Behandling ved opioidavhengighet

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

I valget mellom buprenorfin og metadon, inkludert valg av legemiddelform, inngår:

pasientens erfaringer med bruk av buprenorfin og metadon i ulike legemiddelformer
pasientens ønsker og behov i behandling og rehabilitering
informasjon i pasientens journal om pasientens tidligere bruk av buprenorfin og metadon
pasientens risiko for alvorlige bivirkninger, feilbruk av substitusjonslegemiddelet, overdose eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser

Pasienten gis informasjon og veiledning om:

effekter, bivirkninger, fordeler og ulemper ved buprenorfin og metadon i ulike legemiddelformer
at det ved bruk av metadon og peroral morfin med 24 timers virkningstid kan være aktuelt med hyppigere inntak under påsyn, enn ved bruk av buprenorfin

Den helhetlige vurderingen av hvilket substitusjonslegemiddel og legemiddelform som kan være best egnet for pasienten, gjøres av lege i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) i dialog med pasienten og med involvering av øvrig helse- og sosialfaglig personell som yter helsehjelp til pasienten.

Beslutning om valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform treffes av lege i TSB. Legen nedtegner begrunnelsen i pasientens journal.

Vurdering av substitusjonslegemiddel og legemiddelform gjøres:

ved oppstart av substitusjonsbehandling i legemiddelassistert rehabilitering (LAR), se anbefaling om opptrapping for praktisk gjennomføring
ved behov senere i pasientforløpet, se anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel for praktisk gjennomføring

Utilstrekkelig behandlingseffekt av buprenorfin og metadon kan være:

vedvarende fysiske eller psykiske opioidabstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, på tross av forsøk på å innstille riktig vedlikeholdsdose.

Vesentlige bivirkninger av buprenorfin og metadon kan være:

bivirkninger som ikke er forbigående, men som vedvarer og gir pasienten vesentlige plager
bivirkninger som gir risiko for alvorlig helseskade eller død, for eksempel forlenget QTc ved bruk av metadon

For kvinner i LAR i fertil alder og gravide i LAR, se egen anbefaling.

Legemiddelform

Med legemiddelform menes den formen et legemiddel (volven.no) foreligger i. Samme virkestoff (snl.no) kan finnes i ulike legemiddelformer, som f.eks. sublingvaltabletter, mikstur, tabletter, plaster, depotinjeksjon, med eller uten nalokson.

Pasienten kan ha erfaring med bruk av substitusjonslegemidler i ulike legemiddelformer, fra:

substitusjonsbehandling i LAR
substitusjonsbehandling eller nedtrapping utenfor LAR
bruk av substitusjonslegemidler ervervet på det illegale markedet
behandling mot smerter

Pasienters erfaring med bruk av substitusjonslegemidler ervervet illegalt vurderes med forsiktighet da legemiddelet kan være brukt på feil måte og/eller i feil dose, og uten den samme regulariteten som under behandling.

I dialog med pasienten kartlegges pasientens erfaringer med substitusjonslegemidler i ulike legemiddelformer, herunder:

om legemidlene fjerner fysiske og psykiske opioidabstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider
type og omfang av bivirkninger av legemidlene, se nedenfor
hvor egnet legemidlene er til å understøtte pasientens mål for behandling og rehabilitering, f.eks. buprenorfin depotinjeksjon ved behov for sjeldne oppmøter for inntak under påsyn
andre erfaringer pasienten har med effekter og funksjoner av legemidlene, f.eks. reduksjon eller forsterking av symptom på somatisk eller psykisk lidelse

I kartlegging av risiko for alvorlige bivirkninger, feilbruk, overdose eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser, inngår:

om pasienten bruker andre legemidler. Gjør i så fall interaksjonssøk (ledemiddelsok.no). Metadon er særlig utsatt for legemiddelinteraksjoner.
tilstander eller sykdommer som kan forverres som følge av bruk av et substitusjonslegemiddel, f.eks. forlenget QTc ved metadon
erfaringer med feilbruk, f.eks. injeksjon
pasientens bruk av rusmidler og vanedannende legemidler

Pasienten informeres om at ulik risiko ved ulike substitusjonslegemidler og legemiddelformer kan medføre ulik utleveringsordning

Ulike substitusjonslegemidler og legemiddelformer kan gi ulik risiko for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser ved bruk hos pasienten og ved eventuell videreformidling til tredjepart. For eksempel kan bruk av metadon og andre fullagonister gi høyere risiko enn bruk av buprenorfin, siden buprenorfin er en partiell agonist (Walsh et al., 1994). Buprenorfin depotinjeksjon gir lavere risiko enn sublingvaltabletter, siden depotinjeksjon ikke gis som ta-med-hjem doser.

Pasienten informeres om at risikoen ved substitusjonslegemiddelet hensyntas i vurderinger av pasientens utleveringsordning, herunder hyppighet av inntak under påsyn. For eksempel kan det være aktuelt å kreve hyppigere inntak under påsyn ved bruk av metadon enn ved bruk av buprenorfin.

Informasjonen gis for at pasienten skal kunne medvirke i valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform, i henhold til pasient- og brukerrettighetsloven § 3-1 (lovdata.no). Risiko for tredjepart kan hensyntas ved individuelle utleveringsordninger, i henhold til LAR-forskriften § 7 (lovdata.no).

Pasientens ønsker og behov i behandling og rehabilitering hensyntas ved vurdering av substitusjonslegemiddel og legemiddelform

Klinisk erfaring og brukererfaring er for eksempel at:

buprenorfin depotinjeksjon kan være egnet ved behov for sjeldne oppmøter for utlevering og inntak under påsyn på grunn av rehabiliteringstiltak, utdanning, jobb, familieliv eller annet, samt for pasienter som på grunn av vanskeligheter med hyppige oppmøter kan stå i fare for å falle ut av behandlingen
legemiddelformer som krever hyppigere oppmøter (sublingvaltabletter, mikstur) kan være hensiktsmessig for pasienter som ønsker å ha hyppig kontakt med helse- og sosialfaglig personell

Ved forhøyet risiko for injeksjon av substitusjonslegemiddelet

kan det hos pasienter som ønsker det vurderes legemiddelformer som kan redusere sannsynligheten for feilbruk ved injeksjon, f.eks. buprenorfin depotinjeksjon eller buprenorfin-nalokson
kan det vurderes legemiddelformer som kan redusere risiko for overdose eller annen alvorlig hendelse ved eventuell injeksjon, f.eks. metadon mikstur i styrke 2 mg/ml fremfor 5 mg/ml

Tilby pasienten hjelp til å slutte med å injisere.

Ved omfattende bruk av rusmidler med forhøyet risiko for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser vurderes:

hvilket substitusjonslegemiddel og legemiddelform som i størst mulig grad vil redusere pasientens risiko. Vurder særlig et skifte til buprenorfin. Buprenorfin er en partiell agonist (Walsh et al., 2004), som kan gi redusert risiko sammenliknet med fullagonister.
andre risikoreduserende tiltak som hyppigere inntak av substitusjonslegemiddel under påsyn, forsterket psykososial oppfølging, endret boligsituasjon, innleggelse i døgnenhet eller vurdering av tvangstiltak i henhold til Helsedirektoratets nasjonale veileder om tvangstiltak overfor mennesker med rusmiddelproblemer.

Valg av substitusjonslegemiddel ved forlenget QTc

Ta elektrokardiogram (EKG) og mål QTc før oppstart eller skifte til metadon som substitusjonslegemiddel, dersom pasienten har symptom på hjertesykdom eller det er opphopning av slik sykdom i pasientens familie.

Ved QTc over 500 ms eller ved gjennomgått Torsades de pointes: velg buprenorfin eller langtidsvirkende morfin som substitusjonslegemiddel.

Ved QTc over normalområdet, men under 500 ms: gjør en individuell og helhetlig vurdering av fordeler og risiko ved substitusjonslegemidlene metadon, levometadon, buprenorfin og langtidsvirkende morfin.

Konsulter kardiolog ved behov.

Se anbefaling om vedlikeholdsdose for måling av QTc ved innstilt vedlikeholdsdose på metadon og senere i behandlingsforløpet.

Kartlegging og vurdering av plager som kan være bivirkninger av pasientens substitusjonslegemiddel

I kartleggingen inngår:

Hvordan plagene oppleves av pasienten; type, intensitet, varighet, variasjoner i tid eller situasjon, hvilke konsekvenser de har for pasienten etc
Pasientens vurdering av hva som kan være årsaken til plagene
Om plagene har vært kartlagt og utredet tidligere, i så fall når og hvor
Hva som har vært prøvd for å lette på plagene, og hvilken effekt det har hatt
Når plagene oppstod, i forhold til tidspunkt for oppstart med substitusjonslegemiddelet
Om det er sammenheng mellom grad av plager og dose av substitusjonslegemiddelet
Klinisk undersøkelse av observerbare tilstander som f.eks. ødem, hudutslett, overvekt

Kartleggingen gjøres i dialog med pasienten og journalføres. Den kan suppleres med informasjon fra helse- og sosialfaglig personell som følger opp pasienten i det daglige, og med opplysninger i pasientens journal.

Andre årsaker til pasientens plager vurderes, og utredes etter behov. F.eks. somatisk eller psykisk sykdom, bivirkninger av andre legemidler pasienten bruker, eller bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler. Utredningen kan inkludere blodprøver, henvisning til leger i andre medisinske spesialiteter etc. I dialog med pasienten vurderes innleggelse i enhet for avrusning og stabilisering ved behov for utredning i en situasjon uten påvirkning av rusmidler.

Vanlige bivirkninger av substitusjonslegemidler er kartlagt og oppsummert på side 13-14 i proLAR sin brukerundersøkelse (prolarnett.no) fra 2013 (Brun et al., 2016) og på side 36 i proLAR Nett sin brukerundersøkelse fra 2021 (Welle-Strand et al., 2021).

Ved vedvarende bivirkninger som gir pasienten vesentlige plager tilbys skifte av substitusjonslegemiddel eller legemiddelform

Vurder et skifte fra metadon til buprenorfin ved:

seksuelle bivirkninger. Buprenorfin kan være assosiert med høyere nivåer av testosteron i serum og opplevelse av høyere seksualfunksjon, enn metadon (Bliesener et al., 2005; Yee et al., 2019).
fatigue. Buprenorfin er forbundet med mindre grad av fatigue enn metadon, mens det ikke er funnet noen forskjell mellom buprenorfin og metadon når det gjelder oppmerksomhet og søvnproblemer (Maglione et al., 2018)

Eksempler på andre skifter som kan vurderes:

fra metadon mikstur til metadon tabletter. Metadon tabletter i styrkene 5 mg og 10 mg har indikasjon substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet.
fra metadon til levometadon
fra buprenorfin sublingvaltabletter til buprenorfin depotinjeksjon

Kartlegg og journalfør type og omfang av bivirkninger før skiftet. Gjenta kartleggingen en tid etter skiftet (f.eks. 1-2 måneder) og vurder i dialog med pasienten om ønsket effekt av skiftet er oppnådd.

Skifte til levometadon eller peroral morfin med 24 timers virkningstid vurderes når metadon og buprenorfin i ulike legemiddelformer har vært vurdert eller prøvd ut, uten tilstrekkelig effekt.

Vurdering av bruk av levometadon

Levometadon er den aktive enantiomeren (”formen”) av metadon og er registrert som LAR-legemiddel i Norge. Ekvipotent dose av levometadon er halvparten av dosen av racemisk metadon (f. eks. tilsvarer 50 mg levometadon 100 mg racemisk metadon).

Vurder hvilken hyppighet av inntak under påsyn som er nødvendig, i henhold til anbefaling om utleveringsordning. Informer pasienten om ekvipotente doser av levometadon og racemisk metadon og at inntak av dobbel dose levometadon kan føre til livstruende og dødelige overdoser. Dette er spesielt viktig hvis levometadon brukes av pasienter som ikke er i LAR og som ikke har samme opioidtoleranse som LAR-pasienter. Risiko for videreformidling av levometadon til illegal bruk må derfor vurderes grundig. Utleveringsordning av levometadon må ta hensyn til denne risikoen.

Etter et skifte kartlegges og evalueres effekter og erfaringer med legemiddelet i dialog med pasienten, ukentlig den første måneden etter skiftet og deretter ved evaluering av pasientens behandlingsplan.

I kartlegging og evaluering inngår: pasientens opplevde effekter og bivirkninger av legemiddelet, helse- og sosialfaglig personell sine observerte effekter og bivirkninger, endring i pasientens livskvalitet, endringer i pasientens livssituasjon og rehabilitering, endringer i pasientens bruk av rusmidler, og om det har vært feilbruk av legemiddelet, overdoser eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser.

Vurdering av unntaksvis bruk av peroral morfin med 24 timers virkningstid

Pasienter som bruker peroral morfin med inntil 12 timers virkningstid i tråd med tidligere versjon av retningslinjen, konverteres til peroral morfin med 24 timers virkningstid så snart det er praktisk mulig. For de fleste pasienter vil et slikt skifte være uproblematisk, men det er viktig å ta høyde for at enkelte pasienter vil kunne trenge noe tid i prosessen.

Beslutning om oppstart og eventuelt skifte fra andre substitusjonslegemidler til peroral morfin med 24 timers virkningstid tas av lege i TSB. Skifte vil i hovedsak skje under innleggelse i institusjon. Pasientene det gjelder blir informert om endring i retningslinjen av sine behandlere i LAR i forkant av innleggelse.

Generell informasjon ved administrasjon av peroral morfin med 24 timers virkningstid

Kapslene er fylt med vanlig hurtigvirkende morfingranuler som er dekket med en film. Filmen er designet slik at hurtigvirkende morfin gradvis frigjøres i tarmen med en hastighet som sørger for at det er tilstrekkelig mengde morfin på reseptornivå i 24 timer.
Kapslene tas en gang daglig, hver 24. time (+/- 1 time).
Kapslene svelges hele (en og en) med et glass kaldt vann (varm drikke skal ikke brukes).
Kapslene skal ikke åpnes og innholdet i kapslene skal ikke tygges, knuses eller løses opp, da dette kan endre virkningen av legemiddelet. Følgelig kan depoteffekten utebli, og konsentrasjonen av hurtigvirkende morfin i blodet kan stige raskt, noe som gir økt risiko for akutt overdose.
Kapslene tas under påsyn av helsepersonell i oppstartsfasen. Observasjon er særlig nødvendig under opptrapping og ved doseøkning. Observasjonstiden er minst 2 timer (eventuelt lenger etter individuelle vurderinger).
Etter at vedlikeholdsdose er innstilt, er observasjonstiden 5 minutter.

Søknad om registreringsfritak ved foreskriving av peroral morfin med 24 timers virkningstid

For bruk ved sykehus (utdelt via døgnpost eller LAR-poliklinikk): Etterskuddsvis godkjenning som signeres av ansvarlig overlege eller medisinsk faglig ansvarlig lege.
For all utlevering via apotek: Forskrivende lege må søke om godkjenningsfritak via e-resept (oppgi at dette er godkjent som unntaksvis behandling i LAR)

Viktige kontraindikasjoner for bruk av peroral morfin 24 timers virkningstid

Overfølsomhet overfor morfinsulfat eller en av de ikke-medisinske ingrediensene
Akutt respirasjonsdepresjon, astma med alvorlig bronkospasme, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom
Gastrointestinal obstruksjon (inkludert paralytisk ileus)
Samtidig bruk, eller bruk i løpet av de siste 14 dagene, av en monoaminoksidasehemmer (MAO-hemmer)
Akutt påvirkning med et sentralnervesystemdempende middel (opioid, alkohol, benzodiazepin, barbiturat eller lignende).

Etter et skifte kartlegges og evalueres effekter og erfaringer med legemiddelet i dialog med pasienten, ukentlig den første måneden etter skiftet og deretter ved evaluering av pasientens behandlingsplan.

I kartlegging og evaluering inngår: pasientens opplevde effekter og bivirkninger av legemiddelet, helse- og sosialfaglig personell sine observerte effekter og bivirkninger, endring i pasientens livskvalitet, endringer i pasientens livssituasjon og rehabilitering, endringer i pasientens bruk av rusmidler, og om det har vært feilbruk av legemiddelet, overdoser eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser.

Informer pasienten om pasientens rett til å klage på helsehjelpen

I medhold av pasient- og brukerrettighetsloven § 7-2 (lovdata.no), utdypet i Helsedirektoratets rundskriv om pasient- og brukerrettighetsloven § 7-2.

Individuell vurdering

Målet med LAR er at den enkelte pasient kan nå sitt optimale mestrings- og funksjonsnivå, jf. LAR-forskriften § 2 (lovdata.no). Klinisk erfaring og brukererfaring viser at for å nå målet er det av grunnleggende betydning at pasientens substitusjonslegemiddel gir god effekt og færrest mulig bivirkninger.

Klinisk erfaring og brukererfaring er at opplevde effekter, bivirkninger og risiko ved ulike substitusjonslegemidler (som hjerterytmeforstyrrelse, legemiddelinteraksjoner, feilbruk og overdose), varierer fra pasient til pasient. Det samme gjør behovene i rehabilitering som har betydning for valg av legemiddelform. Det er derfor nødvendig med individuell vurdering ved valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform, hvor pasientens erfaringer og behov i behandling og rehabilitering vektlegges sammen med det samlede kunnskapsgrunnlaget.

Livssituasjon og behandlingsbehov vil kunne endre seg flere ganger gjennom et langt pasientforløp. Nye vurderinger av hva som er riktig substitusjonslegemiddel og legemiddelform for pasienten gjøres ved behov, som en integrert del av en helhetlig tilnærming til behandling og oppfølging.

Metadon og buprenorfin anbefales

Oppsummert forskning viser at pasienter i substitusjonsbehandling med metadon eller buprenorfin blir lenger i behandling og bruker mindre illegalt ervervet heroin (Zinöcker et al., 2020), og de har lavere risiko for død (Santo et al., 2021) enn personer med opioidavhengighet utenfor substitusjonsbehandling. Det er ingen forskjell mellom bruk av buprenorfin og metadon når det gjelder å bli i behandling og i bruk av illegale opioider (Mattick et al., 2014).

Systematiske oversikter basert på registerstudier finner at risiko for død av alle årsaker (Sordo et al., 2017; Ma et al., 2018) og risiko for overdosedødsfall (Sordo et al., 2017) er større hos pasienter som bruker metadon som substitusjonslegemiddel, enn hos pasienter som bruker buprenorfin. De samme oversiktene viser imidlertid også at pasienter som bruker metadon under substitusjonsbehandling har større risiko for død også utenfor substitusjonsbehandling, enn pasienter som bruker buprenorfin. Det er derfor ikke usannsynlig at også andre forskjeller mellom pasientgruppene enn substitusjonslegemiddelet kan bidra til ulik risiko for død.

En norsk studie (Bech et al., 2019) fant ingen forskjell i risiko for overdosedødsfall hos personer som brukte metadon som substitusjonslegemiddel i LAR, sammenliknet med buprenorfin. I Norge har substitusjonslegemidlene metadon og buprenorfin vært i bruk siden henholdsvis 1998 og 2002. De årlige statusrapportene fra Senter for rus- og avhengighetsforskning (SERAF) viser at begge substitusjonslegemidlene er forbundet med høy grad av retensjon i LAR.

Farmakologisk forskning på forholdet mellom dose og effekt tyder på at buprenorfin har lavere risiko for overdose sammenliknet med metadon, dersom bruken ikke kombineres med bruk av andre vanedannende legemidler eller med rusmidler (Walsh et al., 1994).

Få studier som har sammenlignet behandlingseffekter ved bruk av buprenorfin eller metadon har vurdert bivirkninger, eller hatt tilstrekkelig data til å kunne konkludere om forskjeller i bivirkninger mellom legemidlene (Mattick et al., 2014; Maglione et al., 2018).

