Veiledende størrelse på hver dosejustering er for metadon 10 mg, buprenorfin 2 mg, buprenorfin depotinjeksjon 8 mg, levometadon 5 mg, og for peroral morfin med 12 timers virkningstid 30-40 mg (døgndose) og for peroral morfin med 24 timers virkningstid opptil 30 mg (døgndose).
Innstilling av vedlikeholdsdose i siste fase av opptrappingen
Det vises til veiledende opptrappingsplaner i anbefaling om opptrapping. For innstilling av riktig vedlikeholdsdose kartlegges tegn og symptom på for høy og for lav dose ved observasjon og i dialog med pasienten.
Symptom på for høy vedlikeholdsdose kan være sedasjon, mild eufori, hypotensjon (lavt blodtrykk), samt nedstemthet, miose (små pupiller), kløe og eventuelt respirasjonsdepresjon (Leavitt et al., 2003).
Dersom substitusjonslegemiddelet inntas som ordinert, vil symptom på for høy vedlikeholdsdose som regel være mest fremtredende ved maksimal serumkonsentrasjon (2-4 timer etter inntak av metadon, 1-2 timer etter inntak av buprenorfin sublingvaltabletter). Ved tegn til overdosering reduseres dosen raskt, og innleggelse vurderes.
Symptom på for lav vedlikeholdsdose kan være opioidabstinenser og sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider. Vanlige opioidabstinenser i en prosess med innstilling av riktig vedlikeholdsdose er vekslende varme- og kuldefølelse, kribling i bena, muskel- og leddsmerter, nedsatt matlyst og magekramper, kvalme og oppkast, diaré, gjesping, søvnløshet og rastløshet.
Dersom substitusjonslegemiddelet inntas som ordinert, vil symptomer på abstinens vanligvis øke jo nærmere man kommer tidspunkt for nytt inntak, fordi konsentrasjonen av legemiddelet i blodet da er lavest. Pasienten kan uttrykke dette som at "dosen ikke går rundt".
Vedvarende abstinenser eller sterk lyst/følelse av tvang til å innta opioider til tross for høy dose av substitusjonslegemiddelet (om lag 120 mg for metadon, 24 mg for buprenorfin) kan tyde på særlig rask omsetning. Maksimal serumkonsentrasjon (peak) og bunnkonsentrasjon i likevekt (trough) kan måles. Ved peak-trough ratio over 2 vurderes delt dose (Jiang et al., 2016).
Vedvarende abstinenser eller sterk lyst/følelse av tvang til å innta opioider til tross for høy dose buprenorfin sublingvaltabletter (om lag 24 mg), kan også tyde på at pasienten ikke vil oppnå tilstrekkelig effekt av buprenorfin, uansett dose. Skifte til metadon vurderes, se anbefaling om valg av substitusjonslegemiddel.
Uttalte bivirkninger eller symptom på for høy vedlikeholdsdose ved ordinære metadondoser (80-120 mg) eller lavere, kan tyde på særlig langsom omsetning. Måling av serumkonsentrasjon av metadon vurderes. Høy serumkonsentrasjon i forhold til dose øker sannsynligheten for at det kan foreligge langsom omsetning. Dosereduksjon vurderes.
Spesielt for peroral morfin med 24 timers virkningstid
Veiledende størrelse på hver døgndosejustering for peroral morfin med 24 timers virkningstid (etter at opptrappingsfasen er fullført) er 30 mg. Justering av døgndose med 30 mg for peroral morfin med 24 timers virkningstid kan gjøres ved å kombinere 90 mg og 150 mg depotkapsler ved doser over 240 mg i døgnet. Se regneeksempel under "Praktisk" i anbefaling om opptrapping.
Dersom peroral morfin med 24 timers varighet inntas som ordinert, vil symptom på for høy vedlikeholdsdose som regel være mest fremtredende ved maksimal serumkonsentrasjon, dvs. 4-8 timer etter inntak. For peroral morfin med 12 timers virkningstid vil maksimal serumkonsentrasjon nås ca. to timer etter inntak.
Klinisk erfaring fra andre land er at de fleste pasienter trenger en vedlikeholdsdose på mellom 600 og 800 mg i døgndose, men noen trenger lavere eller høyere doser enn dette.
Det anbefales ikke bruk av døgndoser over 1200 mg.