Forlenget QTc, målt i EKG (elektrokardiogram), er en risikofaktor for alvorlig hjerterytmeforstyrrelse (torsades de pointes) og død. Det er beskrevet tilfeller av forlenget QTc ved bruk av metadon i doser under 100 mg og at risikoen kan øke med økende dose (Behzadi et al., 2018). Risikoen regnes som særlig forhøyet ved QTc over 500 ms (Behzadi et al., 2018, RELIS 2014 (relis.no)). Risikoen kan øke ytterligere ved interaksjoner (legemiddelsok.no) mellom metadon og andre legemidler. Verken buprenorfin eller morfin er assosiert med forlenget QTc (Behzadi et al., 2018). Det er usikkert om levometadon kan gi lavere risiko for forlenget QTc enn (racemisk) metadon.

Fra 2019 er buprenorfin depotinjeksjoner tilgjengelig for norske pasienter (Nye Metoder sak 64-19 (nyemetoder.no, PDF)). Depotinjeksjoner åpner ikke for selvadministrasjon og ta-med-hjem doser, og gir derved svært lav risiko for feilbruk.

Langtidsvirkende morfin og levometadon

Langtidsvirkende morfin og levometadon brukes i mindre grad enn buprenorfin og metadon som substitusjonslegemidler internasjonalt. Det foreligger erfaringer med bruk av langtidsvirkende morfin med 24 timers virkning og levometadon fra Østerrike, Sveits, Tyskland og Nederland (Forsetlund et al., 2020).

Det er også forsket betydelig mindre på bruk av langtidsvirkende morfin eller levometadon som substitusjonslegemiddel enn på metadon og buprenorfin. Et systematisk søk etter forskningslitteratur om erfaringer med substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet fant verken studier om brukeres eller helsepersonells erfaringer med bruk av langtidsvirkende morfin eller levometadon (Steiro et al., 2020). Klinisk erfaring og brukererfaring med bruk av langtidsvirkende morfin og levometadon er derfor også mer begrenset.

I systematiske oversikter finner man ikke holdepunkter for å si at langtidsvirkende morfin med 24 timers virkning eller levometadon har annen behandlingseffekt enn metadon eller buprenorfin, verken på retensjon i behandling, bruk av illegalt ervervete legemidler, pasienttilfredshet eller rapporterte bivirkninger, (Mosdøl et al., 2017, Forsetlund et al., 2020).

I en kanadisk retningslinje for substitusjonsbehandling ved opidoidavhengighet (camh.ca, PDF) (Centre for Addiction and Mental Health, 2021) anbefales bruk av 24 timers morfin når metadon og buprenorfin "ikke har tilstrekkelig effekt, er kontraindisert eller avvist".

Unntaksvis bruk av peroral morfin med inntil 12 og 24 timers virkningstid som substitusjonslegemiddel i LAR er utenfor godkjent indikasjon (off label). Det innebærer at produsenten ikke har undersøkt legemiddelets effekt og sikkerhet som substitusjonslegemiddel, men kun som legemiddel mot smerter. Produsenten har heller ikke utarbeidet informasjon om legemiddelet for verken helsepersonell eller pasient. Bruk av legemiddelet stiller derfor særlige krav til at pasienten gis nødvendig informasjon og til at pasienten følges opp regelmessig med systematiske evalueringer av behandlingen.

Beslutningsforum for nye metoder vedtok etter søknad fra Helsedirektoratet at peroral morfin med 24 timers virkningstid kan tas i bruk i LAR. Behandlingen kan gis når buprenorfin og metadon ikke gir tilstrekkelig behandlingseffekt, eller gir pasienten vesentlige bivirkninger. Nye metoder, ID Sak 099-2023 (nyemetoder.no, PDF).

Erfaringen med bruk av langtidsvirkende morfin i Norge, er inntil innføringen av peroral morfin med 24 timers virkningstid i hovedsak basert på morfin med inntil 12 timers virkning. Kunnskapsgrunnlaget for slik bruk er sparsomt. I en norsk undersøkelse om erfaringer med bruk av peroral morfin med inntil 12 timers virkningstid og levometadon som inkluderte 42 LAR-pasienter fra 17 av 21 helseforetak var årsakene til bruken utilstrekkelig smertelindrende effekt, hjerterytmeproblematikk og betydelige somatiske bivirkninger (Waal et al., 1/2019 (uio.no, PDF)) av buprenorfin og metadon.

På spørsmål om effekten av skifte til langtidsvirkende morfin på den spesifikke årsaken til skiftet oppga 1 av de 29 pasientene i undersøkelsen å ha blitt ”noe verre” etter konverteringen, 2 at det var ”uendret”, mens henholdsvis 5 og 20 oppga ”noe” og ”mye” bedre. Når behandlerne vurderte samme spørsmål, vurderte de 1 som ”noe verre”, 3 ”uendret”, 10 ”noe bedre” og 14 ”mye bedre” blant de som var blitt skiftet til langtidsvirkende morfin. På spørsmål om effekten på pasientens livskvalitet av skiftet til langtidsvirkende morfin, oppga 1 at livskvaliteten var blitt ”mye verre”, 4 ”uendret”, 3 ”noe bedre” og 16 ”mye bedre” og for 3 er det ukjent. Behandlerne bedømte livskvaliteten slik at 2 ”var noe verre”, 3 ”uendret”, 9 ”noe bedre” og 12 ”mye bedre”.

Levometadon er godkjent til bruk i Norge som et alternativ til behandling av voksne pasienter med opioidavhengighet som av ulike årsaker ikke kan behandles med racemisk metadon (Nye metoder, sak 89-2019, 23.09.2019 (nyemetoder.no)).

Naltrekson depotinjeksjon

Forskning på bruk av naltrekson depotinjeksjon som legemiddel i LAR er gjennomført i flere helseforetak i Norge (Tanum et al., 2017, Solli et al., 2018, Latif et al., 2019). Naltrekson er en antagonist og virker ved å blokkere opioidreseptorene slik at eventuell bruk av opioidagonister (for eksempel heroin) ikke gir effekt. Beslutning i Nye metoder tilsier at legemiddelet foreløpig ikke gjøres ordinært tilgjengelig for bruk som legemiddel i LAR i Norge (Nye metoder sak 148-20 Rapport - ID2019_060 (nyemetoder.no)).

Kvinner i LAR i fertil alder og gravide i LAR

Se anbefaling for valg av substitusjonslegemiddel hos kvinner i LAR i fertil alder og hos gravide i LAR.

Fordeler og ulemper

Fordeler:

Flere tilgjengelige substitusjonslegemidler, individuell tilnærming og vektlegging av pasientens erfaringer ved valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform kan bidra til økt pasienttilfredshet og høyere retensjon i behandling. Det kan også bidra til at flere personer med opioidavhengighet søker seg til substitusjonsbehandling.

Ulemper:

Behandlingseffekt og risiko er mer usikker ved bruk av langtidsvirkende morfin enn ved bruk av metadon og buprenorfin.

Verdier og preferanser

Noen pasienter får ikke tilstrekkelig reduksjon av fysiske eller psykiske opioidabstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, ved bruk av buprenorfin. De kan oppleve at metadon gir bedre behandlingseffekt. Andre opplever at buprenorfin gir tilstrekkelig effekt, og at buprenorfin fungerer bedre enn metadon. Enkelte erfarer utilstrekkelig effekt eller vesentlige og vedvarende bivirkninger av både metadon og buprenorfin, men ikke av peroral morfin med lang virkningstid.

Pasienter kan oppleve at substitusjonslegemidlene reduserer eller forsterker symptomer ved somatisk eller psykisk sykdom.

Ressurshensyn

Substitusjonslegemidler er helseforetaksfinansierte legemidler. Nye substitusjonslegemidler må godkjennes av Beslutningsforum gjennom systemet for Nye metoder (nyemetoder.no) før de kan tas i bruk i Norge.

Det er liten forskjell i pris ved innkjøp av buprenorfin sublingvaltabletter, buprenorfin-nalokson sublingvaltabletter og metadon mikstur.

Økt bruk av buprenorfin depotinjeksjoner av en ukes eller en måneds varighet, vil gi økte kostnader til innkjøp sammenlignet med buprenorfin sublingvaltabletter. Depotinjeksjoner reduserer kostnadene til inntak under påsyn av helsepersonell.

Levometadon er dyrere i innkjøp enn metadon. Peroral morfin med 24 timers virkningstid er med i ny LAR-avtale. Utover kostnader til legemiddelet vil administrasjon av peroral morfin med 24 timers virkningstid for LAR pasienter kreve inneliggende opptrapping/konvertering. Noen merkostnader knyttet til øvrig administrasjon sammenlignet med andre substitusjonslegemidler må forventes inntil det er gjort tilstrekkelig erfaring med legemiddelet.

Beskrivelse av inkluderte studier

Mattick et al., 2014 er en systematisk oversikt av høy metodisk kvalitet som har vurdert behandlingseffekt (retensjon, bruk av illegale stoffer) av voksne pasienter som behandles med buprenorfin [(lav dose (2-6 mg); medium dose (7-15 mg); høy dose (16 mg og mer)] eller metadon [(lav dose (under 40 mg); medium dose (40-85 mg); høy dose (85 mg og mer)] som substitusjonslegemiddel ved opioidavhengighet. Forfatterne konkluderer med at det moderat til høy tillit til estimatene og at det ikke er behov for mer forskning når det gjelder valg av buprenorfin eller metadon som substitusjonslegemiddel.

Maglione et al., 2018 er en systematisk oversikt av moderat metodisk kvalitet som har vurdert behandlingseffekt av blant annet funksjonell- og kognitiv funksjon hos voksne pasienter med opioidavhengighet som behandles med buprenorfin eller metadon. Forfatterne konkluderer med at det er lav eller veldig lav tillit til estimatene på grunn av få studiedeltakere, metodiske utfordringer, brede konfidensintervall, stort frafall med mer. Unntaket er at det er moderat tillit til effektestimatet for fatique (lavere forekomst av fatigue ved bup enn med metadon).

Ma et al., 2018 og Sordo et al., 2017 er to registerstudiebaserte forskningsoversikter som har vurdert dødelighet og overdosespesifikk dødelighet hos pasienter med opioidavhengighet som behandles med buprenorfin eller metadon. Oversiktene består av observasjonsstudier basert på registerdata og inkluderer til dels overlappende studier. Inklusjonskriterier og rapportering av utfall er noe ulik.

Bawor et al., 2015 er en systematisk oversikt med tverrsnittstudier som har vurdert sammenhengen mellom opioider og testosteronnivå hos menn og kvinner. Bawor et al. identifiserte én studie (Bliesener et al., 2005) som sammenlignet opplevd seksualfunksjon og testosteron i serum hos opioidavhengige menn behandlet med metadon (n=37) eller buprenorfin (n=17).

Yee et al. 2018 er en primærartikkel som sammenlignet opplevd seksualfunksjon og testosteron i serum hos opioidavhengige menn behandlet med metadon og buprenorfin. Artikkelen ble identifisert gjennom et søk foretatt av Bibliotek for helseforvaltningen, FHI, på oppdrag av Helsedirektoratet. Hensikten var å identifisere forskning publisert etter Bawors artikkel fra 2005. Yee et al. sammenlignet opplevd seksualfunksjon og testosteron i serum.

Resultater:

Retensjon hos pasienter som forblir i behandling (Mattick et al., 2014)

fleksibel dose: Metadon viste høyere retensjon enn buprenorfin (5 blindet og 6 open labeled studier, 1393 deltakere; RR=0,83 (95% Konfidens Intervall (KI) 0,73-0,95)
medium dose: Det var ingen forskjell mellom buprenorfin og metadon (7 RCT studier, RR=0,87 (KI 0,69-1,10)
høy dose: Det var ingen forskjell mellom buprenorfin og metadon (1 RCT studie, RR=0,79 (KI 0,20-3,16)

Illegal (illicit) opioidbruk (urinanalyse) hos pasienter som forblir i behandling (Mattick et al., 2014)

Det er like god effekt av buprenorfin og metadon gitt i:

fleksibel dose (SMD= -0,11 (KI -0,23-0,02 i 8 studier, 1027 deltakere)
medium dose (4 studier, SMD=0,25 (KI -0,08- 0,58)
høye doser (1 studie, SMD -0,73 (KI -1,08 -0,37)

Bivirkninger (Mattick et al., 2014; Maglione et al., 2018; Brun et al., 2016)

Få studier rapporterte bivirkninger eller hadde tilstrekkelig data til å konkludere om bivirkninger av behandlingen. En andel norske pasienters erfaringer med bivirkninger er omtalt i proLARs brukerundersøkelse (prolarnett.no) (Welle-Strand et al., 2021).

Opplevd seksualfunksjon og testosteronnivå (Bawor et al., 2015; Bliesener et al., 2005; Yee et al., 2018)

Få studier har undersøkt testosteronnivå i serum og opplevd seksualfunksjon hos pasienter som bruker buprenorfin sammenlignet med pasienter som bruker metadon i substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet. Pasienter som behandlet med metadon kan ha lavere opplevd seksualfunksjon og testosteron nivå i serum sammenlignet med pasienter som behandles med buprenorfin (Bliesener et al., 2004; Yee et al., 2018). Det ble ikke funnet forskjell i opplevd seksualfunksjon og testosteronnivå i serum mellom pasienter som brukte buprenorfin og en frisk kontrollgruppe (n=51) (Bliesener et al., 2005).

Dødelighet (Bech et al., 2019, Ma et al., 2018 og Sordo et al., 2017)

I en studie med norske pasienter var totaldødelighet høyere ved behandling med metadon [Crude mortality rate/100 person year (CRM)=1,9 Konfidensintervall (KI) 1,6-2,3)] sammenlignet med buprenorfin [CRM=1,0 (KI 0,8-1,2] (Bech et al., 2019).
I grupper av pasienter som ble behandlet med ulike substitusjonslegemidler var totaldødelighet og overdosedødelighet under substitusjonsbehandling som vist i tabellen nedenfor. Dataene er hentet fra systematiske oversikter over registerstudier (Ma et al., 2018 og Sordo et al., 2017). Etter behandling var risiko for død høyere hos de som var behandlet med metadon sammenlignet med de som var behandlet med buprenorfin (0,80 KI=0,38-1,22)

Tabellen viser totaldødelighet og overdosedødelighet under substitusjonsbehandling. Det bemerkes at datagrunnlaget/antall pasientår tallene baserer seg på er forskjellig for de ulike gruppene
	Ma et al., 2018		Sordo et al., 2017
Legemiddel	Totaldødelighetsrate under behandling (per 100 personår, 95% KI)	Totaldødelighetsrate etter behandling (per 100 personår, 95% KI)	Totaldødelighetsrate under behandling (per 100 personår, 95% KI)	Totaldødelighetsrate ute av behandling (per 100 personår, 95% KI)	Overdosedødelighetsrate under behandling (per 100 personår, 95% KI)	Overdosedødelighetsrate ute av behandling: (per 100 personår, 95% KI)
Metadon	1,05 (0,86-1,25)	2,03 (1,67-2,39)	1,13 (0,84-1,52)	3,61 (2,45-5,33)	O,26 (0,21-0,33)	1,27 (0,69-2,34)
Buprenorfin	0,38 (0,31-0,46)	0,80 (0,38-1,22)	0,43 (0,21-0,89)	0,95 (0,39-2,34)	0,14 (0,1-0,2)	0,46 (0,39-0,54)
Naltrekson	0,26 (-0,06-0,59)
Uspesifisert	1,09 (0,74-1,43)

Beskrivelse av inkluderte studier

Mosdøl et al., 2017 er en systematisk oversikt fra Folkehelseinstituttet av høy metodisk kvalitet. Den systematiske oversikten ble , på oppdatert i 2020 av Forsetlund et al. Behandlingseffekt (retensjon, bruk av illegale stoffer, pasienttilfredshet og kriminalitet) hos voksne pasienter behandlet med buprenorfin eller metadon ble sammenlignet med behandlingseffekt ved behandling med langtidsvirkende morfin eller levometadon. Forsetlund et al., 2020, identifiserte ingen nyere studier som kunne supplere kunnskapsoversikten til Mosdøl et al., 2017.

Resultater langtidsvirkende morfintabletter sammenlignet med metadon:

Retensjon

To randomiserte kliniske studier (begge med cross-over design) ble inkludert i metaanalyse. I første periode var risk ratio (RR) 0,97 (95% Konfidensintervall (KI) 0,90-1,04) og i andre periode var RR=0,99 (KI 0,89-1,10). Tilliten til resultatet var moderat for første fase av cross-over studien, og lav for den andre fasen. (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Bruk av illegale opioider, bedømt ved urinprøver

Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Andel urinprøver positive på heroin per deltaker: 0,20 ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,15 ved metadon. Forskjell 0,05 (95% CI: 0,02-0,08; p = 0,0008. Innenfor forhåndsdefinert ikke-underlegenhetsmargin). Ikke statistisk signifikant forskjell. Tilliten til resultatet var lav (GRADE) (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Bruk av illegale opioider, selvrapportert

Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Andel dager med selvrapportert bruk av heroin per deltaker. 0,08 (SD 0,15) ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,08 (SD 0,15) ved metadon. Ikke statistisk signifikant forskjell. Tilliten til resultatet var veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Bruk av illegale rusmidler

Tre randomiserte kliniske studier ble inkluderte. Den ene cross-overstudien rapporterte statistisk ikke-signifikante forskjeller. Den andre cross-overstudien rapporterte på andel positive prøver per deltaker på kokain og benzodiazepiner. Kokain 0,13 (SD 0,27) ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,15 (SD 0,27) ved metadon. Benzodiazepiner 0,36 (SD 0,42) ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,39 (SD 0,42) ved metadon. Statistisk ikke-signifikante forskjeller. Den tredje studien (standard RCT) presenterte ingen tall. Samlet var tilliten til resultatet lav (GRADE) (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Bivirkninger (adverse effects)

Tre randomiserte kliniske studier ble inkluderte. Den ene cross-overstudien fant minst én bivirkning hos 82% av deltakerne på langtidsvirkende morfintabletter, mot 76% av deltakerne på metadon. Ikke statistisk signifikant forskjell. Den andre cross-overstudien fant minst én bivirkning hos 81% av deltakerne ved langtidsvirkende morfintabletter, mot 79% ved metadon. Den tredje studien (standard RCT) presenterte ingen anvendelige analyser av forskjellene. Samlet var tilliten til resultatet lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Pasienttilfredshet

Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Samlet score (jo høyere tall, jo større grad av fornøydhet) var 7,6 (SD 1,8) ved langtidsvirkende morfintabletter og 6,0 (SD 2,2) ved metadon, p<0.001. Tilliten til resultatet var veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Livskvalitet

Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Score var 4,1 (SD 1,7) for langtidsvirkende morfintabletter, 5,3 (SD 1,5) for metadon og 4,9 (SD 1,4) for buprenorfin. Tilliten til resultatet var veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Kriminalitet

Ingen studier undersøkte dette utfallsmålet (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Resultater (levometadon sammenlignet med metadon):

Mosdøl et al., 2017, oppdatert av Forsetlund et al., 2020. Forsetlund identifiserte ingen nye studier.

Retensjon

ingen studier undersøkte dette utfallsmålet (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Bruk av illegale opioider, bedømt ved urinprøver

Tre studier inkluderte. To av studiene rapportere lite eller ingen informasjon om prevalens av positive urinprøver mellom gruppene. Den tredje rapporterte ingen observert effekt på bytte av substitusjonslegemiddel når undersøkt mot prevalens av positive urinprøver. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Bruk av illegale rusmidler

Tre studier inkluderte. To av studiene rapportere lite eller ingen informasjon om prevalens av positive urinprøver mellom gruppene. Den tredje rapporterte ingen observert effekt på bytte av substitusjonslegemiddel når undersøkt mot prevalens av positive urinprøver. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Bivirkninger (adverse effects)

Tre studier inkluderte. En RCT fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom gruppene på somatiske eller psykiatriske klager, eller på abstinens. En annen fant ingen statistisk signifikant forskjell på sug (craving). Den tredje fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom gruppene på score på bivirkninger av opioider. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al. 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Pasienttilfredshet

To studier inkluderte. Ingen forskjeller rapportert. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Kriminalitet

Ingen studier undersøkte dette utfallsmålet (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).

Beskrivelse av inkluderte studier

Steiro et al., 2020 er en kvalitativ systematisk oversikt bestilt fra Folkehelseinstituttet. Studien vurderte pasienter og helsepersonells erfaringer med legemiddelassistert rehabilitering. 17 studier med erfaringer fra pasienter (N=364), ni studier med erfaringer fra helsepersonell (327) og tre studier med erfaringer fra både pasienter og helsepersonell (N=86), ble inkludert. Studiene var fra USA (7), Norge (6), Storbritannia (5), Canada (2) Sverige (2), Belgia (1) og New Zealand (1).

Resultater:

Erfaringer med stigma fra personer utenfor LAR, forstått som negative holdninger til LAR i den sosiale konteksten som omgå individet. Ved å holde rusproblemene skjult og ikke oppsøke LAR unngikk man stigma, mens ved å starte opp i LAR så aksepterte man stigmaet (høy tillit til resultatene).
Erfaringer med LAR som kilde til stigma. Stigma ble snakket om som et uheldig kjennetegn ved behandlingsprosessen (høy tillit til resultatene).
Erfaringer med mangelfull kunnskap og kompetanse blant helsepersonell, som medførte redusert kvalitet på LAR og påvirket pasientenes opplevelse og behandlingsutfall negativt. Manglende kunnskap kan ha bidratt til negative holdninger til LAR og pasienter i LAR (moderat tillit til resultatene).
Erfaringer med at kommunikasjonen og forholdet mellom pasienter og personell var avgjørende for kvaliteten i behandling – Kommunikasjonen kunne virke som fasilitator eller barriere for etterlevelse i LAR (høy tillit til resultatene).
Erfaringer med pasienters forventninger om positive endringer i ikke-helserelaterte individuelle utfall som følge av å være i LAR, f.eks. jobb, bolig, få tilbake sosiale relasjoner (moderat tillit til resultatene).
Erfaringer med kontinuerlig balanse mellom positive forventninger til LAR med negative opplevelser og stigma knyttet til LAR (lav tillit til resultatene).

Bawor, M., Bami, H., Dennis, B. B., Plater, C., Worster, A., Varenbut, M., ... Samaan, Z. (2015). Testosterone suppression in opioid users: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend, 149, 1-9.

Bech, A. B., Clausen, T., Waal, H., Šaltytė Benth, J., & Skeie, I. (2019). Mortality and causes of death among patients with opioid use disorder receiving opioid agonist treatment: a national register study. BMC Health Services Research, 19(1), 440.

Behzadi, M., Joukar, S., & Beik, A. (2018). Opioids and Cardiac Arrhythmia: A Literature Review. Med Princ Pract, 27(5), 401-414.

Bliesener, N., Albrecht, S., Schwager, A., Weckbecker, K., Lichtermann, D., & Klingmuller, D. (2005). Plasma testosterone and sexual function in men receiving buprenorphine maintenance for opioid dependence. J Clin Endocrinol Metab, 90(1), 203-6.

Brun, L. M., Vestergaard, T. M., Holum, G., Bjørnestad, R. (2016). 1032 brukere - Om LAR i Norge Søgne: ProLAR - Nasjonalt forbund for folk i LAR. Hentet fra https://prolarnett.no/wp-content/uploads/2019/11/proLAR_rapport_brukerunders%C3%B8kelse_.pdf

Forsetlund, L., Larum, L., Zinöcker, S. (2020). Alternative opioid agonists in the treatment of opioid dependence: update of a systematic review Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2020/alternative-opioidagonister-i-behandling-av-opioidavhengighet-rapport-2020.pdf

Health, C. f. A. a. M. (2021). Opioid Agonist Therapy: A Synthesis of Canadian Guidelines for Treating Opioid Use Disorder Kanada: Hentet fra https://www.camh.ca/-/media/files/professionals/canadian-opioid-use-disorder-guideline2021-pdf.pdf

Latif, Z. E., Solli, K. K., Opheim, A., Kunoe, N., Benth, J., Krajci, P., ... Tanum, L. (2019). No increased pain among opioid-dependent individuals treated with extended-release naltrexone or buprenorphine-naloxone: A 3-month randomized study and 9-month open-treatment follow-up study. Am J Addict, 28(2), 77-85.

Ma, J., Bao, Y. P., Wang, R. J., Su, M. F., Liu, M. X., Li, J. Q., ... Lu, L. (2018). Effects of medication-assisted treatment on mortality among opioids users: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry, 24(12), 1868-1883.

Maglione, M. A., Raaen, L., Chen, C., Azhar, G., Shahidinia, N., Shen, M., ... Hempel, S. (2018). Effects of medication assisted treatment (MAT) for opioid use disorder on functional outcomes: A systematic review. J Subst Abuse Treat, 89, 28-51.

Mattick, R. P., Breen, C., Kimber, J., & Davoli, M. (2014). Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev, (2), CD002207.

Mosdøl, A., Ding, K. Y., Hov, L. (2017). Alternative opioidagonister i behandling av opioidavhengighet: en systematisk oversikt Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2017/alternative-opioidagonister-i-behandling-av-opioidavhengighet-rapport-2017.pdf

Santo, T. ,. J., Clark, B., Hickman, M., Grebely, J., Campbell, G., Sordo, L., ... Degenhardt, L. (2021). Association of Opioid Agonist Treatment With All-Cause Mortality and Specific Causes of Death Among People With Opioid Dependence: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 78(9), 979-993.

Solli, K. K., Latif, Z. E., Opheim, A., Krajci, P., Sharma-Haase, K., Benth, J. S., ... Kunoe, N. (2018). Effectiveness, safety and feasibility of extended-release naltrexone for opioid dependence: a 9-month follow-up to a 3-month randomized trial. Addiction, 113(10), 1840-1849.

Sordo, L., Barrio, G., Bravo, M. J., Indave, B. I., Degenhardt, L., Wiessing, L., ... Pastor-Barriuso, R. (2017). Mortality risk during and after opioid substitution treatment: systematic review and meta-analysis of cohort studies. BMJ, 357, j1550.

Steiro, A. ,. H. C. ,. S. M. ,. M. A. (2020). Erfaringer blant pasienter og helsepersonell med legemiddelassistert rehabilitering (LAR): En systematisk oversikt over kvalitative studier Oslo: Nasjonalt folkehelseinstitutt. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/bilder/rapporter-og-trykksaker/2020/erfaringer-blant-pasienter-og-helsepersonell-med-legemiddelassistert-rehabilitering-lar-rapport-2020.pdf

Tanum, L., Solli, K. K., Latif, Z. E., Benth, J. S., Opheim, A., Sharma-Haase, K., ... Kunoe, N. (2017). Effectiveness of Injectable Extended-Release Naltrexone vs Daily Buprenorphine-Naloxone for Opioid Dependence: A Randomized Clinical Noninferiority Trial. JAMA Psychiatry, 74(12), 1197-1205.

Waal, H., Bussesund, K., Clausen, T., Haaseth, A., Lillevold, P., Skeie, I. (2019). LAR i rusreformenes tid. Statusrapport 2018. Oslo: Senter for rus- og avhengighet (SERAF). Nasjonal kompetansetjeneste for tverrfaglig spesialisert rusbehandling (TSB). Hentet fra https://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2019/seraf-rapport-nr-1-2019-statusrapport-2018.pdf

Walsh, S. L., Preston, K. L., Stitzer, M. L., Cone, E. J., & Bigelow, G. E. (1994). Clinical pharmacology of buprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol Ther, 55(5), 569-80.

Welle-Strand, G., Bjørnestad, R., Olsen, I. K., Pierron, M. (2021). 861 brukere - om LAR i Norge Søgne: ProLAR Nett - Nasjonalt forbund for follk i LAR.

Yee, A., Loh, H. S., Danaee, M., Riahi, S., Ng, C. G., & Sulaiman, A. H. (2018). Plasma Testosterone and Sexual Function in Southeast Asian Men Receiving Methadone and Buprenorphine Maintenance Treatment. J Sex Med, 15(2), 159-166.

Zinõcker, S., Shrestha, M., Næss, G. E., Kornør, K. (2020). Effekter av legemiddelassistert rehabilitering sammenliknet med ikke-medikamentell behandling av opioidavhengighet Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2020/effekter-av-lar-sammenliknet-med-ikke-medikamentell-behandling-av-opioidavhengighet-v3.pdf

Svak anbefaling brukes når ulike valg vil kunne være riktig, avhengig av pasient og situasjon. Uttrykk som brukes er "kan" og "foreslår".

Målet med anbefalingen er at pasienten lykkes med å gjennomføre opptrappingen med lav risiko og i henhold til pasientens mål for behandling og rehabilitering den første tiden i legemiddelassistert rehabilitering (LAR).

Med opptrapping menes den gradvise økningen i dose av substitusjonslegemiddel fra 0 til vedlikeholdsdose.

Før beslutning om pasientens opptrapping gjennomføres poliklinisk eller i døgnenhet kartlegges og vurderes

om pasienten ønsker poliklinisk opptrapping eller å kombinere opptrapping med avrusning fra rusmidler og/eller behandling i døgnenhet
pasient og helsepersonell sin erfaring med pasientens tidligere opptrappinger (informasjon både fra dialog med pasient og fra pasientens journal)
pasientens bruk av rusmidler, kognitive funksjon, somatiske og psykiske helseplager, boforhold
pasientens evne og vilje til å følge opp rutiner for opptrapping
lokale muligheter for gjennomføring av opptrapping

Kartlegging og vurdering gjøres av lege og øvrig helse- og sosialfaglig personell i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB), i samråd med pasienten. Lege tar beslutning. Pasientens vurdering vektlegges.

Øvrig behandlingsplanlegging gjøres i henhold til nasjonalt pasientforløp for rusbehandling (TSB).

Poliklinisk opptrapping på metadon forutsetter:

at det er etablert strukturer og sikkerhetsrutiner som beskrevet under "Praktisk", som sikrer forsvarlig oppfølging av pasienten under opptrappingen
at pasienten etterlever sikkerhetsrutinene, som nedtegnes i pasientens behandlingsplan

Gjennomføring av poliklinisk opptrapping på metadon bør skje i spesialisthelsetjenesten.

Ved unntaksvis opptrapping på levometadon er anbefalingen som ved metadon.

Opptrapping på buprenorfin forutsetter:

opphold i bruk av heroin eller korttidsvirkende morfin i minst 6 timer, morfin depot med 12 timers virkning i minst 12 timer, og metadon i minst 24 timer, for å unngå at første dose buprenorfin gir abstinens. Ved usikkerhet om tid siden sist inntak, og ved intramuskulær bruk, anbefales testdose med 2-4 mg buprenorfin.

Gjennomføring av opptrapping på buprenorfin kan skje i spesialisthelsetjenesten eller i kommunal helse- og omsorgstjeneste.

Unntaksvis opptrapping på peroral morfin med 24 timers virkningstid bør skje under opphold i døgnenhet.

Om pasienten er innlagt i døgnenhet (TSB, psykisk helsevern, somatikk) av andre årsaker enn opptrapping, kan opptrapping gjøres under oppholdet.

Pasienter som ønsker avrusning fra rusmidler kombinert med opptrapping på substitusjonslegemiddel tilbys opphold i enhet for avrusning og stabilisering.

Pasienter som ønsker behandlingsopphold i døgnenhet som del av oppstart i LAR vurderes for det. Se nasjonalt pasientforløp for rusbehandling (TSB) for henvisningens innhold, og prioriteringsveileder TSB for vurdering av henvisningen.

Hos pasienter som er avhengige av benzodiazepiner og i behov av opptrapping under opphold i døgnenhet, men som ikke ønsker avrusning fra slik bruk, vurderes behandling med en stabiliserende dose benzodiazepin (oxazepam, diazepam) under oppholdet.

Hos pasienter med alvorlige psykiske lidelser vurderes opptrapping på pasientens substitusjonslegemiddel i psykisk helsevern; poliklinisk eller under opphold i døgnenhet.

Opptrapping under opphold i døgnenhet (TSB, psykisk helsevern, somatikk) skjer i samarbeid mellom lege i døgnenheten og legen i TSB som er ansvarlig for pasientens behandling i LAR.

Lokale muligheter for gjennomføring av opptrapping kan være:

at kommunal helse- og omsorgstjeneste kan gjennomføre poliklinisk opptrapping på buprenorfin, i kommunal behandlingsenhet eller ambulant, i eller nær pasientens hjem
at apotek kan gjennomføre poliklinisk opptrapping på buprenorfin, med forbehold om at evaluering av effekt og risiko etter hver doseøkning gjøres av lege i samarbeid med apotek og pasient
at helseforetaket har etablert strukturer for poliklinisk opptrapping på metadon

For utleveringsordning av pasientens substitusjonslegemiddel under opptrappingen og de første 4-6 ukene på vedlikeholdsdose, se anbefaling om utleveringsordning.

Før oppstart med substitusjonslegemiddel vurderes pasientens toleranse for opioider, i dialog med pasienten. Usikkerhet om pasientens toleranse for substitusjonslegemiddelet kan skyldes:

at pasienten ikke husker nøyaktig hvor mye og hvilke opioider som er brukt i ukene forut for oppstarten med substitusjonslegemiddel
usikker styrke på opioider kjøpt på det illegale markedet (f.eks. heroin)
individuell variasjon i utvikling av toleranse for det enkelte opioid
individuell variasjon i krysstoleranse; i hvilken grad pasientens toleranse for ett opioid (f.eks. heroin) også gjelder for et annet opioid (f.eks. metadon)

Under opptrapping følges et generelt prinsipp om å starte med lav dose og øke dosen gradvis (Baxter et al., 2013).

Praktisk gjennomføring av opptrappingen

Opptrapping på substitusjonslegemiddel gjøres med utgangspunkt i tabellene under. Under opptrappingen vurderer lege i TSB daglig behovet for individuelle tilpasninger, i dialog med pasienten og etter innspill fra helse- og sosialfaglig personell som har daglig oppfølging, observasjon og dialog med pasienten.

Tabellene for opptrapping på buprenorfin og metadon er utarbeidet med utgangspunkt i Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet (Helsedirektoratet 2010), og revidert på bakgrunn av klinisk erfaring og nasjonale retningslinjer fra USA (Crotty et al., 2020) og England (UK Clinical Guideline on Drug Misuse and Dependence, 2017).

Tabellen for opptrapping på peroral morfin med 24 timers virkningstid er utarbeidet med utgangspunkt i canadisk retningslinje, dansk produktinformasjon (pro.medicin.dk) og gjennomgått og tilpasset for norske forhold av en norsk ekspertgruppe.

Tabellen for opptrapping på peroral morfin med 12 timers virkningstid er utarbeidet på bakgrunn av forskning på bruk av morfin ved kreftrelatert smerte (Klepstad et al., 2000) og klinisk erfaring med bruk av morfin som substitusjonslegemiddel.

Tabellen for opptrapping på buprenorfin depotinjeksjon er utarbeidet på bakgrunn av forskning (Frost et al., 2019), nasjonale retningslinjer fra Australia (Lintzeris et al., 2019) og klinisk erfaring.

Metadon – opptrapping under opphold i døgnenhet

Opptrapping på metadon under opphold i døgnenhet
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse			Daglig bruk av rekvirerte høye doser opioider før opptrapping, høy toleranse. Gjelder også ved opptrapping etter uteblivelse 5-14 dager
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1-3	20 mg	Minst 2 timer	1	30 mg	Minst 2 timer	1	30 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
4-6	30 mg	Minst 2 timer	2	40 mg	Minst 2 timer	2	40 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
7-9	40 mg	Minst 2 timer	3-4	50 mg	Minst 2 timer	3	50 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
10-12	50 mg	Minst 2 timer	5-6	60 mg	Minst 2 timer	4	60 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
13-15	60 mg	Minst 2 timer	7-8	70 mg	Minst 2 timer	5	70 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
16-18	70 mg	Minst 2 timer	9	80 mg	Minst 2 timer	6	80 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
19	80 mg	Minst 2 timer

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen 10 mg i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".
Hvis pasienten under opptrappingen påvirkes av legemiddelet på en måte som kan utgjøre risiko for overdosering (f.eks. sedasjon), skjer opptrappingen langsommere.
Eventuell videre opptrapping over 80 mg etter individuell vurdering.
Pasienten blir værende i døgnenheten for observasjon og oppfølging i minst 1-2 døgn etter siste doseøkning.

Metadon – poliklinisk opptrapping

Det enkelte helseforetak vurderer om målgruppen er tilstrekkelig stor til å etablere egne behandlingsstrukturer for poliklinisk opptrapping på metadon, for eksempel som del av lavterskel-LAR enheter. På mindre steder vurderes det om enkeltpasienter kan tilbys opptrapping innenfor etablerte behandlingsstrukturer, f.eks. poliklinikker i TSB eller unntaksvis i kommunen i nært samarbeid med lege i TSB.

Før poliklinisk opptrapping på metadon informeres pasienten om:

at risikoen for overdose og død kan øke ved poliklinisk opptrapping sammenliknet med opptrapping under opphold i døgnenhet
nødvendige sikkerhetsrutiner, se kulepunktene under
økt fare for overdose under opptrappingen ved samtidig bruk av dempende rusmidler (opioider, alkohol, benzodiazepiner, pregabalin, GHB)
hvorfor det ved opptrapping på metadon er særlig risiko for overdose de første dagene/ukene etter oppstart, se "Begrunnelse"
økt fare for overdose dersom pasienten under opptrappingen inntar metadon ervervet illegalt

Det nedtegnes i pasientens journal at informasjonen til pasienten er gitt og at pasienten har avgitt sitt samtykke til behandlingen.

Nødvendige sikkerhetsrutiner for poliklinisk opptrapping med metadon inneholder:

Inntak av metadon under påsyn av helsepersonell 6-7 dager per uke i opptrappingsperioden
Oppstartsdosen med metadon bør være lav: 30mg eller mindre, avhengig av toleranse. Se tabell under
Pasienten har toleranse for dagsdosen, før økning i dose
Daglig observasjon og dialog med pasienten om bruk av rusmidler, vanedannende legemidler og opioider siden sist inntak av dagsdose med metadon, for vurdering av om pasienten kan gis planlagt dose den dagen
Pasienter som fremstår sedert som følge av bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler, slik at inntak av full dagsdose kan utgjøre risiko for overdosering, gis halv dose eller ingen dose.
Observasjon av pasienten etter inntak av dagsdosen med metadon gjøres tilstrekkelig lenge til å kunne vurdere tegn til utvikling av overdose. Se veiledende tabell under
Ved alvorlige bivirkninger eller tegn til sedasjon eller overdose bør opptrappingen stanse før eventuell videre doseøkning vurderes nøye
Ved gjentakende behov for å gi redusert dose, ved alvorlige rusrelaterte hendelser (f.eks. overdose) eller ved gjentatte uteblivelser fra planlagt oppmøte, vurderes forsterkete behandlingstiltak i dialog med pasienten. F.eks. innleggelse for opptrapping i enhet for avrusning og stabilisering

Metadon – poliklinisk opptrapping ved oppstart i LAR

Poliklinisk opptrapping på metadon ved oppstart i LAR
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse.
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1-3	20 mg	Minst 2 timer	1-2	30 mg	Minst 2 timer
4-6	30 mg	Minst 2 timer	3-4	40 mg	Minst 2 timer
7-9	40 mg	Minst 2 timer	5-7	50 mg	Minst 2 timer
10-12	50 mg	Minst 2 timer	8-10	60 mg	Minst 2 timer
13-15	60 mg	Minst 2 timer	11-13	70 mg	Minst 2 timer
16-18	70 mg	Minst 2 timer	14	80 mg	Minst 2 timer i 3 dager
19	80 mg	Minst 2 timer i 3 dager

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen 10 mg i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".

Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 80 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen vil da være pasientens vedlikeholdsdose. Dersom pasienten ikke opplever tilstrekkelig effekt med 80 mg, kan ytterligere doseøkning vurderes etter 1-2 uker med stabil dosering på 80 mg. Se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Metadon – poliklinisk opptrapping etter uteblivelse fra utlevering og inntak i 5 dager eller mer

Poliklinisk opptrapping på metadon etter uteblivelse fra utlevering og inntak
Ved uteblivelse i 5-14 dager			Ved uteblivelse mer enn 14 dager
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1	30 mg	Minst 2 timer	1-2	30 mg	Minst 2 timer
2	40 mg	Minst 2 timer	3-4	40 mg	Minst 2 timer
3	50 mg	Minst 2 timer	5-7	50 mg	Minst 2 timer
4	60 mg	Minst 2 timer	8-10	60 mg	Minst 2 timer
5	70 mg	Minst 2 timer	11-13	70 mg	Minst 2 timer
6	80 mg	Minst 2 timer	14	80 mg	Minst 2 timer i tre dager

Pasienten trappes opp til sin vedlikeholdsdose.

Ved uteblivelse 1-4 dager, se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Buprenorfin – opptrapping under opphold i døgnenhet

Opptrapping på buprenorfin under opphold i døgnenhet
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1	2 mg	1 time	1	4 mg + 4 mg	30 minutter etter inntak av første 4 mg
2	4 mg	1 time	2	12 mg	5 minutter
3	6 mg	1 time	3	16 mg	5 minutter
4	8 mg	1 time
5	10 mg	1 time
6	12 mg	1 time

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen 1 mg eller lavere i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".

Forutsetning for oppstart er opphold i bruk av heroin eller korttidsvirkende morfin i minst 6 timer, peroral morfin med 12 timers virkningstid i minst 12 timer, peroral morfin med 24 timers virkningstid i minst 24 timer og metadon i minst 24 timer, for å unngå at første dose buprenorfin gir abstinens. Ved usikkerhet om tid siden sist inntak, og ved intramuskulær bruk, anbefales testdose med 2-4 mg buprenorfin.

Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 16 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen vil da være pasientens vedlikeholdsdose.

Pasienten fortsetter deretter med 16 mg daglig som vedlikeholdsdose. Eventuell videre dosejustering etter individuell vurdering, se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Buprenorfin – poliklinisk opptrapping

Poliklinisk opptrapping på buprenorfin
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1-3	2 mg	1 time dag 1	1	4 mg + 4 mg	30 minutter etter inntak av første 4 mg
4-6	4 mg	1 time dag 4	2	8 mg	5 minutter
7-9	6 mg	1 time dag 7
10-12	8 mg	1 time dag 10	3	12 mg	5 minutter
13-15	10 mg	1 time dag 13	4	16 mg	5 minutter
16-18	12 mg	1 time dag 16

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen 1 mg eller lavere i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".

Forutsetning for oppstart er opphold i bruk av heroin eller korttidsvirkende morfin i minst 6 timer, peroral morfin med 12 timers virkningstid i minst 12 timer, peroral mofrin med 24 timers virkningstid i minst 24 timer og metadon i minst 24 timer, for å unngå at første dose buprenorfin gir abstinens. Ved usikkerhet om tid siden sist inntak, og ved intramuskulær bruk, anbefales testdose med 2-4 mg buprenorfin.

Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 16 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen vil da være pasientens vedlikeholdsdose.

Pasienten fortsetter deretter med 16 mg daglig som vedlikeholdsdose. Eventuell videre dosejustering etter individuell vurdering, se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Buprenorfin depotinjeksjon med én ukes virkning – poliklinisk opptrapping

Tabellen gjelder poliklinisk opptrapping for pasienter som har hatt regelmessig bruk av opioider i tiden før oppstart, med moderat eller høy grad av toleranse for opioider.

Poliklinisk opptrapping på buprenorfin depotinjeksjon med én ukes virkning
Dag	Dose	Observasjonstid	Kommentar
1	Først: 2-4 mg sublingvaltablett Etter observasjon: 16 mg subkutan depotinjeksjon	1 time etter inntak av sublingvaltablett 20-30 min etter administrasjon av depotinjeksjon	Abstinensreaksjoner og bivirkninger etter sublingval dose vurderes. Lege er tilgjengelig.
I løpet av dag 2-8	Inntil 2 doser depotinjeksjon á 8 mg ved behov, med minimum 1 dags mellomrom	20-30 min etter administrasjon av depotinjeksjon	Pasienten trappes på denne måten opp til 24 mg eller 32 mg i løpet av den første uken
5-9 dager etter sist dose	Den totale dosen depotinjeksjon gitt pasienten i løpet av dagene 1-7	20-30 min etter administrasjon av depotinjeksjon	Dosen som gis i løpet av den andre uken er ukentlig vedlikeholdsdose.

Forutsetning for oppstart er opphold i bruk av heroin eller korttidsvirkende morfin i minst 6 timer, peroral morfin med 12 timers virkningstid i minst 12 timer, peroral morfin med 24 timers virkningstid og metadon i minst 24 timer, for å unngå at første dose buprenorfin gir abstinens.

Pasienter med ingen eller sporadisk bruk av opioider før opptrapping, med ingen eller lav toleranse, trappes ikke opp på buprenorfin depotinjeksjon, men på buprenorfin sublingvaltabletter (se over). Se anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel for skifte mellom buprenorfin sublingvaltabletter og depotinjeksjon, og for skifte mellom ukentlige og månedlige depotinjeksjoner.

Levometadon – opptrapping

Unntaksvis opptrapping på levometadon gjøres som ved metadon (se tabeller over), men med halverte doser fordi den inaktive halvdelen av metadon er fjernet. For eksempel vil 80 mg metadon svare til 40 mg levometadon.

Opptrapping med peroral morfin med 24 timers virkningstid

Pasienter som bruker peroral morfin med inntil 12 timers virkningstid skiftes til peroral morfin med 24 timers virkningstid så snart det er praktisk mulig. Se "Praktisk" i anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel for tabell for overgang mellom peroral morfin med 12 og 24 timers virkningstid.

I de fleste tilfeller vil oppstart på peroral morfin med 24 timers virkningstid skje ved overgang fra andre substitusjonslegemidler (se lenke til anbefaling om skifte i avsnitt over).

I særskilte tilfeller der metadon og buprenorfin vurderes som uegnet, vil direkte oppstart på morfin kunne være aktuelt. I slike tilfeller følges anbefalingene nedenfor. Da peroral morfin med 24 timers virkningstid kun er tilgjengelig i styrkene 90 mg og 150 mg, vil peroral morfin med 12 timers virkningstid brukes i første del av opptrappingen, spesielt hos pasienter med lav toleranse.

Opptrapping på peroral morfin med 12-timers virkningstid under opphold i døgnenhet
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse				Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse
Dag	Dose morgen	Dose kveld	Observasjons- tid	Dag	Dose morgen	Dose kveld	Observasjons-tid
1	30 mg	30 mg	Minst 2 timer	1	60 mg	60 mg	Minst 2 timer
2	40 mg	40 mg	Minst 2 timer	2	80 mg	80 mg	Minst 2 timer
3	50 mg	50 mg	Minst 2 timer	3	100 mg	100 mg	Minst 2 timer
4	60 mg	60 mg	Minst 2 timer	4	120 mg	120 mg	Minst 2 timer
5	80 mg	80 mg	Minst 2 timer	5	140 mg	140 mg	Minst 2 timer
6	100 mg	100 mg	Minst 2 timer	6	160 mg	160 mg	Minst 2 timer
7	120 mg	120 mg	Minst 2 timer
8	140 mg	140 mg	Minst 2 timer
9	160 mg	160 mg	Minst 2 timer

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen lavere, f.eks. 10 – 20 mg morgen og kveld i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".
Hvis pasienten under opptrappingen påvirkes av legemiddelet på en måte som kan utgjøre risiko for overdosering (f.eks. sedasjon), skjer opptrappingen langsommere.
Eventuell videre opptrapping over 320 mg i døgndose etter individuell vurdering. Klinisk erfaring og brukererfaring er at de fleste pasienter trenger vedlikeholdsdose på mellom 400 og 500 mg i døgndose ved bruk av peroral morfin med inntil 12 timers virkningstid.

Hos pasienter som erfarer at morfinet har kortere virkningstid enn 12 timer, vurderes det å fordele døgndosen på tre inntak i stedet for to, med 2 timers observasjonstid etter hvert inntak.

Når pasienten er trappet opp til for eksempel en døgndose på 320 mg peroral morfin med 12 timers virkningstid og denne er tolerert, kan skifte til peroral morfin med 24 timers virkningstid skje påfølgende dag med en doseøkning med intervaller på 30 mg daglig. Konverteringsratioen første dag i konvertering settes til 1.0. Det kan for eksempel gis 330 mg peroral morfin med 24 timers virkningstid i første omgang og dosen kan deretter justeres ut fra kliniske observasjoner og symptomer på under- eller overdosering, med intervaller på 30 mg daglig.
Ved symptomer på underdosering 4-8 timer etter inntak av første dose med peroral morfin med 24 timers virkningstid kan det vurderes å gi 30 mg i løpet av det første døgnet. Behov for videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering.
Ratio mellom peroral morfin med 24 timers virkningstid og peroral morfin med 12 timers virkningstid er om lag mellom 1.0 og 1.5. Denne anses å være gjeldende også for ekvivalente doser når likevekt («steady-state») er oppnådd. For eksempel vil en pasient som har vært stabil på en døgndose på 500 mg peroral morfin med 12 timers virkningstid over tid, ofte kunne bli stabilisert på en døgndose mellom 500 mg og 750 mg peroral morfin med 24 timers virkningstid.

Hos pasienter med moderat til høy toleranse for opioider, kan opptrappingen starte direkte med peroral morfin med 24 timers virkningstid jf. tabell under.

Opptrapping på peroral morfin med 24 timers virkningstid under opphold i døgnenhet ved regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse
Dag	Dose	Observasjonstid
1	90-180 mg (start med 90 mg og ev. gi 90 mg til etter minst 4-8 timer)	Minst 4, men opptil 8 timer (etter hver dose)
2	240 mg	Minst 4, men opptil 8 timer
3	300 mg	Minst 4, men opptil 8 timer
4	360 mg	Minst 4, men opptil 8 timer
5	420 mg	Minst 4, men opptil 8 timer
6	480 mg	Minst 4, men opptil 8 timer

Behov for videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering. Merk at alle doser over 240 mg kan justeres i 30 mg intervaller ved bruk av 90 og 150 mg kapsler.

240 mg = 150 mg + 90 mg
270 mg = 3x90 mg 300 mg = 2x15 mg
330 mg =150mg + 2x90mg 360 mg = 4x90mg
390 mg = 2x150mg + 90mg 420 mg = 150 + 3x90 mg
450 mg = 3x150mg
osv.

Under opptrappingen, bør det vurderes om det er behov for å øke dosen ytterligere neste dag ved uttalte abstinenssymptomer, eller eventuelt stoppe på samme dose eller redusere dose ved symptomer på overdosering.

Eventuell videre opptrapping over 600 mg i døgndose etter individuell vurdering.
Klinisk erfaring fra andre land er at de fleste pasienter trenger en vedlikeholdsdose på mellom 600 og 800 mg i døgndose, men noen vil trenge lavere eller høyere doser enn dette.

Risiko for død hos personer med opioidavhengighet er redusert under substitusjonsbehandling med metadon eller buprenorfin, sammenliknet med å ikke være i substitusjonsbehandling (Santo et al., 2021). Et overordnet hensyn er derfor at personer med opioidavhengighet søker seg til, starter opp og blir værende i substitusjonsbehandling i LAR. I Nasjonal overdosestrategi 2019-2022 er økt tilgang til LAR én av tre hovedpilarer.

Ved opptrapping til vedlikeholdsdose kan det være økt risiko for død de første fire ukene under behandling med metadon, sammenliknet med tiden pasientene er i videre behandling på metadon (OR 2,01; 95% konfidensintervall 1,55-5,09) (Santo et al., 2021). I artiklene som inngår i den systematiske oversikten (Santo et al., 2021) oppgis det at oppstart i substitusjonsbehandling har skjedd i kommunehelsetjenesten, uten opphold i døgnenhet (Santo et al., 2021).

Den økte risikoen ser man ikke under de fire første ukene under behandling med buprenorfin (Santo et al., 2021). Buprenorfin er en partiell agonist, som gjør at risikoen for overdose ved oppstart på buprenorfin er lavere enn ved oppstart på metadon (Walsh et al., 1994).

En av studiene inkludert i Santo et al. (2021), undersøkte også årsakene bak dødsfall under substitusjonsbehandling (Pearce et al, 2020). Den første uken etter oppstart på metadon og buprenorfin fant forfatterne at om lag 50 % av dødsfallene var rusrelaterte (henholdsvis 7 (4,7-9,9) og 3,3 (0,7-9,5) per 1000 personår. Etter de første ukene var om lag 70 % av dødsfallene hos pasienter på buprenorfin, og 80 % av dødsfallene hos pasienter på metadon, ikke rusrelaterte.

Funnene understøtter at det er behov for forsterket oppfølging for å redusere risiko for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser ved opptrapping på metadon. Ved opptrapping under opphold i døgnenhet er det mulighet for jevnlig dialog med helse- og sosialfaglig personell og hyppig observasjon gjennom døgnet. Muligheten for bruk av rusmidler i opptrappingsperioden er mer begrenset ved opptrapping under opphold i døgnenhet, sammenlignet med opptrapping poliklinisk. En er ikke kjent med forskning som sammenlikner effekter og risiko ved opptrapping poliklinisk med opptrapping under opphold i døgnenhet. Samlet sett er det imidlertid sannsynlig at opptrapping på metadon under opphold i døgnenhet vil redusere risikoen for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser, sammenliknet med opptrapping poliklinisk.

Risikoen for død er imidlertid høyere for pasienter som står utenfor substitusjonsbehandling sammenlignet med de første fire ukene på behandling med metadon (Santo et al., 2021). Det understøtter betydningen av at pasientene lykkes med opptrapping til vedlikeholdsdose.

Systematisk innhentet brukererfaring (Brandt et al., 2016) finner at krav om å avstå fra bruk av rusmidler ved oppstart og under substitusjonsbehandling kan være til hinder for at pasienter søker seg til behandling. Klinisk erfaring og brukererfaring peker i retning av at tilbud om poliklinisk opptrapping på metadon kan gjøre at flere i målgruppen lykkes med å trappe opp til vedlikeholdsdose.

Opptrappingsplanene på metadon starter med lav dose og økes langsomt ("start low, go slow") for å redusere risiko for overdose under opptrappingen. Risiko for overdose kan skyldes usikker toleranse hos pasienten for opioider, ufullstendig krysstoleranse fra bruk av andre opioider (Baxter et al., 2013), samt at halveringstiden kan være lengre enn intervallene mellom inntakene, som gir akkumulering av metadon i serum inntil farmakologisk likevekt er innstilt. Brukererfaring tilsier på den annen side at lang varighet av opptrappingen kan øke risikoen for frafall og for at pasienter inntar andre opioider og rusmidler i opptrappingsperioden.

Det foreligger ikke oversikter over andel pasienter som trapper opp poliklinisk eller under opphold i døgnenhet i Norge. Praksisen er at opptrapping på metadon i all hovedsak gjøres i spesialisthelsetjenesten og erfaring tilsier at det sannsynligvis er en høyere andel som trappes opp på metadon under opphold i døgnenhet i Norge, enn i landene hvor de refererte kohortundersøkelsene (Santo et al., 2021) er utført.

En gjennomgang av data om norske LAR-pasienter innrapportert i 2020 til den årlige "Statusrapporten" viser at det ved oppstart av totalt 5 848 pasienter i perioden 2014–2020 var 11 dødsfall de tre første månedene av behandlingen (Skeie I., 2021, upublisert). Dette gir en dødelighetsrate på 0,75 dødsfall per 100 pasientår. For overdosedødsfall var raten 0,27. Av de fire overdosedødsfallene skjedde tre under behandling med buprenorfin og ett under behandling med metadon. To skjedde den første måneden, herunder det på metadon, og to i 2.-3. måned etter oppstart. Fire dødsfall hadde somatisk årsak og 3 hadde traumatiske årsaker. Antallet dødsfall er lavt og beregningene av rater er usikre. Likevel gir funnene grunn til å anta at man i Norge ikke har hatt den samme økte dødeligheten ved opptrapping på metadon, sammenliknet med påfølgende behandling, som ble funnet i Santo et al. (2021).

Oppstart er for mange pasienter en fase med motivasjon for endring som understreker behovet for helhetlig kartlegging og behandlingsplanlegging, i henhold til nasjonalt pasientforløp for rusbehandling (TSB).

Fordeler og ulemper

Fordeler:

En større andel personer med opioidavhengighet kan lykkes med å starte i LAR
innleggelse i døgnenhet for avrusning og stabilisering ved behov gir økt sikkerhet når det er nødvendig

Ulemper:

Antatt økt risiko for død ved overdose ved poliklinisk opptrapping med metadon, sammenliknet med opptrapping under opphold i døgnenhet
Poliklinisk opptrapping på metadon kan oppleves for langsom for pasienten, hvilket kan øke risikoen for bruk av andre opioider og for frafall fra behandling

Fordelene vektes tyngre enn ulempene ved at flere personer med opioidavhengighet kan behandles i LAR. Risikoen ved poliklinisk opptrapping på metadon reduseres ved etterlevelse av anbefalte sikkerhetsrutiner.

Verdier og preferanser

Behandlings- og rehabiliteringsmål for den første tiden i LAR varierer. Planlegging av den enkelte pasient sin behandling gjøres i henhold til nasjonalt pasientforløp for tverrfaglig spesialisert behandling (TSB).

Noen pasienter har som mål å avslutte sin bruk av rusmidler og få behandling for andre avhengighetstilstander eller psykisk sykdom, i tillegg til å starte med substitusjonslegemiddel. Opptrapping under opphold i enhet for avrusning/stabilisering, med eventuell videre innleggelse i døgnenhet i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) eller psykisk helsevern, kan da være aktuelt.

Andre pasienter sitt mål for den første tiden kan være å avslutte sin bruk av heroin og andre opioider, men ikke å avslutte bruken av andre rusmidler. De ønsker ikke opphold i enhet for avrusning og stabilisering for opptrapping. For dem vil poliklinisk opptrapping på substitusjonslegemiddel kunne være egnet, dersom det vurderes forsvarlig.

Ressurshensyn

Opptrapping under opphold i døgnenhet vurderes å være mer kostnadskrevende enn opptrapping poliklinisk. Anbefalingen vil kunne medføre at noe flere pasienter får tilbud om poliklinisk opptrapping på metadon.

Det vurderes at anbefalingen samlet sett ikke vil gi endringer i ressursbruk av betydning, sammenliknet med dagens praksis.

Beskrivelse av inkluderte studier

Norske fagmiljøer er ikke kjent med forskning som sammenligner opptrapping poliklinisk med opptrapping under opphold i døgnenhet i Norge.