Vurdering av behov for å øke vedlikeholdsdosen
I dialog med pasient kartlegges og vurderes:
- Om pasientens symptomer og plager kan ha andre årsaker enn for lav dose (f.eks. abstinens etter bruk av andre rusmidler og vanedannende legemidler enn opioider, somatiske eller psykiske plager eller sykdom, sosiale vansker)
- Om pasienten bruker substitusjonslegemiddelet som ordinert
- Opioidabstinenser og om pasienten har sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider
- Bruk av andre opioider enn substitusjonslegemiddelet (rekvirert av lege eller illegalt ervervet) for å redusere plager med abstinens eller plager med sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider
- Bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler
- Innleggelse for opphold i enhet for avrusning og stabilisering vurderes dersom bruk av rusmidler gjør det vanskelig å vurdere symptom og tegn på for lav vedlikeholdsdose
- Om pasienten opplever ruseffekt ved eventuell bruk av heroin eller andre opioider.
- Ruseffekt ved eventuell bruk av heroin eller andre opioider kan skyldes utilstrekkelig dekning med substitusjonslegemiddel på opioidreseptorene.
- Ved påbegynt eller planlagt behandling med annet legemiddel: søk etter interaksjon (legemiddelsok.no) mellom legemiddelet og substitusjonslegemiddelet.
- Ved risiko for interaksjon: vurder om bruk av annet legemiddel er nødvendig, og i så fall om et legemiddel uten risiko for interaksjon kan brukes.
- Ved samtidig bruk av annet legemiddel og substitusjonslegemiddel, med risiko for interaksjon: Vurder måling av serumkonsentrasjon av substitusjonslegemiddelet før, under og etter behandling med annet legemiddel, som støtte for klinisk vurdering av midlertidig dosejustering.
- Ved bruk av metadon: undersøk om andre legemidler pasienten bruker kan gi forlenget QTc. Vurder behovet for EKG.
- Om det kan foreligge rask omsetning av metadon, vurder måling av peak-trough ratio (se nærmere beskrivelse under Innstilling av riktig vedlikeholdsdose ved oppstart av substitusjonsbehandling).
- Om pasienten inntar hele vedlikeholdsdosen selv, eller gir bort eller selger deler av dosen. Se anbefaling om utleveringsordning.
- Andre årsaker
Ved økning av vedlikeholdsdose metadon tas EKG for måling av QTc. Ved økning til 100 mg eller høyere kan EKG tas både før og etter doseøkning.
Legen vurderer hvilke deler av kartleggingen som kan gjøres av annet helse- og sosialfaglig personell i TSB og hvilke deler av kartleggingen legen må gjøre selv, fordi kartleggingen krever medisinskfaglig kompetanse.
Om doseøkningen har gitt ønsket effekt og om den har medført endringer i bivirkninger evalueres i dialog med pasienten når effekten forventes å være stabilisert (for eksempel 1-2 uker etter doseøkningen).
Vurdering av behov for å redusere vedlikeholdsdosen
I dialog med pasient kartlegges og vurderes:
- Symptom og tegn på for høy vedlikeholdsdose
- Om symptomene og tegnene kan ha andre årsaker enn for høy vedlikeholdsdose
- Om pasienten bruker substitusjonslegemiddelet som ordinert
- Bruk av andre opioider enn substitusjonslegemiddelet (rekvirert av lege eller ervervet illegalt)
- Bivirkninger
- Annen behandling enn reduksjon av vedlikeholdsdose for å redusere bivirkninger vurderes. Ved dosereduksjon følges utvikling av eventuelle abstinenser eller sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider.
- Bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler
- Ved påbegynt eller planlagt behandling med annet legemiddel: søk etter interaksjon (legemiddelsok.no) mellom legemiddelet og substitusjonslegemiddelet.
- Ved risiko for interaksjon: vurder om bruk av annet legemiddel er nødvendig, og i så fall om et legemiddel uten risiko for interaksjon kan brukes.
- Ved samtidig bruk av annet legemiddel og substitusjonslegemiddel, med risiko for interaksjon: Vurder måling av serumkonsentrasjon av substitusjonslegemiddelet før, under og etter behandling med annet legemiddel, som støtte for klinisk vurdering av midlertidig dosejustering.
- Ved bruk av metadon: undersøk om andre legemidler pasienten bruker kan gi forlenget QTc. Vurder behovet for EKG.
- Om det kan foreligge nyresvikt
- Ved nyresvikt hos pasienter som bruker metadon vurderes redusert vedlikeholdsdose ved moderat (GFR 30-60 ml/min) til alvorlig (GFR 15-30 mg/ml) nyresvikt (Elkader et al., 2005). Hos pasienter som bruker buprenorfin vurderes redusert vedlikeholdsdose ved svært alvorlig nyresvikt (GFR < 15ml/min) (Elkader et al., 2005). Serumkonsentrasjons-målinger av substitusjonslegemiddelet vurderes.