Det er ikke gjort systematiske søk, men det er gjort en uspesifisert kartlegging av nylige publiserte systematiske oversikter over registerstudier. Identifiserte systematiske oversikter over registerbaserte studier inneholder først og fremst studier der opptrapping er gjennomført i kommunehelsetjenesten (community OAT).

Santo et al., 2021 er en systematisk forskningsoversikt som har vurdert assosiasjoner mellom tid i substitusjonsbehandling og dødelighet. 36 kohortstudier (749 634 pasienter), hvorav 44% registerdata baserte, ble inkludert. Studiene inkluderte pasienter fra Europa (20 studier), Australia (6 studier), Asia (5 studier) og Nord Amerika (5 studier).

Santo et al., 2021 identifiserte i tillegg 15 randomiserte kontrollerte studier (RCT) som sammenlignet substitusjonsbehandling, hovedsakelig med avrusning. Forfatterne vurderte at RCT-studiene ikke hadde styrke nok til å si noe om utfallet dødelighet. I studiene var det få eller ingen rapportert dødsfall. Resultatene fra RCT studiene er ikke vurdert i retningslinjearbeidet.

Norske pasienter: Ivar Skeie har på forespørsel fra Helsedirektoratet gjennomgått alle innmeldte dødsfall de 1-3 første månedene i behandling med substitusjonslegemidler i LAR i Norge, i perioden 2014-2020. Totalt ble det meldt om 11 dødsfall de 1-3 første månedene blant 5848 pasienter som startet behandling i perioden. Gjennomgangen er gjort på bakgrunn av årlige innmeldt informasjon til Senter for rus- og avhengighetsforsknings (SERAF) arbeid med Statusrapporten. Dødsfallsregistreringen har fra 2014 vært en del av den årlige statusrapporteringen til SERAF. Antallet dødsfall er lavt og beregningene av rater er usikker. Se nærmere beskrivelse av gjennomgang (Skeie 2021, upublisert) (PDF).

Resultatene viste:

Oppstart i døgnenhet; dødelighet de første fire ukene

Ingen av de inkluderte studiene i den systematiske oversikten (Santo et al., 2021) beskriver oppstart på substitusjonsbehandling under opphold i døgnenhet.

Oppstart i poliklinikk; dødelighet de fire første ukene

Total dødelighet og overdosespesifikk dødelighet var nesten dobbelt så høy som resten av tiden i behandling, hos pasienter behandlet med metadon; RR 2,01 (95% KI 1,55 – 5,09). Dette gjaldt ikke for buprenorfin; RR 0,58 (95% KI 0,18 – 1,85) (Santo et al., 2021).
Total dødelighet under oppstart/de første fire ukene av behandling var dobbelt så høy sammenlignet med tiden i videre i behandlingen; RR 1,92 (95% KI 1,10 – 3,35) (Santo et al., 2021).

Pasienter som forblir i behandling etter oppstart på substitusjonslegemiddel

Total dødelighet for pasienter i behandling med substitusjonslegemidler var halvert sammenlignet med tid utenfor behandling. Rate ratio (RR) 0,47 (95% 0,42 – 0,53) (med substitusjonsbehandling/uten substitusjonsbehandling). Dette gjaldt uavhengig av om behandlingen var med metadon; RR 0,47 (95% KI 0,42 – 0,53) eller buprenorfin; RR 0,34 (95% KI 0,26 – 0,45) (Santo et al., 2021).
Overdosespesifikk dødelighet var tilsvarende redusert i behandling med substitusjonsmiddel sammenliknet med uten behandling med substitusjonslegemiddel; RR =0,41 (0,33 – 0,54) (Santo et al., 2021)

Baxter, L. E. ,. S., Campbell, A., Deshields, M., Levounis, P., Martin, J. A., McNicholas, L., ... Wilford, B. B. (2013). Safe methadone induction and stabilization: report of an expert panel. J Addict Med, 7(6), 377-86.

Brandt, L., Unger, A., Moser, L., Fischer, G., & Jagsch, R. (2016). Opioid Maintenance Treatment--A Call for a Joint European Quality Care Approach. Eur Addict Res, 22(1), 36-51.

Crotty, K., Freedman, K. I., & Kampman, K. M. (2020). Executive Summary of the Focused Update of the ASAM National Practice Guideline for the Treatment of Opioid Use Disorder. J Addict Med, 14(2), 99-112.

Frost, M., Bailey, G. L., Lintzeris, N., Strang, J., Dunlop, A., Nunes, E. V., ... Tiberg, F. (2019). Long-term safety of a weekly and monthly subcutaneous buprenorphine depot (CAM2038) in the treatment of adult out-patients with opioid use disorder. Addiction, 114(8), 1416-1426.

Guidelines, U. (2017). UK guidelines on clinical management. Drug misuse and dependence: London: Department of Health. Hentet fra https://www.gov.uk/government/publications/drug-misuse-and-dependence-uk-guidelines-on-clinical-management

Helsedirektoratet (2010). Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet (Utgått 04/2022) (IS-1701). Oslo: Helsedirektoratet.

Klepstad, P., Kaasa, S., Skauge, M., & Borchgrevink, P. C. (2000). Pain intensity and side effects during titration of morphine to cancer patients using a fixed schedule dose escalation. Acta Anaesthesiol Scand, 44(6), 656-64.

Lintzeris, N., Dunlop, A., Masters, D. (2019). Clinical guidelines for use of depot buprenorphine in the treatment of opioid dependence Sydney Australia: Hentet fra https://www.health.nsw.gov.au/aod/Publications/full-depot-bupe-interim-gl.pdf

Pearce, L. A., Min, J. E., Piske, M., Zhou, H., Homayra, F., Slaunwhite, A., ... Nosyk, B. (2020). Opioid agonist treatment and risk of mortality during opioid overdose public health emergency: population based retrospective cohort study. BMJ, 368, m772.

Santo, T. ,. J., Clark, B., Hickman, M., Grebely, J., Campbell, G., Sordo, L., ... Degenhardt, L. (2021). Association of Opioid Agonist Treatment With All-Cause Mortality and Specific Causes of Death Among People With Opioid Dependence: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 78(9), 979-993.

Walsh, S. L., Preston, K. L., Stitzer, M. L., Cone, E. J., & Bigelow, G. E. (1994). Clinical pharmacology of buprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol Ther, 55(5), 569-80.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Skifte av substitusjonslegemiddel i legemiddelassistert rehabilitering (LAR) gjøres med utgangspunkt i tabellene for gradvis overgang i dose (se "Praktisk"). Individuell tilpasning gjøres av lege i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) på grunnlag av daglig observasjon og dialog med pasienten om symptomer på abstinenser eller overdosering.

Pasientens psykososiale behandling tilpasses eventuelle endringer i behov under skiftet av substitusjonslegemiddel.

Unntak fra hovedanbefaling:

Poliklinisk skifte fra buprenorfin til metadon og fra metadon til buprenorfin kan tilbys, dersom pasienten ikke ønsker opphold i døgnenhet for skiftet og det vurderes å være lav risiko for overdose og andre alvorlige hendelser (se "Praktisk"). Vurderingen gjøres av lege i TSB i dialog med pasienten og i samråd med øvrig helse- og sosialfaglig personell. Beslutning tas av legen.
Poliklinisk skifte gjøres ved skifte av legemiddelform av et substitusjonslegemiddel, f.eks. mellom buprenorfin sublingvaltabletter og depotinjeksjon, og ved skifte mellom metadon og levometadon.

Lege i TSB er ansvarlig for skifte av substitusjonslegemiddel, enten det gjøres under opphold i døgnenhet eller poliklinisk.

For vurdering av behov for skifte av substitusjonslegemiddel, se anbefaling om valg av substitusjonslegemiddel.

Utfordringer ved skiftet kartlegges i dialog med pasienten og håndteres i samsvar med rutiner nedfelt i pasientens kriseplan. Rutinene inkluderer beskrivelse av hvordan pasienten raskt kan oppnå kontakt med lege i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) ved behov.

Hos pasienter som er avhengige av benzodiazepiner, og hvor formålet med oppholdet i døgnenhet er skifte av substitusjonslegemiddel, vurderes behandling med en stabiliserende dose benzodiazepin (oksazepam, diazepam) under oppholdet.

I vurderingen av type døgnenhet for gjennomføring av skiftet hensyntas pasientens ønske og samlete behov i behandling og rehabilitering.

Den daglige observasjonen og dialogen med pasienten om symptomer på abstinenser eller overdosering gjøres av lege eller av annet helse- og sosialfaglig personell i TSB, i nært samarbeid med lege i TSB. Unntaksvis og etter avtale kan den daglige observasjonen og dialogen med pasienten gjøres av helse- og sosialfaglig personell i kommunen, i nært samarbeid med lege i TSB.

Se anbefaling om vedlikeholdsdose for beskrivelse av symptom og tegn på opioidabstinenser og overdosering.

For vurdering av poliklinisk skifte fra buprenorfin til metadon og fra metadon til buprenorfin kartlegges følgende risikomomenter:

nedsatt evne til etterlevelse av plan for poliklinisk skifte av substitusjonslegemiddel, f.eks. somatisk, psykisk, kognitivt
somatisk eller psykisk sykdom som kan forverres under skiftet
ustabil livssituasjon og manglende nettverk som kan gi psykososial støtte
tidligere overdose eller andre alvorlige hendelser eller komplikasjoner ved tidligere skifter
bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler på en måte som gir risiko for overdose eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser

Risikomomentene er basert på klinisk erfaring og den australske retningslinjen for substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet (National Guidelines for Medication-Assisted Treatment for Opioid Dependence, Gowing et al., 2014 (gov.au)).

Ved usikkerhet om daglig oppmøte med foreslått observasjonstid i tabellene under gir tilstrekkelig reduksjon av risiko for overdose eller andre alvorlige hendelser under skiftet, vurderes forsterket poliklinisk oppfølging. For eksempel lengre observasjonstid enn angitt eller hyppigere kontakt med pasienten enn ved det daglige oppmøtet, for eksempel over telefon.

Praktisk gjennomføring av skifte mellom substitusjonslegemidler

Skifte fra metadon til buprenorfin sublingvaltabletter – under opphold i døgnenhet

Metadon trappes ned med 10 mg daglig. Nedtrapping til 60 mg kan gjøres poliklinisk.

Skifte fra metadon til buprenorfin sublingvaltabletter, under opphold i døgnenhet
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Metadon 50 mg	Inntil 5 min
2	Metadon 40 mg	Inntil 5 min
3	Metadon 30 mg	Inntil 5 min
4	Ikke bruk av substitusjonslegemiddel
5	Buprenorfin 2 mg (morgen) + 2 mg etter to timer + 4 mg etter ytterligere 6-8 timer (kveld)	30 min etter begge doser med 2 mg: vurder symptom og tegn på abstinenser.
6	Buprenorfin 8 mg morgen + 4 mg kveld	Inntil 5 min
7	Buprenorfin 16 mg morgen	Inntil 5 min

Et alternativ til å ikke gi substitusjonslegemiddel dag 4 kan være å gi 30 mg metadon i to dager og vente på begynnende abstinens før det startes med buprenorfin. Ved abstinens påfølgende dag kan buprenorfin startes opp, uten legemiddelfri dag.

Skifte fra metadon til buprenorfin sublingvaltabletter – poliklinisk

Reduksjon med metadon 10 mg daglig, for eksempel hos pasient med metadon 100 mg som vedlikeholdsdose:

Skifte fra metadon til buprenorfin sublingvaltabletter, poliklinisk
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Metadon 100 mg	Inntil 5 min
2	Metadon 90 mg	Inntil 5 min
3	Metadon 80 mg	Inntil 5 min
4	Metadon 70 mg	Inntil 5 min
5	Metadon 60 mg	Inntil 5 min
6	Metadon 50 mg	Inntil 5 min
7	Metadon 40 mg	Inntil 5 min
8	Metadon 30 mg	Inntil 5 min
9	Ikke bruk av substitusjonslegemiddel
10	Buprenorfin 2 mg + 2 mg (gis 30 minutter etter første dose) + 4 mg (to timer etter forrige dose)	30 min etter første dose på 2 mg.
11	Buprenorfin 12 mg	Inntil 5 min
12	Buprenorfin 16 mg	Inntil 5 min

Et alternativ til å ikke gi substitusjonslegemiddel dag 9 kan være å gi 30 mg metadon i to dager og vente på begynnende abstinens før det startes med buprenorfin. Ved abstinens påfølgende dag kan buprenorfin startes opp, uten legemiddelfri dag.

Skifte fra metadon til buprenorfin depotinjeksjon

Først gjennomføres skifte fra metadon til buprenorfin sublingvaltabletter. Etter 1-2 uker på vedlikeholdsdose (ved farmakologisk likevekt, "steady state") gjennomføres poliklinisk skifte fra buprenorfin sublingvaltabletter til ukentlige depotinjeksjon. Se egne veiledninger for skiftene.

Skifte fra buprenorfin til metadon – under opphold i døgnenhet

Skifte fra buprenorfin til metadon, under opphold i døgnenhet
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
Dag 1	Buprenorfin 16 mg (eller annen vedlikeholdsdose)	Inntil 5 min
Dag 2	Buprenorfin 8 mg (eller lavere)	Inntil 5 min
Dag 3	Metadon 40 mg	Minst 2 timer
Dag 4	Metadon 50 mg	Minst 2 timer
Dag 5	Metadon 60 mg	Minst 2 timer
Dag 6	Metadon 70 mg	Minst 2 timer
Dag 7	Metadon 80 mg	Minst 2 timer

Pasienten blir værende i døgnenheten for observasjon og oppfølging i minst 1-2 døgn etter siste doseøkning.

Ved skifte fra buprenorfin depotinjeksjon gjelder samme plan for opptrapping med metadon. Metadon 40 mg gis 5-9 dager etter sist dose med ukentlig depotinjeksjon, eller 3-5 uker etter sist dose med månedlig depotinjeksjon, individuelt vurdert etter pasientens behov.

For videre dosejustering, se anbefaling om vedlikeholdsdose. Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 80 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen er da pasientens vedlikeholdsdose.

Pasienten observeres i minst to timer etter inntak og følges opp med daglige samtaler med helsepersonell. Fokus er på effekt og bivirkninger, herunder symptom og tegn til overdosering. Lege vurderer behov for og sikkerhet ved økning av dose, før hver doseøkning iverksettes.

Ved symptom eller tegn på alvorlige bivirkninger eller overdosering stanses opptrappingen. Innleggelse i akuttenhet vurderes. Det vurderes om pasienten kan bli stående på samme dose eller om dosen reduseres. Eventuell videre doseøkning gjøres langsomt etter vurdering av behov og risiko.

Hos pasienter med betydelige abstinensplager vurderes det å gi 10 mg metadon ekstra om kvelden. Symptom og tegn på overdosering vurderes da regelmessig gjennom natten.

Skifte fra buprenorfin til metadon – poliklinisk

Skifte fra buprenorfin til metadon, poliklinisk
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
Dag 1	Buprenorfin 16 mg (eller annen vedlikeholdsdose)	Inntil 5 min
Dag 2	Buprenorfin 8 mg (eller lavere)	Inntil 5 min
Dag 3 – 4	Metadon 30 mg	Minst 2 timer
Dag 5 – 6	Metadon 40 mg	Minst 2 timer
Dag 7 – 9	Metadon 50 mg	Minst 2 timer
Dag 10 – 12	Metadon 60 mg	Minst 2 timer
Dag 13 – 15	Metadon 70 mg	Minst 2 timer
Dag 16	Metadon 80 mg	Minst 2 timer i 3 dager

Ved skifte fra buprenorfin depotinjeksjon gjelder samme plan for opptrapping med metadon. Metadon 30 mg gis 5-9 dager etter sist dose med ukentlig depotinjeksjon, eller 3-5 uker etter sist dose med månedlig depotinjeksjon, individuelt vurdert etter pasientens behov.

Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 80 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen vil da være pasientens vedlikeholdsdose. Dersom pasienten ikke opplever tilstrekkelig effekt med 80 mg, kan ytterligere doseøkning vurderes etter 1-2 uker med stabil dosering på 80 mg. Se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Pasienten observeres i minst to timer og følges opp med daglige samtaler med helsepersonell. Fokus er på effekt og bivirkninger, herunder symptom og tegn til overdosering.

Ved symptomer eller tegn på alvorlige bivirkninger eller overdosering stanses opptrappingen. Det vurderes om pasienten kan bli stående på samme dose eller om dosen reduseres. Eventuell videre doseøkning gjøres langsomt etter vurdering av behov og risiko.

Skifte mellom buprenorfin sublingvaltabletter, ukentlige depotinjeksjoner og månedlige depotinjeksjoner – poliklinisk

Likeverdige doser buprenorfin av sublingvaltabletter og depotinjeksjoner

Likeverdige doser buprenorfin av sublingvaltabletter og depotinjeksjoner
Daglig dose buprenorfin sublingvaltabletter	Ved skifte til ukentlig dose buprenorfin depotinjeksjon	Ved skifte til månedlig dose buprenorfin depotinjeksjon
2-6 mg	8 mg	-
8-10 mg	16 mg	64 mg
12-16 mg	24 mg	96 mg
18-24 mg	32 mg	128 mg
26-32 mg	-	160 mg

I tabellene under er det angitt planer for skifter. Etter gjennomført skifte innstilles vedlikeholdsdosen slik at den blir riktig for den enkelte pasient, se anbefaling om vedlikeholdsdose.

For alle planene gjelder at substitusjonslegemiddelet er inntatt regelmessig og farmakologisk likevekt (steady-state) er innstilt, før skiftet gjennomføres. Ved skifte uten regelmessig inntak av substitusjonslegemiddel og uten at farmakologisk likevekt er innstilt gjøres individuelle tilpasninger, basert på en vurdering av pasientens farmakologiske toleranse for substitusjonslegemiddelet.

Skifte fra daglige buprenorfin sublingvaltabletter til ukentlig depotinjeksjon

Skifte fra daglige buprenorfin sublingvaltabletter til ukentlig depotinjeksjon
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjon
1	Buprenorfin sublingvaltablett i pasientens vedlikeholdsdose	Inntil 5 min
2	Buprenorfin depotinjeksjon i dose likeverdig til pasientens vedlikeholdsdose sublingvaltablett - se tabell over	20 - 30 min etter administrasjon av depotinjeksjon

Skifte fra buprenorfin ukentlige depotinjeksjoner til månedlige depotinjeksjoner

Skifte fra buprenorfin ukentlige depotinjeksjoner til månedlige depotinjeksjoner
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Buprenorfin ukentlig depotinjeksjon i pasientens vedlikeholdsdose	Ingen
6-10	Buprenorfin månedlig depotinjeksjon i dose likeverdig til pasientens vedlikeholdsdose ved ukentlig depotinjeksjon - se tabell over	20 - 30 min etter administrasjon av depotinjeksjon

Skifte fra buprenorfin ukentlige depotinjeksjoner til daglige sublingvaltabletter

Skifte fra buprenorfin ukentlige depotinjeksjoner til daglige sublingvaltabletter
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Buprenorfin ukentlig depotinjeksjon i pasientens vedlikeholdsdose (farmakologisk likevekt er innstilt)	Ingen
8 (6-10)	Buprenorfin sublingvaltablett i dose likeverdig til pasientens vedlikeholdsdose ukentlig depotinjeksjon, se tabell over	Inntil 5 min

Skifte fra buprenorfin månedlig depotinjeksjon til daglige sublingvaltabletter

Skifte fra buprenorfin månedlig depotinjeksjon til daglige sublingvaltabletter
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Buprenorfin månedlig depotinjeksjon i pasientens vedlikeholdsdose (farmakologisk likevekt er innstilt)	Ingen
29 (22-36)	Buprenorfin sublingvaltablett i dose likeverdig til pasientens vedlikeholdsdose ukentlig depotinjeksjon, se tabell over	Inntil 5 min

Skifte fra buprenorfin sublingvaltabletter til buprenorfin plaster i siste fase av nedtrapping – poliklinisk eller under opphold i døgnenhet

Se anbefaling om nedtrapping for faglige vurderinger ved nedtrapping.

Ved beslutning om skifte fra 2 mg buprenorfin sublingvaltablett gis plaster 30 mikrogr/t samme dag som siste dose sublingvaltablett. Tidligere plaster fjernes og nytt plaster administreres ukentlig. Ved videre nedtrapping kan det brukes plaster med styrke 20 mikrogr/t, 10 mikrogr/t og 5 mikrogr/t. Se anbefaling om nedtrapping.

Skifte mellom peroral morfin med 12 og 24 timers virkningstid

Skifte fra peroral morfin med 12 timers virkningstid til peroral morfin med 24 timers virkningstid – under opphold i døgnenhet

Pasienter som bruker peroral morfin med inntil 12 timers virkningstid i tråd med tidligere versjon av retningslinjen, skiftes til peroral morfin med 24 timers virkningstid så snart det er praktisk mulig. Skiftet bør skje under innleggelse i døgnenhet.

Nedenfor står et forslag til dosering ved overgang med utgangspunkt i en dose på 500 mg peroral morfin med 12 timers virkningstid.

Konverterigsfaktor ved skifte fra peroral morfin med 12 timers virkningstid til peroral morfin med 24 timers virkningstid er 1.0-1.5.

Konverteringsfaktor første dag i skiftet og under innstillingen av dosen er 1.0.

Eksempel i tabellen: Pasient med 500 mg i vedlikeholdsdose. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved annen vedlikeholdsdose enn 500 mg peroral morfin med 12 timers virkningstid.

Skifte fra peroral morfin med 12 timers virkningstid til peroral morfin med 24 timers virkningstid, under opphold i døgnenhet:
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Peroral morfin med 12 timers virkningstid, døgndose 500 mg.	Inntil 5 min.
2	Peroral morfin med 12 timers virkningstid seponeres. Peroral morfin med 24 timers virkningstid, døgndose 510 mg.	Minst 4 timer, men opptil 8 timer. Ved symptomer på underdosering kan det etter 8 timer vurderes å gi 90 mg i tillegg, eventuelt lavere doser med peroral morfin med 12 timers virkningstid.
3	Videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering. Dosen kan økes videre med 30-60 mg intervaller per døgn.	Minst 4 timer, men opptil 8 timer. Ved symptomer på underdosering kan det etter 8 timer vurderes å gi lavere doser med peroral morfin med 12 timers virkningstid.

Når det er gitt ekstradoser, besluttes dose på peroral morfin med 24 timers virkningstid påfølgende døgn ut fra total dose på peroral morfin med 12 og 24 timers virkningstid gitt foregående døgn.
Pasienten bør følges tett av helsepersonell med kliniske observasjoner og fortløpende vurdering av symptomer på under- eller overdosering første døgn og påfølgende dager.
Eventuell videre opptrapping over 750 mg i døgndose etter individuell vurdering.
Beslutningene tas av lege i TSB.

Skifte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til peroral morfin med 12 timers virkningstid – under opphold i døgnenhet

Det kan tenkes situasjoner der det er nødvendig å skifte fra full dose peroral morfin med 24 timers virkningstid til full dose peroral morfin med 12 timers virkningstid, f.eks. på grunn av alvorlige akutte medisinske tilstander. Nedenfor gjengis derfor et eksempel på skifte med utgangspunkt i en dose på 750 mg peroral morfin med 24 timers virkningstid.

Konverteringsfaktor ved skifte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til peroral morfin med 12 timers virkningstid er 0.66-1.0.

Konverteringsfaktor første dag i skifte og under innstillingen av dosen er 0.66.

Eksempel i tabellen: Pasient med 750 mg i vedlikeholdsdose. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved annen vedlikeholdsdose enn 750 mg peroral morfin med 24 timers virkningstid.

Skifte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til peroral morfin med 12 timers virkningstid, under opphold i døgnenhet:
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Peroral morfin med 24 timers virkningstid, døgndose 750 mg.	Inntil 5 min.
2	Peroral morfin med 24 timers virkningstid seponeres. Peroral morfin med 12 timers virkningstid, døgndose 500 mg (250 mg morgen og 250 mg kveld).	2 timer etter hvert inntak. Ved symptomer på underdosering kan det etter minst 2 timer vurderes å gi 30-40 mg i tillegg med peroral morfin med 12 timers virkningstid.
3	Videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering. Dosen kan økes videre med 30-40 mg intervaller per døgn.	2 timer etter hver dose. Ved symptomer på underdosering kan det etter minst 2 timer vurderes å gi 30-40 mg i tillegg, med peroral morfin med 12 timers virkningstid.

Når det er gitt ekstradoser, besluttes dose påfølgende døgn ut fra total dose gitt foregående døgn.
Pasienten bør følges tett av helsepersonell med kliniske observasjoner og fortløpende vurdering av symptomer på over- eller underdosering i løpet av samme døgn og påfølgende dager.
Behov for videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering.
Beslutningene tas av lege i TSB.

Skifte mellom peroral morfin med 24 timers virkningstid og andre substitusjonslegemidler

Skifte mellom peroral morfin med 24 timers virkningstid og andre substitusjonslegemidler som er godkjent i LAR, kan enten gjøres direkte eller ved å gå via peroral morfin med 12 timers virkningstid. Direkte skifte vil være aktuelt i de fleste tilfeller og omtales først, men skifte via peroral morfin med 12 timers virkningstid vil kunne gjøres ut fra en individuell vurdering.

Skifte direkte mellom peroral morfin med 24 timers virkningstid og andre substitusjonslegemidler beskrives nedenfor.

Veiledende ratioer ved konvertering til peroral morfin med 24 timers virkningstid er fra

Racemisk metadon: 4.0 - 7.5. Startsratio er 4.0.
Levometadon: 8.0 -15.0. Startsratio er 8.0.
Buprenorfin sublingvale tabletter: 15.0 – 40.0. Startsratio er 15.0

Skifte direkte fra buprenorfin sublingvaltabletter til peroral morfin med 24 timers virkningstid – under opphold i døgnenhet

Eksempel i tabellen: Pasient med 16 mg eller høyere vedlikeholdsdose. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved lavere vedlikeholdsdoser enn 16 mg buprenorfin sublingvaltabletter.

Skifte fra buprenorfin sublingvaltablett til peroral morfin med 24 timers virkningstid, under opphold i døgnenhet
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Klinisk vurdering	Observasjonstid minst 2 timer
1	Buprenorfin 16 mg eller høyere.		Inntil 5 minutter.
2	Buprenorfin seponeres. Peroral morfin med 24 timers virkningstid 240 mg.	Ved behov for forsiktig oppstart kan 90 mg x2 gis samtidig eller med 4-8 timers mellomrom, dvs. totalt 180 mg dag 2.	Minst 4 timer, men opptil 8 timer. Ved symptomer på underdosering kan det etter 8 timer vurderes å gi 90 mg i tillegg.
3	Videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering. Dosen kan økes videre med 30-60 mg intervaller per døgn.	Ved symptomer på underdosering kan det etter 8 timer vurderes å gi 90 mg i tillegg.	Minst 4 timer, men opptil 8 timer.
Påfølgende dager	Døgndose påfølgende dager vurderes ut fra total døgndose dagen før.	Pasienten følges tett med kliniske observasjoner av over- eller underdosering i løpet av opptrappingen.	Minst 4 timer, men opptil 8 timer

Eventuell videre opptrapping over 600 mg i døgndose etter individuell vurdering.
Beslutningene tas av lege i TSB.

Skifte direkte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til buprenorfin sublingvaltabletter – under opphold i døgnenhet

Eksempel i tabellen: Pasient med 600 mg vedlikeholdsdose. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved andre vedlikeholdsdoser enn 600 mg peroral morfin med 24 timers virkningstid.

Skifte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til buprenorfin sublingvaltablett, under opphold i døgnenhet:
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Klinisk vurdering	Observasjonstid
1	Peroral morfin med 24 timers virkningstid 600 mg (eller annen vedlikeholdsdose).		Inntil 5 min.
2	Ingen bruk av substitusjonslegemiddel
3	Buprenorfin 2 mg morgen + 2 mg etter 2 timer + 4 mg etter ytterligere 6-8 timer (kveld).	Dose to gis etter vurdering av tegn på abstinens.	30 min. etter begge doser.
4	Buprenorfin 8 mg morgen + 4 mg kveld.		Inntil 5 min.
5	Buprenorfin 16 mg morgen.		Inntil 5 min.

Ved over 600 mg peroral morfin med 24 timers virkningstid som vedlikeholdsdose, vil det være hensiktsmessig å redusere døgndosen til lavere doser (for eksempel til 600 mg) dagen før null dose med substitusjonslegemiddel.

Skifte direkte fra metadon til peroral morfin med 24 timers virkningstid – under opphold i døgnenhet

Eksempel i tabellen: Pasient med 100 mg eller høyere vedlikeholdsdose. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved lavere vedlikeholdsdoser enn 100 mg metadon.

Skifte fra metadon til peroral morfin med 24 timers virkningstid, under opphold i døgnenhet:
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Klinisk vurdering	Observasjonstid
1	Metadon 100 mg eller høyere.		Inntil 5 min.
2	Metadon seponeres. Peroral morfin med 24 timers virkningstid 390 mg.	Kan gis som samlet morgendose eller ev. 90 mg som første dose, 150 mg som annen dose, og ev. 150 mg som tredje dose. Ved symptomer på underdosering kan det etter 8 timer vurderes å gi 90 mg i tillegg.	Ved samlet morgendose 4–8 timer. Ved delt dose, minst 4 timer etter hver dose og 4 timers intervaller mellom deldosene.
3	Videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering. Dosen peroral morfin med 24 timers virkningstid kan økes videre med 30-60 mg intervaller per døgn.	Gis som samlet morgendose. Ved symptomer på underdosering kan det etter 8 timer vurderes å gi 90 mg i tillegg.	Minst 4 timer, men opptil 8 timer. Ved ev. tilleggsdose, minst ytterligere 4 timer.
4	Døgndose vurderes utfra foregående døgndose peroral morfin med 24 timers virkningstid.	Pasienten følges tett med kliniske observasjoner av over- eller underdosering i løpet av opptrappingen.	Minst 4 timer, men opptil 8 timer.

Pasienten bør følges tett av helsepersonell med kliniske observasjoner og fortløpende vurdering av symptomer på over- eller underdosering første døgn og påfølgende dager.
Eventuell videre opptrapping etter individuell vurdering (lenke til avsnitt om opptrapping av peroral morfin med 24 timers virkningstid).
Ved skifte fra svært høye doser metadon, brukes en lavere konverteringsfaktor enn det som står i tabellen dvs. lavere enn 4.0, eller metadondosen trappes ned før skifte. Dette kan f.eks. være aktuelt i tilfeller med forlenget QTc-tid eller Torsade de Pointes ved bruk av høye metadondoser, der det er en klar indikasjon for å skifte fra metadon til peroral morfin med 24 timers virkningstid.
Beslutningene tas av lege i TSB.

Skifte direkte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til metadon – under opphold i døgnenhet

Eksempel i tabellen: Pasient med 750 mg eller høyere peroral morfin med 24 timers virkningstid i vedlikeholdsdose. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved lavere vedlikeholdsdoser enn 750 mg peroral mofin med 24 timers virkningstid.

Skifte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til metadon, under opphold i døgnenhet:
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Klinisk vurdering	Observasjonstid
1	Peroral morfin med 24 timers virkningstid 750 mg eller høyere	Pasienten følges tett med kliniske observasjoner og vurdering av over- eller underdosering.	Inntil 5 min.
2	Peroral morfin med 24 timers virkningstid seponeres. Metadon som morgendose 40 mg.		2 timer
3	Metadon som morgendose 40 mg.		2 timer
4-5	Metadon som morgendose 50 mg		2 timer
6-8	Metadon som morgendose 60 mg		2 timer
9-11	Metadon som morgendose 70 mg		2 timer
12	Metadon som morgendose 80 mg		2 timer

Ved skifte fra svært høye doser peroral morfin med 24 timers vurderes å redusere døgndosen til 750 mg før skifte til metadon.
Behov for videre dosejusteringer besluttes etter individuell vurdering.
Beslutningene tas av lege i TSB.

Skifter mellom peroral morfin med 24 timers virkningstid og andre substitusjonslegemidler via peroral morfin med 12 timers virkningstid

Ved skifte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til andre substitusjonslegemidler konverteres først morfin med 24 timers virkningstid til peroral morfin med 12 timers virkningstid som deretter konverteres til aktuelt substitusjonslegemiddel.

Siden legemidlene har samme virkestoff, kan skifte skje fra en dag til annen. Skifte bør gjennomføres under innleggelse.

Ved skifte fra andre substitusjonslegemidler til peroral morfin med 24 timers virkningstid via peroral morfin med 12 timers virkningstid, konverteres de andre substitusjonslegemidlene først til peroral morfin med 12 timers virkningstid som deretter konverteres til peroral morfin med 24 timers virkningstid.

Nedenfor gjengis tabeller for skifte mellom buprenorfin sublingvaltabletter / metadon og peroral morfin tabletter med 12 timers virkningstid, under opphold i døgnenhet.

Skifte fra peroral morfin med 12 timers virkningstid til buprenorfin sublingvaltabletter – under opphold i døgnenhet

Eksempel i tabellen: Pasient med 400 mg i vedlikeholdsdose (200 mg morgen og 200 mg kveld). Lege gjør individuell tilpasning av planen ved andre vedlikeholdsdoser enn 400 mg peroral morfin med 12 timers virkningstid.

Dosene med morfin som gis dag 1 og 2 tilpasses dosen pasienten bruker som vedlikeholdsdose.

Skifte fra peroral morfin med 12 timers virkningstid til buprenorfin sublingvaltabletter, under opphold i døgnenhet
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Peroral morfin med 12 timers virkningstid: 200 mg morgen og 200 mg kveld (vedlikeholdsdose).	Inntil 5 min.
2	Peroral morfin med 12 timers virkningstid: 150 mg morgen og 150 mg kveld.	Inntil 5 min.
3	Peroral morfin med cirka 6 timers varighet: 50 mg x 4 ganger i døgnet.	Inntil 5 min.
4	Buprenorfin 2 mg morgen (minst 12 timer etter sist dose morfin) + 2 mg etter 2 timer + 4 mg etter ytterligere 6-8 timer (kveld).	30 min etter første 2 mg: vurder symptom og tegn på abstinenser
5	Buprenorfin 8 mg morgen og 4 mg kveld.	Inntil 5 min.
6	Buprenorfin 16 mg morgen.	Inntil 5 min.

Dosene med morfin som gis dag 1 og 2 tilpasses hvilken dose pasienten bruker som vedlikeholdsdose.

Skifte fra buprenorfin sublingvaltabletter til peroral morfin med 12 timers virkningstid – under opphold i døgnenhet

Eksempel i tabellen: Pasient med 16 mg eller høyere vedlikeholdsdose. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved lavere vedlikeholdsdoser enn 16 mg.

Skifte fra buprenorfin sublingvaltabletter til peroral morfin med 12 timers virkningstid, under opphold i døgnenhet
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Buprenorfin 16 mg (eller annen vedlikeholdsdose)	Inntil 5 min
2	100 mg morfin morgen og 100 mg morfin kveld	Minst to timer
3	140 mg morfin morgen og 140 mg morfin kveld	Minst to timer
4	180 mg morfin morgen og 180 mg morfin kveld	Minst to timer
5	200 mg morfin morgen og 200 mg morfin kveld	Minst to timer

Ved behov for ytterligere økning kan det gjøres ved å legge til 20 mg morgen og 20 mg kveld med to dagers mellomrom til riktig vedlikeholdsdose er nådd. En vedlikeholdsdose på 16 mg buprenorfin vil som regel svare til en vedlikeholdsdose (døgndose) på om lag 400-500 mg morfin.

Pasienten observeres i minst to timer og har daglige samtaler med lege som vurderer effekt og bivirkninger, herunder symptom og tegn til overdosering, før ny doseøkning iverksettes.

Ved symptomer eller tegn på alvorlige bivirkninger eller overdosering stanses opptrappingen på morfin. Innleggelse i akuttenhet vurderes. Det vurderes om pasienten kan bli stående på samme dose eller om dosen reduseres. Eventuell videre doseøkning gjøres langsomt etter vurdering av behov og risiko.

Skifte fra peroral morfin med 12 timers virkningstid til metadon – under opphold i døgnenhet

Ratio mellom morfin tabletter med 12 timers virkningstid og metadon er om lag 4-5:1.

Vedlikeholdsdosen med morfin reduseres med 40 mg daglig (døgndose) og det legges til 10 mg metadon daglig, til den daglige dosen med metadon er 50 mg. Da avsluttes behandlingen med morfin og opptrapping på metadon fortsetter med 10 mg hver tredje dag til 80 mg.

Eksempel i tabellen: Pasient med 400 mg i vedlikeholdsdose (200 mg morgen og 200 mg kveld) av morfin tabletter med 12 timers virkningstid. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved andre vedlikeholdsdoser enn 400 mg peroral morfin med 12 timers virkningstid.

Skifte fra peroral morfin med 12 timers virkningstid til metadon, under opphold i døgnenhet
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	Morfin 200 mg morgen og 200 mg kveld (vedlikeholdsdose).	Inntil 5 min.
2-3	Morfin 120 mg morgen og 120 mg kveld + Metadon 40 mg morgen.	2 timer etter morgendosen.
4-5	Morfin 100 mg morgen og 100 mg kveld + Metadon 50 mg morgen.	2 timer etter morgendosen.
6-8	Metadon 60 mg morgen.	2 timer.
9-11	Metadon 70 mg morgen.	2 timer.
12	Metadon 80 mg morgen	2 timer.

Ved behov for ytterligere dosejustering, se anbefaling om vedlikeholdsdose.
Pasienten observeres i minst to timer etter inntak av metadon og følges opp med daglige samtaler med helsepersonell. Fokus er på effekt og bivirkninger, herunder symptom og tegn til overdosering. Lege vurderer behov for og sikkerhet ved økning av dose, før hver doseøkning iverksettes.
Ved symptomer eller tegn på alvorlige bivirkninger eller overdosering stanses opptrappingen. Det vurderes om pasienten kan bli stående på samme dose eller om dosen reduseres. Eventuell videre doseøkning gjøres langsomt etter vurdering av behov og risiko.

Skifte fra metadon til peroral morfin med 12 timers virkningstid – under opphold i døgnenhet

Ratio mellom morfin tabletter med 12 timers virkningstid og metadon er om lag 4-5:1.

Eksempel: Pasient med 100 mg metadon eller høyere vedlikeholdsdoser av metadon. Lege gjør individuell tilpasning av planen ved lavere vedlikeholdsdoser enn 100 mg metadon.

Skifte fra metadon til peroral morfin med 12 timers virkningstid, under opphold i døgnenhet
Dag	Substitusjonslegemiddel og dose	Observasjonstid
1	100 mg metadon (vedlikeholdsdose).
2	50 mg metadon morgen. 100 mg morfin morgen og 100 mg kveld.	2 timer etter hvert inntak
3	30 mg metadon morgen. 140 mg morfin morgen og 140 mg morfin kveld.	2 timer etter hvert inntak
4	20 mg metadon morgen 160 mg morfin morgen og 160 mg morfin kveld	2 timer etter hvert inntak
5	200 mg morfin morgen og 200 mg morfin kveld	2 timer etter hvert inntak

Pasienten observeres i minst to timer etter hvert inntak og følges opp av helsepersonell.
Ved symptom eller tegn på alvorlige bivirkninger eller overdosering stanses opptrappingen på morfin. Innleggelse i akuttenhet vurderes. Det vurderes om pasienten kan bli stående på samme dose eller om dosen reduseres. Eventuell videre doseøkning gjøres langsomt etter vurdering av behov og risiko.