- Vurdering av dosejustering gjøres i samarbeid med spesialist i nyresykdommer.
- Om det kan foreligge leversvikt
- Ved leversvikt vurderes redusert vedlikeholdsdose ved redusert s-albumin eller forhøyet International Normalized Ratio (INR) (Spigset , 2005). Serumkonsentrasjonsmålinger av substitusjonslegemiddelet vurderes.
- Vurdering av dosejustering gjøres i samarbeid med spesialist i mage- og tarmsykdommer.
- Om pasienten ønsker nedtrapping og avslutning av substitusjonsbehandling, se anbefaling om nedtrapping av substitusjonslegemiddel i LAR
- Andre årsaker
Legen vurderer hvilke deler av kartleggingen som kan gjøres av annet helse- og sosialfaglig personell i TSB og hvilke deler av kartleggingen legen må gjøre selv, fordi kartleggingen krever medisinskfaglig kompetanse.
Om dosereduksjonen har gitt ønsket effekt evalueres i dialog med pasienten når effekten forventes å være stabilisert (for eksempel 1-2 uker etter reduksjonen).
Serumkonsentrasjonsmåling
Serumkonsentrasjonsmålinger gir legen informasjon om mengden av substitusjonslegemiddel i blodet når legemiddelet er i farmakologisk likevekt (steady-state). Måling under standardiserte betingelser gjør sammenlikning med referanseområde mulig.
Ut fra en enkelt måling er det vanskelig å si om verdien er resultat av riktig innstilt vedlikeholdsdose eller om verdien er avvikende, for eksempel som følge av en legemiddelinteraksjon. Vedlikeholdsdosen kan være for lav for pasienten, selv om prøvesvaret er innenfor eller over referanseområdet. Tilsvarende kan vedlikeholdsdosen være for høy for pasienten, selv om prøvesvaret er innenfor eller lavere enn referanseområdet. Det gjør den kliniske nytteverdien av serumkonsentrasjonsmålinger ved substitusjonsbehandling usikker. Sammenlikning med referanseverdi fra tidligere måling av samme pasient kan øke tilliten til prøvesvaret.
Måling av serumkonsentrasjon forutsetter at pasienten har brukt samme vedlikeholdsdose i 1-2 uker, slik at farmakologisk likevekt (steady-state) er oppnådd. Vedlikeholdsdosen inntas til omtrent samme tid hver dag i 3-4 dager. På dag 4-5 tas blodprøve til serumkonsentrasjonsmåling like før inntak av vedlikeholdsdosen, det vil si om lag 24 timer (±2 timer) etter sist dose (12 timer hvis delt dose). Nivået av substitusjonslegemiddelet i serum vil da være på det laveste punktet gjennom døgnet (bunnkonsentrasjon/"trough"-verdi).
For måling av maksimalkonsentrasjonen gjennom døgnet (peak-verdien) følges samme prosedyre, men prøvetakingen gjøres 3 timer etter inntak av vedlikeholdsdosen av metadon og 1 time etter inntak av vedlikeholdsdosen av buprenorfin.
Dersom pasienten har delt døgndose fortsetter pasienten med dette helt frem til prøvetaking, men siste dose tas minst 12 timer før.
Rutinen gjelder ved bruk av metadon (mikstur og tabletter), levometadon og buprenorfin sublingvaltabletter (ikke ved depotinjeksjoner).
Ved rekvirering av analysen opplyses det om type substitusjonslegemiddel, vedlikeholdsdose, hel eller delt dose og administrasjonsform. Samt dato for oppstart med substitusjonslegemiddel eller sist doseendring, bruk av andre legemidler, og om pasienten er gravid.
Ved opioidabstinenser og høy serumkonsentrasjon av metadon i forhold til dose, kan det i sjeldne tilfeller foreligge en uvanlig høy andel av den uvirksomme delen av metadon (d-metadon) (Crettol et al., 2005). Enantiomerspesifikke analyser kan rekvireres. Dersom slik analyse viser at andelen d-metadon er forhøyet vurderes skifte til levometadon (l-metadon) for å unngå unødig høye doser med rasemisk metadon og mulige bivirkninger, se anbefaling om valg av substitusjonslegemiddel.