Skifte mellom levometadon og andre substitusjonslegemidler

Ratio for vedlikeholdsdose mellom metadon og levometadon er om lag 2:1. Ved poliklinisk skifte fra metadon til levometadon kan dosen halveres, f.eks. fra 100 mg metadon til 50 mg levometadon. Første dose levometadon gis 24 timer etter sist dose metadon. Observasjonstid første dag på levometadon etter skiftet er 2 timer.

Farmakologisk variasjon mellom pasienter i omsetning av metadon kan medføre at f.eks. 50 mg levometadon hos noen pasienter gir noe høyere effekt enn 100 mg metadon, mens det for andre gir noe lavere effekt. Ha derfor tett oppfølging av pasienten og vurder behovet for å justere dosen etter skiftet.

For skifter mellom levometadon og øvrige substitusjonslegemidler (buprenorfin, unntaksvis peroral morfin med 24 timers virkningstid) vises det til planer for skifter for metadon, men at dosen av levometadon er halvparten av den som gis ved metadon.

Behandlingsnivå ved skifte av substitusjonslegemiddel

Ved skifte av substitusjonslegemiddel under opphold i døgnenhet er det mulighet for jevnlig dialog med helse- og sosialfaglig personell og hyppig observasjon gjennom døgnet. Muligheten for bruk av rusmidler er begrenset sammenlignet med poliklinisk opptrapping. Det er derfor sannsynlig at skifter under opphold i døgnenhet gir redusert risiko for frafall fra behandling, overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser, sammenliknet med skifter som gjøres poliklinisk.

Skifte fra metadon til buprenorfin

Skifte av substitusjonslegemiddel fra metadon til buprenorfin kan gi abstinenser og risiko for tilbakefall til bruk av heroin og andre opioider. Skiftet er krevende fordi buprenorfin er en partiell agonist/antagonist som har høyere bindingsevne (affinitet) til de opioide my-reseptorene enn fullagonisten metadon (Walsh et al 1994). Dersom buprenorfin inntas mens pasienten fortsatt har virkning av metadon, er det risiko for at pasienten påføres en akutt abstinenstilstand.

Klinisk erfaring og brukererfaring er at pasienter som legges inn i døgnenhet og mottar individuell oppfølging, har lav risiko for å falle ut av substitusjonsbehandlingen som følge av abstinensplager.

Der det er angitt 5 minutters observasjonstid er risiko for overdose vurdert som så lav at lengre observasjonstid for å avdekke symptom på overdose som regel ikke er nødvendig. 5 minutter er den generelle observasjonstiden ved inntak under påsyn av substitusjonslegemiddel i LAR.

Skifte fra buprenorfin til metadon

Skifte av substitusjonslegemiddel fra buprenorfin til metadon kan gi risiko for overdosering, selv om pasientens toleranse for buprenorfin er kjent. Risikoen kan skyldes at fullagonisten metadon kan gi større effekt på reseptorene enn den partielle agonisten buprenorfin (Walsh et al., 1994), samt at krysstoleransen mellom de to opioidene kan være ufullstendig (Baxter et al., 2013, Dumas et al., 2008). Krysstoleranse omhandler hvilken grad av toleranse pasienten har for et annet opioid (f.eks. metadon) sammenliknet med toleransen for det opioidet pasienten har brukt tidligere (f.eks. buprenorfin). Variasjon mellom pasienter kan medføre at pasienter med lik effekt av samme dose buprenorfin (f.eks. 16 mg) kan ha ulik effekt av samme dose metadon (f.eks. 90 mg).

Under farmakologisk likevekt (steady-state) skilles substitusjonslegemiddelet ut av kroppen med samme hastighet som legemiddelet tas opp i kroppen. Det medfører at konsentrasjonen av legemiddelet i blodet er tilstrekkelig jevn gjennom døgnet til verken å gi over- eller underdosering, dersom døgndosen tas til samme tid hvert døgn.

Under opptrapping er ikke farmakologisk likevekt innstilt. Utskillelsen av metadon skjer langsommere enn opptaket, slik at konsentrasjonen av metadon i blodet øker for hver dose som inntas (Leavitt, 2003). Klinisk erfaring og brukererfaring er at pasienten kan oppleves påvirket (f.eks. sedert) under opptrapping på metadon, typisk ved om lag 50-60 mg i døgndose. I sjeldne tilfeller har pasienter fått nedsatt pusteevne (respirasjonsdepresjon). For å redusere risiko for overdose ved skifte til metadon gjelder derfor prinsippet om å starte med en lav dose og deretter øke dosen langsomt (start low, go slow) (Baxter et al., 2013).

Det varierer mellom pasienter hvor raskt metadon skilles ut fra kroppen. Hos pasienter hvor utskillelsen skjer langsomt er det økt risiko for overdosering under opptrapping. Hos pasienter uten tidligere bruk av metadon er den ukjente hastigheten av utskillelsen en risiko.

Skifte fra metadon til langtidsvirkende morfin

Klinisk erfaring og forskning (Dumas et al., 2008) tilsier at sannsynligheten for ufullstendig krysstoleranse ved skifte fra metadon til langtidsvirkende morfin som substitusjonslegemiddel er lav. Morfin er ikke forbundet med langsom omsetning, slik metadon er. I tillegg har morfin kortere halveringstid enn metadon. Samlet sett er derfor risikoen for akkumulering av morfin i kroppen under opptrapping lav.

Baxter, L. E. ,. S., Campbell, A., Deshields, M., Levounis, P., Martin, J. A., McNicholas, L., ... Wilford, B. B. (2013). Safe methadone induction and stabilization: report of an expert panel. J Addict Med, 7(6), 377-86.

Dumas, E. O., & Pollack, G. M. (2008). Opioid tolerance development: a pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective. AAPS J, 10(4), 537-51.

Frost, M., Bailey, G. L., Lintzeris, N., Strang, J., Dunlop, A., Nunes, E. V., ... Tiberg, F. (2019). Long-term safety of a weekly and monthly subcutaneous buprenorphine depot (CAM2038) in the treatment of adult out-patients with opioid use disorder. Addiction, 114(8), 1416-1426.

Gowing, L., Ali, R., Dunlop, A., Farrell, M., Lintzeris, N. (2014). National Guidelines for Medication-Assisted Treatment of Opioid Dependence Australia: Hentet fra https://www.health.gov.au/sites/default/files/national-guidelines-for-medication-assisted-treatment-of-opioid-dependence.pdf

Helsedirektoratet (2010). Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet (Utgått 04/2022) (IS-1701). Oslo: Helsedirektoratet.

Leavitt, S. (2003). Methadone Dosing & Safety in the Treatment of Opioid Addiction. Addiction Treatment Forum, 12

Walsh, S. L., Preston, K. L., Stitzer, M. L., Cone, E. J., & Bigelow, G. E. (1994). Clinical pharmacology of buprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol Ther, 55(5), 569-80.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Med nedtrapping menes en planmessig prosess med gjentatte reduksjoner av vedlikeholdsdosen, med mål om stabilisering på lavere vedlikeholdsdose eller avslutning av behandling med substitusjonslegemiddel i legemiddelassistert rehabilitering (LAR).

Vurdering av nedtrapping bør gjøres av lege og pasient i samråd på grunnlag av:

kunnskapsbasert informasjon og veiledning om nedtrapping
kartlegging av forhold hos pasienten av betydning for vurderingen

Igangsetting av nedtrapping forutsetter at pasienten selv ønsker nedtrappingen.

Øvrig helse- og sosialfaglig personell i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) som yter helsehjelp til pasienten bør involveres i kartleggingen og vurderingen.

Dersom oppfølgingsansvaret er overlatt til allmennlege bør lege i TSB involveres i vurderingen.

Nedtrappingen bør gjennomføres slik at pasienten:

har eierskap til nedtrappingen
er stabilisert på redusert dose, uten abstinenser og sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, før ny dosereduksjon
raskt kan få doseøkning ved behov
sin psykososiale oppfølging og behandling tilpasses pasientens behov gjennom hele nedtrappingsforløpet

Pasienter som avslutter sin bruk av substitusjonslegemiddel etter nedtrapping bør:

tilbys tett oppfølging de første fire ukene etter inntak av siste dose substitusjonslegemiddel
tilbys ytterligere oppfølging inntil 12 måneder, etter vurdering av pasientens ønske og behov
informeres om muligheten for rask vurdering av ny oppstart i LAR ved ønske og behov

Legen tilbyr samtale med pasient om nedtrapping dersom pasientens situasjon tilsier at nedtrapping til lavere vedlikeholdsdose vil kunne gi pasienten bedre helse og/eller livskvalitet. Legen formidler tilbudet på en måte som gjør at pasienten ikke opplever en forventning om å trappe ned. Igangsetting av nedtrapping forutsetter at pasienten selv ønsker nedtrappingen.

Legen kan være lege i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) eller allmennlege når denne er overlatt ansvaret for oppfølging av behandlingen.

Momenter i en kunnskapsbasert informasjon og veiledning til pasienten ved vurdering av nedtrapping:

behandlingsgevinster, utfordringer og risiko ved nedtrapping (se "Begrunnelse")
forutsetninger som er forbundet med størst sjanse for å lykkes, f.eks. eierskap til nedtrappingen, god rusmestring, støttende nettverk og opplevelse av å ha et meningsfullt livsinnhold
anbefalt tidspunkt for igangsetting av nedtrapping (når sjansen for vellykket nedtrapping er størst, se kulepunkt over)
anbefalt fremgangsmåte og plan for trygg nedtrapping, inkludert tidspunkt for oppstart av nedtrapping, lang varighet av nedtrappingen (ofte minst 12 måneder)
veiledning om tjenestetilbud for psykososial oppfølging og behandling (f.eks. poliklinisk, opphold i døgnenhet)

Kartlegging av forhold hos pasienten av betydning for vurdering av nedtrapping:

personlige ressurser hos pasienten
årsaker til at pasienten formidler et ønske om nedtrapping
pasientens mål med nedtrappingen (lavere vedlikeholdsdose, avslutte substitusjonsbehandlingen, ikke lenger være avhengig av et behandlingssystem m.m.)
erfaringer fra tidligere nedtrapping
forhold ved pasientens livssituasjon (bolig, familie, nettverk, økonomi, utdanning, arbeid, aktivitet m.m.) av betydning for nedtrappingen
bruk av rusmidler og vanedannende legemidler
sykdommer (rus- og avhengighet, psykisk, somatisk, kognitivt) av betydning for nedtrappingen
ressurspersoner i pasientens nettverk
utfordringer ved nedtrappingen

Andre behandlingstiltak enn nedtrapping vurderes når det avdekkes:

Utilbørlig press fra andre (f.eks. pårørende, arbeidsgiver) om å trappe ned: tilby heller pasienten hjelp til å håndtere og redusere slikt press. F.eks. kan behandler, etter samtykke fra pasienten, gi kunnskapsbasert informasjon og veiledning om nedtrapping til den som utøver presset.
Misnøye med behandlingen: lytt til pasientens beskrivelse av årsaken til misnøyen og vurder forsvarlige og gjennomførbare alternativ. F.eks. kan utleveringsordningen revurderes ved misnøye med denne.
Bivirkninger av pasientens substitusjonslegemiddel: vurder symptomlindrende behandling og skifte av substitusjonslegemiddel.

Erfaringsmessig er det høy risiko for tilbakefall ved nedtrapping dersom motivasjonen skyldes utilbørlig press fra andre, bivirkninger eller annen misnøye med behandlingen.

Vurdering av nedtrapping

Lege og pasient gjør en felles vurdering av om fordelene oppveier risikoen for pasienten ved igangsetting av en nedtrapping, eller om igangsetting utsettes til et senere tidspunkt med bedre forutsetninger for å lykkes. Ved utsetting kan fokus i behandlingen være på å bedre slike forutsetninger, som for eksempel reduksjon i bruk av rusmidler og etablering av et støttende nettverk og et meningsfullt livsinnhold.

Dersom lege har vurdert og formidlet til pasienten at risikoen ved nedtrapping er for høy til at igangsetting kan anbefales, men pasienten ønsker nedtrapping, tilbys pasienten likevel et planmessig nedtrappingsforløp som beskrevet under. Klinisk erfaring og brukererfaring tilsier at risikoen for tilbakefall er særlig stor dersom pasienten trapper ned på egen hånd, uten planmessig oppfølging og behandling. Langsom nedtrapping og regelmessig kontakt med lege og øvrig helse- og sosialfaglig personell kan gi pasienten trygghet og rask doseøkning ved ønske og behov.

Nedtrappingen gjennomføres slik at pasienten:

opplever eierskap til nedtrappingen og selv bestemmer når nedtrappingen settes på pause eller stanses
har regelmessige konsultasjoner med lege for evaluering av gjennomført dosereduksjon og for vurdering av ny dosereduksjon
raskt kan komme i kontakt med lege ved behov, også utenom avtalte konsultasjoner
raskt kan få doseøkning ved behov
selv vurderer å være stabilisert på redusert dose, før ny dosereduksjon
bruker et substitusjonslegemiddel i en legemiddelform som gjør små dosereduksjoner mulig når dosen nærmer seg 0
opplever trygghet til å kunne si fra om hendelser som ikke samsvarer med opprinnelig plan (f.eks. at pasienten har trappet ned dosen tidligere enn avtalt og har behov for å levere inn overskudd av legemiddel)
sikres tilbud om psykososial oppfølging og behandling etter tverrfaglig vurdering av pasientens behov, både før, under og etter nedtrapping (f.eks. polikliniske samtaler med psykolog eller annet helse- og sosialfaglig personell, innleggelse i døgnenhet i TSB)

Legen utarbeider en nedtrappingsplan i dialog med pasienten og i samarbeid med øvrig helse- og sosialfaglig personell i TSB som yter helsehjelp til pasienten. Nedtrappingsplanen er en del av pasientens behandlingsplan. Ansvarsgruppen involveres i gjennomføringen av nedtrappingsplanen.

Pasientens kriseplan oppdateres med konkrete tiltak for å håndtere situasjoner under nedtrappingen som kan gi risiko for tilbakefall, bivirkninger eller andre alvorlige hendelser. Kriseplanen inkluderer beskrivelse av hvordan pasienten raskt kan oppnå kontakt med lege og annet helse- og sosialfaglig personell ved behov.

I samtale mellom lege og pasient etter hver dosereduksjon kartlegges:

fysiske eller psykiske abstinenssymptomer, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, etter sist dosereduksjon
opplevelse av å være stabilisert, fysisk og psykisk, på den nye vedlikeholdsdosen
endringer i bivirkninger
endringer kognitivt, fysisk eller psykisk
utfordringer knyttet til gjennomføring av nedtrappingen (sosialt, praktisk m.m.)
plager som kan oppstå som følge av nedtrappingen (f.eks. søvnvansker), og om det er behov for utredning og behandling av dem
ønsker og behov for forsterket psykososial oppfølging (poliklinisk, opphold i enhet for avrusning og stabilisering, vurdering for behandlingsopphold i døgnenhet m.m.)

Legen og pasienten tar stilling til om pasienten:

ønsker ny dosereduksjon
er klar for ny dosereduksjon
har behov for en lengre stabiliseringsperiode på nåværende dose
har behov for doseøkning

Klinisk erfaring og brukererfaring tilsier at intervallet mellom dosereduksjonene bør være minimum to uker.

Buprenorfin sublingvaltabletter – momenter ved utarbeidelse av nedtrappingsplan

Momenter ved utarbeidelse av nedtrappingsplan på buprenorfin sublingvaltabletter
Vedlikeholdsdose	Størrelse på hver dosereduksjon	Kommentar
12 mg eller høyere	2 – 4 mg
Mellom 4 og 12 mg	2 mg	Jo lavere vedlikeholdsdose, jo mer krevende for pasienten vil det kunne være ved reduksjon med 2 mg
4 mg eller lavere	Under 2 mg	Særlig krevende fase for pasienten. Vurder: - forlenget intervall mellom dosereduksjonene - sublingvaltabletter med 0,2 eller 0,4 mg - plaster med styrke mellom 5 og 30 mcg per time, se anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel - innleggelse i enhet for avrusning og stabilisering

Rekvirering av sublingvaltabletter med 0,2 eller 0,4 mg eller plaster med styrke mellom 5 og 30 mcg per time til bruk som substitusjonslegemiddel under nedtrapping er utenfor godkjent indikasjon (off label). Ved vurdering av bruk av legemidlene informeres pasienten om at produsenten ikke har undersøkt legemiddelets effekt og sikkerhet som substitusjonslegemiddel, men kun som legemiddel mot smerter. Ved beslutning om bruk vurderes effekten regelmessig, f.eks. ukentlig, i dialog med pasienten.

Nedtrapping fra buprenorfin depotinjeksjon

Ved ønske om nedtrapping hos pasienter som bruker buprenorfin depotinjeksjon foreslås det å skifte til buprenorfin sublingvaltabletter, for så å trappe ned som anbefalt over. Nedtrapping kan også gjøres ved bruk av depotinjeksjoner i reduserende doser, eventuelt supplert med sublingvaltabletter, slik det foreslås i de australske retningslinjene for behandling med buprenorfin depotinjeksjon (gov.au, PDF). Det foreligger på tidspunkt for publisering av denne anbefalingen lite klinisk erfaring og brukererfaring med de ulike måtene å trappe ned på. Ifølge de australske retningslinjene foreligger det heller ikke forskning på nedtrapping fra buprenorfin depotinjeksjon.

Metadon – momenter ved utarbeidelse av nedtrappingsplan

Momenter ved utarbeidelse av nedtrappingsplan på metadon
Vedlikeholdsdose	Størrelse på hver dosereduksjon	Kommentar
30 mg eller høyere	10 mg	Jo lavere vedlikeholdsdose, jo større relativ doseendring og jo mer krevende for pasienten ved hver reduksjon med 10 mg. Dosereduksjon på mindre enn 10 mg vurderes derfor ved doser ned mot 30 mg.
30 mg eller lavere	5 mg	Særlig krevende fase for pasienten. Vurder: forlenget intervall mellom dosereduksjonene skifte til tabletter med styrke 5 mg skifte til buprenorfin eller peroral morfin med 12 timers virkningstid, se anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel innleggelse i enhet for avrusning og stabilisering

Nedtrapping av peroral morfin med 24 timers virkningstid

Nedtrapping bør skje planmessig og langsomt. Dosereduksjon anbefales ikke med mer enn ca. 10% ved hver doseendring. Det vil bety dosereduksjoner på 30 mg, 60 mg eller 90 mg ved hver doseendring ned til 240 mg ved en kombinasjon av 90 mg og 150 mg kapsler peroral morfin med 24 timers virkningstid (se regneeksempel under "Praktisk" i anbefaling om opptrapping). Ved videre nedtrapping eller tidligere i nedtrappingen (der det er behov for lavere doser enn 30 mg ved hver dosereduksjon) skiftes det til peroral morfin med 12 timers virkningstid fordi peroral morfin med 24 timers virkningstid kun er tilgjengelige som 90 mg og 150 mg depotkapsler (ved tidspunktet for justeringen av retningslinjen). Konverteringsfaktor ved skifte fra peroral morfin med 24 timers virkningstid til peroral morfin med 12 timers virkningstid er: 0.66-1.0. Ved skifte under nedtrapping tilpasses konverteringsfaktor til mellom 0.66 og 1.0 for å unngå brå reduksjon eller økning av dose. Nedtrappingen kan gjennomføres poliklinisk, men deler av den kan også gjøres i døgnenhet dersom dette vurderes som nødvendig.

Momenter ved utarbeidelse av nedtrappingsplan på peroral morfin med 24 timers og 12 timers virkningstid.
Vedlikeholdsdose	Størrelse på hver dosereduksjon	Kommentar
300 mg eller høyere peroral morfin med 24 timers virkningstid.	30-60 mg	Jo lavere vedlikeholdsdose, desto større relativ doseendring og desto mer krevende for pasienten ved hver reduksjon med 60 mg. Dosereduksjon med 30 mg vurderes derfor ved doser ned mot 300 mg.
Mellom 150 mg og 300 mg peroral morfin med 24 timers eller 12 timers virkningstid, se anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel.	30 mg (ved bruk av 24 timers morfin). Lavere enn 30 mg (ved bruk av 12 timers morfin)	Jo lavere vedlikeholdsdose, desto mer krevende vil det kunne være for pasienten ved reduksjon med 30 mg, Vurder skifte fra peroral morfin med 24 timer virkningstid til peroral morfin med 12 timer virkningstid.
150 mg eller lavere peroral morfin med 12 timers virkningstid.	Under 30 mg	Særlig krevende fase for pasienten Vurder: forlenget intervall mellom dosereduksjonene innleggelse i enhet for avrusning og stabilisering

Pasienten bør følges tett av helsepersonell med kliniske observasjoner og fortløpende vurdering av symptomer på over- eller underdosering i løpet av samme døgn og påfølgende dager.
For videre nedtrapping med peroral morfin med 12 timers virkningstid lages et langsomt og planmessig nedtrappingsforløp i samarbeid og dialog med pasienten som i de fleste tilfeller gjennomføres poliklinisk der det ikke foreligger andre indikasjoner for videre innleggelse.
Langsom nedtrapping og regelmessig kontakt med lege og øvrig helse- og sosialfaglig personell kan gi pasienten trygghet og rask doseøkning ved ønske og behov.
Forlenget intervall mellom dosereksjonene vurderes i siste fase av nedtrappingen som er en særlig krevende fase for pasienten. Re-innleggelse kan vurderes i siste fasen av nedtrappingen.
Beslutningene tas av lege i TSB.

En systematisk oversikt (Dalsbø et al., 2017) identifiserte ingen relevante studier om effekter og bivirkninger ved nedtrapping sammenlignet med ikke nedtrapping, hos pasienter under substitusjonsbehandling med metadon eller buprenorfin.

Oppsummert forskning finner at personer med opioidavhengighet utenfor substitusjonsbehandling har økt risiko for overdosedødsfall og død av alle årsaker, sammenliknet med å være i substitusjonsbehandling (Santo et al., 2021). Risikoen er særlig forhøyet de første ukene etter endt substitusjonsbehandling (Santo et al., 2021).

Klinisk erfaring, brukererfaring og kvalitativ forskning peker i retning av at nedtrapping og avslutning av bruk av substitusjonslegemiddel uten tilbakefall til bruk av heroin eller andre opioider er mulig for motiverte pasienter, og at det kan gi økt livskvalitet (Wangensteen 2015, Eklund et al., 1994,), også etter 15 år (Hiltunen et al., 2011). Pasienter som ble tvunget til å slutte på grunn av at de ikke fulgte "reglene" (non-compliance) i behandlingen, hadde sammenligningsvis lavere livskvalitet og høyere bruk av illegale rusmidler etter 15 år (Hiltunen et al., 2011).

Klinisk erfaring og brukererfaring er også at risikoen for tilbakefall under nedtrapping er stor. I SERAF rapport 2/2018, "Exit LAR, en kunnskapsoppsummering (uio.no, PDF)" (Waal et al., 2018) skriver forfatterne blant annet at den "overveiende konklusjon av forskning om LAR er at behandlingen skal være uten tidsgrenser", og at "sider ved behandlingen som svekker livskvaliteten og et ønske om å slutte skal tas på alvor".

En kanadisk kohortstudie (Nosyk et al., 2012) fant at sannsynligheten for å lykkes med avslutning av bruk av substitusjonslegemiddel uten tilbakefall var størst ved nedtrapping over 52 uker eller mer. Sannsynligheten for å lykkes var høyere hvis nedtrappingen gikk over 12-52 uker enn hvis varigheten var 12 uker eller kortere. I en norsk deskriptiv studie (Clausen et al., 2014) basert på retrospektiv journalgjennomgang, fant de at majoriteten av de som var rusfrie etter opp mot to år hadde gjennomført en planlagt nedtrapping, mens de som hadde avsluttet behandlingen uten planlagt nedtrapping levde med tidvis ukontrollert rusmiddelbruk.

En svensk kohortundersøkelse (Eklund et al., 1994) fant at pasienter som trappet ned og avsluttet behandling med metadon kunne bruke 2-3 år på prosessen. I en Cochrane systematisk oversikt fant Amato et al. at flertallet av pasientene, som også inkluderte pasienter som ikke var i LAR, hadde tilbakefall til bruk av heroin etter rask nedtrapping, på inntil 30 dager (Amato et al., 2013).

Klinisk erfaring, brukererfaring og forskning tilsier at sannsynligheten for å lykkes med nedtrapping og avslutning av substitusjonslegemiddel uten tilbakefall er økt dersom pasienten har stabilt god rusmestring over tid før nedtrapping og dersom pasienten selv får styre tempoet i nedtrappingen (Eklund et al., 1994, Hiltunen et al., 2011, Wangensteen et al., 2015). Et suksesskriterium er motivasjon til å slutte, og har "stabile rammer rundt seg under nedtrappingen" (Wangensteen et al., 2015).

Klinisk erfaring og brukerfaring støtter opp om at en ordnet livssituasjon, rusfritt nettverk, meningsfullt livsinnhold og pasientens sterke eierskap til beslutningen om nedtrapping øker sannsynligheten for å lykkes. Erfaring tilsier også at press fra andre eller misnøye med behandlingen som årsak til ønsket om nedtrapping, pågående skadelig og avhengighetspreget bruk av rusmidler, kontakt med rusmiljø og lite meningsgivende livsinnhold er faktorer som er forbundet med forhøyet risiko for tilbakefall og lav sannsynlighet for å lykkes.

I utarbeidelsen av SERAF rapport 2/2018, "Exit LAR, en kunnskapsoppsummering (uio.no, PDF)" (Waal et al., 2018) ble det funnet lite forskning som sammenlignet poliklinisk nedtrapping eller nedtrapping under opphold i døgnenhet. Klinisk erfaring og brukererfaring er at pasienter ved langvarig poliklinisk nedtrapping gis mulighet til å mestre sin hverdag med de endringer som gjentatte dosereduksjoner kan medføre. Erfaringen er også at noen vil kunne ha behov for opphold i døgnenhet ved nedtrapping fra lave vedlikeholdsdoser (fra om lag 30-40 mg metadon og 4-6 mg buprenorfin).

Pasienter som har avsluttet sin bruk av substitusjonslegemiddel etter nedtrapping er i risiko for tilbakefall til bruk av opioider (Waal et al., 2018). Ved et tilbakefall er det risiko for alvorlige konsekvenser (f.eks. skade på relasjoner til nære andre, negative konsekvenser for arbeid og utdanning, sykdom, død). Ved å tilby pasienten poliklinisk oppfølging i minimum seks måneder, og lenger ved ønske og behov, kan risikoen for tilbakefall til bruk av opioider reduseres.

Fordeler og ulemper

Fordeler:

Nedtrapping er en integrert del av tilbudet i legemiddelassistert rehabilitering
Felles vurdering av lege og pasient om nedtrapping, øker muligheten for at nedtrapping igangsettes på et tidspunkt i pasientens rehabilitering som gir størst sjanse for å lykkes
Individuell tilpasning av tidsintervallene mellom hver dosereduksjon øker sannsynligheten for vellykket nedtrapping og reduserer risiko for tilbakefall til bruk av heroin og andre opioider
Individuell tilpasning av psykososial behandling og oppfølging til pasientens behov øker sannsynligheten for vellykket nedtrapping og reduserer risiko for tilbakefall til bruk av heroin og andre opioider
Pasienter som ønsker nedtrapping som følge av utilbørlig press, bivirkning eller annen misnøye vurderes for andre behandlingstiltak enn nedtrapping

Ulemper:

Det er risiko for tilbakefall til bruk av heroin og andre opioider ved nedtrapping

Verdier og preferanser

Årsakene til pasienters ønske om nedtrapping og eventuelt avslutning av substitusjonsbehandling varierer. I pilotundersøkelsen "Exit LAR" av pasienter som startet planmessig nedtrapping med sikte på å avslutte LAR, publisert i SERAF rapport 1/2019 - Statusrapporten 2018, s. 58 (uio.no, PDF) (Waal et al., 2019), ble det gjort en kartlegging av 31 personer som startet planmessig nedtrapping ved seks helseforetak i Norge i perioden juli-desember 2018. Årsakene til at pasientene ønsket nedtrapping var:

en opplevelse av "å være ferdig behandlet, mål om å leve et rusfritt liv" (21 personer)
"å leve et liv uten bruk av heroin eller illegal bruk av opioide legemidler, men ikke nødvendigvis avhold fra alle rusmidler" (4)
et "ønske om å avslutte LAR på grunn av bivirkninger av LAR-legemiddel" (4) uenighet i behandlingsopplegget hos (1)
Ønsker å avslutte LAR pga at andre har oppfordret til det (familie, venner, personer i behandlingsapparatet, andre) - Ingen

Brukererfaring tilsier at det er variasjon mellom pasienter i hvordan de opplever å ha blitt møtt av helsepersonell på sitt ønske om nedtrapping. Mange har erfart å bli lyttet til og tatt på alvor, mens noen har opplevd å bli avvist. Pasienter kan også oppleve press fra personer som står dem nær til å trappe ned, når de selv ikke er klar for det (Steiro et al., 2020).

De fleste opplever at dosereduksjon er vanskeligere jo lenger ned i dose en kommer. Det kan skyldes abstinenser eller at minner om traumatiske livserfaringer blir mer fremtredende. Mens noen opplever økt livskvalitet ved redusert dose og eventuelt avsluttet bruk av substitusjonslegemiddel, erfarer andre redusert livskvalitet med vedvarende fysiske eller psykiske abstinenser. Dette kan gi økt risiko for tilbakefall til bruk av rusmidler.

Behovet for psykososial behandling og oppfølging under og etter nedtrappingen varierer. Noen får dekket sitt oppfølgingsbehov gjennom de regelmessige samtalene med lege. Andre vil kunne ha behov for poliklinisk behandling hos psykolog eller innleggelse for behandling under opphold i døgnenhet.

Tiden etter avsluttet behandling med substitusjonslegemiddel kan for noen oppleves sårbar, med risiko for tilbakefall. Terskelen for å ta kontakt med behandlingsapparatet på ny kan for noen oppleves høy, mens det for andre kan være mindre vanskelig.

Ressurshensyn

Anbefalingen vil kunne føre til at flere pasienter ønsker nedtrapping. Kostnadene til innkjøp av substitusjonslegemidler påvirkes ikke av hvilken dose av et substitusjonslegemiddel en pasient bruker. Eventuelt økt bruk av personalressurser til oppfølging vurderes å være begrenset.

Samlet forventes det ikke at anbefalingen fører til endret bruk av ressurser.

Beskrivelse av inkluderte studier

Dalsbø et al., 2017 er en systematisk forskningsoversikt som Helsedirektoratet har bestilt av Folkehelseinstituttet. Effekter av å trappe ned på dose metadon eller buprenorfin sammenliknet med å fortsette behandling med substitusjonslegemiddelet er undersøkt. Én RCT studie fra USA med 223 personer som sonet fengselsstraff på inntil 6 måneder ble identifisert. Ingen andre relevante studier ble identifisert. Forfatterne har svært lav tillit til at resultatene ligger nær den sanne effekten på grunn av begrenset utvalgsstørrelse og svakheter ved studiedesign og metode. Helsedirektoratet har ikke inkludert resultatene i kunnskapsgrunnlaget til anbefalingen fordi overføringsverdien vurderes som svært lav. De innsatte ble randomisert til nedtrapping eller videre vedlikeholdsbehandling, uten at pasientens grad av motivasjon for å trappe ned ble hensyntatt.

Norske studier om nedtrapping

Clausen et. al., 2014 er en deskriptiv studie basert på en retrospektiv journalgjennomgang ved Sørlandet sykehus, Kristiansand. 323 pasienter startet i LAR (kvinner og menn, gjennomsnittsalder 35 (spredning 21-62) år og 103 pasienter ble utskrevet fra LAR i perioden 1998-2009.

Resultatene viste at:

Totalt 11 pasienter var rusfrie i 2009, syv av disse etter planlagt nedtrapping. Til sammen ønsket ti pasienter i utgangspunktet planlagt nedtrapping. Det fremkommer ikke mer informasjon om de tre øvrige som hadde ønske om nedtrapping.
Majoriteten av de som avbrøt behandlingen, uten planlagt nedtrapping, levde i perioder med ukontrollert rusmiddelbruk og høy risiko for død.

Helsedirektoratet 2017: "What is the knowledge base for tapering from OMT medications (methadone or buprenorphine)", er en kunnskapsoversikt utarbeidet av SERAF på oppdrag fra Helsedirektoratet i forbindelse med revisjon av nasjonal faglig retningslinje for gravide i LAR. Hensikten med rapporten var å utrede kunnskapsbasen for avvenning fra substitusjonslegemidler (metadon eller buprenorfin).

Resultater: I rapporten konkluderes det blant annet med at:

gradvis nedtrapping med et opioid gir bedre resultater enn avvenning ved behandling med α-adrenerge legemidler
metadon og spesielt buprenorfin bør være førstevalg
avvenning i institusjon er tryggere enn poliklinisk behandling selv om poliklinisk oppfølging kan være riktig for noen
tilbakefall til bruk av illegale opioider er vanlig, særlig første måned., sjeldnere etter tre år
gjeninntak i LAR bør være lett tilgjengelig
brukertilfredshet og livskvalitet øker ved oppnådd og særlig ved vedvarende stoffrihet.

Wangensteen, 2015 er en kvalitativ studie basert på semistrukturerte intervjuer av 14 pasienter i behandling på Tyrili som vesentlig reduserte eller avsluttet substitusjonsbehandlingen i løpet av halvannet år. Pasienter (kvinner og menn) ved en behandlingsenhet er intervjuet om erfaringer med å ha vesentlig redusert sin dose- eller avsluttet bruk av sitt substitusjonslegemiddel i LAR. Intervjuet ble gjennomført ved hjelp av et semistrukturerte intervjuskjema. Studien er publisert på Tyrilistiftelsens hjemmesider (PDF).

Resultatene viste at pasientene;

hadde gode opplevelser med vesentlig dosereduksjon (9 pasienter) eller avslutning (5 pasienter).
opplevde bedret fysisk og psykisk helse og sosial fungering.

Suksesskriterier som fremheves i rapporten er;

en lengre periode uten at de har ruset seg før de begynte nedtrappingen
at pasientene selv har hatt kontroll over nedtrappingsprosessen
pasienten har opplevd støtte i sine ønsker om endring av medisinering

at pasientene har hatt stabile rammer rundt seg under nedtrappingen.

Amato, L., Davoli, M., Perucci, C. A., Ferri, M., Faggiano, F., & Mattick, R. P. (2005). An overview of systematic reviews of the effectiveness of opiate maintenance therapies: available evidence to inform clinical practice and research. J Subst Abuse Treat, 28(4), 321-9.

Clausen, T., Åsland, R., & Kristensen, Ø. (2014). Pasienter som avbryter LAR-behandling - hvordan går det med dem?. Tidsskr Nor Legeforening, 134(4)

Dalsbø, T. K., Steiro, A., Strømme, H., Reiner, L. M. (2017). Effekt av nedtrapping av metadon eller buprenorfin for personer med opioidavhengighet i legemiddelassistert rehabilitering: systematisk oversikt Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2017/effekt-av-nedtrapping-av-metadon-eller-buprenorfin-rapport-2017.pdf

Eklund, C., Melin, L., Hiltunen, A., & Borg, S. (1994). Detoxification from methadone maintenance treatment in Sweden: long-term outcome and effects on quality of life and life situation. Int J Addict, 29(5), 627-45.

Hiltunen, A. J., Eklund, C., & Borg, S. (2011). The first 38 methadone maintenance treatment patients in Stockholm: 15-year follow-up with a main focus on detoxification from methadone. Nord J Psychiatry, 65(2), 106-11.

Nosyk, B., Sun, H., Evans, E., Marsh, D. C., Anglin, M. D., Hser, Y. I., & Anis, A. H. (2012). Defining dosing pattern characteristics of successful tapers following methadone maintenance treatment: results from a population-based retrospective cohort study. Addiction, 107(9), 1621-9.

Santo, T. ,. J., Clark, B., Hickman, M., Grebely, J., Campbell, G., Sordo, L., ... Degenhardt, L. (2021). Association of Opioid Agonist Treatment With All-Cause Mortality and Specific Causes of Death Among People With Opioid Dependence: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 78(9), 979-993.

Steiro, A. ,. H. C. ,. S. M. ,. M. A. (2020). Erfaringer blant pasienter og helsepersonell med legemiddelassistert rehabilitering (LAR): En systematisk oversikt over kvalitative studier Oslo: Nasjonalt folkehelseinstitutt. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/bilder/rapporter-og-trykksaker/2020/erfaringer-blant-pasienter-og-helsepersonell-med-legemiddelassistert-rehabilitering-lar-rapport-2020.pdf

Waal, H., Bussesund, K., Clausen, T., Haaseth, A., Lillevold, P., Skeie, I. (2019). LAR i rusreformenes tid Oslo: Senter for rus- og avhengighet (SERAF). Nasjonal kompetansetjeneste for tverrfaglig spesialisert rusbehandling (TSB). Hentet fra https://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2019/seraf-rapport-nr-1-2019-statusrapport-2018.pdf

Waal, H., Clausen, T., Skeie, I. (2018). Exit LAR. En kunnskapsoppsummering Oslo: Senter for rus- og avhengighetsforskning, SERAF. Nasjonal kompetansetjeneste for tverrfaglig spesialisert rusbehandling (TSB). Hentet fra https://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2018/seraf-rapport-2-2018-exit-lar-en-kunnskapsoppsummering.pdf

Wangensteen, T. (2015). "Å avslutte LAR eller redusere dosen vesentlig? Jo visst er det mulig!" Tyrilistiftelsen: Tyrili Forskning og Utvikling.

1. Behandling ved opioidavhengighet

Pasienter med opioidavhengighet bør vurderes for LAR, og bør tilbys LAR når det etter en helhetlig vurdering er den behandlingsmetoden som gir best nytte for pasienten

Pasienter i LAR bør gis helhetlig og koordinert rehabilitering gjennom hele forløpet og med høy grad av brukermedvirkning

Buprenorfin og metadon anbefales som substitusjonslegemiddel i LAR. Ved utilstrekkelig behandlingseffekt eller vesentlige bivirkninger av buprenorfin og metadon, bør levometadon eller langtidsvirkende morfin vurderes

Opptrapping på buprenorfin eller metadon i LAR kan gjøres poliklinisk eller i døgnenhet. Poliklinisk opptrapping på metadon forutsetter etablering og etterlevelse av særlige rutiner for å redusere risikoen for overdose

Vedlikeholdsdose av substitusjonslegemiddel i LAR bør innstilles individuelt, og justeres ved behov

Skifte av substitusjonslegemiddel i LAR bør gjøres under opphold i døgnenhet, med gradvis overgang i dose av substitusjonslegemidlene, for å redusere risiko for overdosering og abstinenser