Hyppighet av inntak av ulike substitusjonslegemidler
Buprenorfin sublingvaltabletter, metadon og levometadon inntas én gang i døgnet. Inntak to ganger i døgnet (delt vedlikeholdsdose) vurderes ved graviditet, smertetilstander som trenger behandling med opioider, nyre -eller leversvikt og ved hurtig metabolisme av metadon. Buprenorfin depotinjeksjon settes ukentlig eller månedlig. Peroral morfin med 24 timers virkningstid inntas en gang i døgnet, peroral morfin med 12 timers virkningstid inntas 2-3 ganger i døgnet.
Dose ved første oppmøtedag og opptrapping til vedlikeholdsdose etter få dagers opphold i bruk av substitusjonslegemiddel
Hvis mulig kontaktes rekvirerende lege for vurdering av dose ved én eller flere dagers uteblivelse fra utlevering og/eller inntak av substitusjonslegemiddel. Lege eller annet tverrfaglig personell kartlegger årsaken til oppholdet i bruk, om pasienten har brukt andre opioider siden sist inntak og i så fall hvilke. Legen gjør så en individuell vurdering av tap av toleranse og av risiko ved å gi full eller redusert dose.
Dersom det ikke er mulig å få tak i rekvirerende lege følges tabellen under for hvilken dose som gis første oppmøtedag etter uteblivelse.
For vurdering av dose påfølgende dag kontaktes rekvirerende lege. Legen fastsetter doser ved opptrapping tilbake til vedlikeholdsdose.
Ved risiko for at pasienten faller ut av substitusjonsbehandling vurderes tiltak (f.eks. forsterket poliklinisk oppfølging, innleggelse i enhet for avrusning og stabilisering), med mål om å holde pasienten i behandling.
Ved opphør i bruk av substitusjonslegemiddel i mer enn fem dager gjør lege individuelle vurderinger av ny opptrapping, i henhold til anbefaling om opptrapping.
Veiledende doser ved opphold av bruk inntil 5 døgn:
Metadon og levometadon
- Uteblitt 1 dag (2 døgn siden sist inntak): Fortsetter på samme dose (full dose)
- Uteblitt 2 dager (3 døgn siden sist inntak): 2/3 av dosen. Full dose neste dag
- Uteblitt 3 dager (4 døgn siden sist inntak): 1/3 av dosen. 2/3 av dosen neste dag. Full dose dagen deretter.
- Uteblitt 4 dager (5 døgn siden sist inntak): Se anbefaling om opptrapping
Buprenorfin sublingvaltabletter
- Uteblitt 1 dag (2 døgn siden sist inntak): Fortsetter på samme dose
- Uteblitt 2 dager (3 døgn siden sist inntak): ½ - 1/1 dose
- Uteblitt 3 dager (4 døgn siden sist inntak): ½ dose. Full dose neste dag
- Uteblitt 4 dager (5 døgn siden sist inntak): Se anbefaling om opptrapping
Buprenorfin depotinjeksjon ukesdose
- Uteblitt 1 dag (8 dager siden siste depotinjeksjon): Fortsetter på samme dose
- Uteblitt 2 dager (9 dager siden siste depotinjeksjon): Fortsetter på samme dose
- Uteblitt 3 eller flere dager (mer enn 9 dager siden siste depotinjeksjon) Det vurderes om samme dose kan gis eller om pasienten bør trappes opp på ny, se anbefaling om opptrapping.
Buprenorfin depotinjeksjon månedsdose
Peroral morfin med 24 timers virkningstid
- Uteblitt 1 dag (2 døgn siden sist inntak): Fortsetter på samme dose (full dose)
- Uteblitt 2 dager (3 døgn siden sist inntak): 2/3 av dosen. Full dose neste dag
- Uteblitt 3 dager (4 døgn siden sist inntak): 1/3 av dosen. 2/3 av dosen neste dag. Full dose dagen deretter.
- Uteblitt 4 dager (5 døgn siden sist inntak): Se anbefaling om opptrapping.
Morfin morfin med 12 timers virkningstid
Vedlikeholdsdosen inntas normalt hver dag med halvparten av dosen om morgenen og halvparten av dosen om kvelden.
- Uteblitt 1 dag (2 døgn siden siste inntak): 2/3 av vedlikeholdsdosen (fordelt på morgen og kveld). Påfølgende dag gis full vedlikeholdsdose (halvparten morgen og halvparten kveld)
- Uteblitt 2 dager (3 døgn siden siste inntak): 1/3 av vedlikeholdsdosen (fordelt på morgen og kveld). Påfølgende dag gis 2/3 av vedlikeholdsdosen (fordelt på morgen og kveld). Dagen deretter gis full vedlikeholdsdose (fordelt på morgen og kveld)
- Uteblitt 3 dager: Se anbefaling om opptrapping.