Vedlikeholdsdose av substitusjonslegemiddel i LAR bør innstilles individuelt, og justeres ved behov
Med vedlikeholdsdose menes den dosen pasienten bruker ved endt opptrapping og i den påfølgende substitusjonsbehandlingen i legemiddelassistert rehabilitering (LAR).
Vedlikeholdsdosen innstilles med mål om at pasienten:
- er uten fysiske og psykiske abstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, mellom dosene
- er uten sedasjon, eufori og andre symptom og tegn på for høy dose.
Hva som er riktig vedlikeholdsdose kan endre seg i behandlingsforløpet; dosen justeres ved behov.
Vedlikeholdsdosen innstilles i siste fase av opptrappingen, etter kartlegging av pasientens:
- Fysiske eller psykiske abstinenser, som sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, mellom inntak av vedlikeholdsdosene
- Bivirkninger og symptom på for høy vedlikeholdsdose (f. eks. sedasjon). EKG tas ved innstilt vedlikeholdsdose av metadon, deretter årlig, for måling av
.
QTc: QTc måles ved Elektrokardiogram (EKG) og angir tiden fra start på Q-bølgen til slutten på T-bølgen. Den korrigeres for hjertefrekvens, derav bokstaven c
Ved senere vurdering av dosejustering kartlegges:
- symptom og tegn på for lav eller for høy vedlikeholdsdose (som over)
- årsaker til utvikling av symptom og tegn på for lav eller for høy dose
Før vurderingen bør pasienten ha brukt samme dose i minst 1-2 uker, som ordinert.
Kartlegging av abstinenser og symptom på for høy vedlikeholdsdose gjøres av lege eller av annet helse- og sosialfaglig personell i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB), ved observasjon og dialog med pasienten.
Beslutning om vedlikeholdsdose tas av lege i TSB. Om det daglige oppfølgingsansvaret er overlatt til allmennlege konsulterer denne lege i TSB ved vurdering av dosejustering.
Serumkonsentrasjonsmåling av metadon vurderes ved risiko for legemiddelinteraksjoner, ved nyre- eller leversvikt, eller ved mistanke om særlig rask eller særlig langsom omsetning av metadon.
For pasienter som ønsker nedtrapping og eventuelt avslutning av substitusjonsbehandling, se anbefaling om nedtrapping av substitusjonslegemiddel i LAR.
Ved få dagers opphold i inntak av substitusjonslegemiddel trappes dosen raskt opp igjen til vedlikeholdsdose, se "Praktisk".
For vurdering av doseendring ved graviditet, se anbefaling om legemiddeldose ved graviditet.
Veiledende størrelse på hver dosejustering er for metadon 10 mg, buprenorfin 2 mg, buprenorfin depotinjeksjon 8 mg, levometadon 5 mg, og for morfin tabletter med 12 timers virkningstid 30-40 mg (døgndose).
Innstilling av vedlikeholdsdose i siste fase av opptrappingen
Det vises til veiledende opptrappingsplaner i anbefaling om opptrapping. For innstilling av riktig vedlikeholdsdose kartlegges tegn og symptom på for høy og for lav dose ved observasjon og i dialog med pasienten.
Symptom på for høy vedlikeholdsdose kan være sedasjon, mild eufori, hypotensjon (lavt blodtrykk), samt nedstemthet, miose (små pupiller), kløe og eventuelt respirasjonsdepresjon (Leavitt et al., 2003).
Dersom substitusjonslegemiddelet inntas som ordinert, vil symptom på for høy vedlikeholdsdose som regel være mest fremtredende ved maksimal serumkonsentrasjon (2-4 timer etter inntak av metadon, 1-2 timer etter inntak av buprenorfin sublingvaltabletter). Ved tegn til overdosering reduseres dosen raskt, og innleggelse vurderes.
Symptom på for lav vedlikeholdsdose kan være opioidabstinenser og sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider. Vanlige opioidabstinenser i en prosess med innstilling av riktig vedlikeholdsdose er vekslende varme- og kuldefølelse, kribling i bena, muskel- og leddsmerter, nedsatt matlyst og magekramper, kvalme og oppkast, diaré, gjesping, søvnløshet og rastløshet.
Dersom substitusjonslegemiddelet inntas som ordinert, vil symptomer på abstinens vanligvis øke jo nærmere man kommer tidspunkt for nytt inntak, fordi konsentrasjonen av legemiddelet i blodet da er lavest. Pasienten kan uttrykke dette som at "dosen ikke går rundt".
Vedvarende abstinenser eller sterk lyst/følelse av tvang til å innta opioider til tross for høy dose av substitusjonslegemiddelet (om lag 120 mg for metadon, 24 mg for buprenorfin) kan tyde på særlig rask omsetning. Maksimal serumkonsentrasjon (peak) og bunnkonsentrasjon i likevekt (trough) kan måles. Ved peak-trough ratio over 2 vurderes delt dose (Jiang et al., 2016).
Vedvarende abstinenser eller sterk lyst/følelse av tvang til å innta opioider til tross for høy dose buprenorfin sublingvaltabletter (om lag 24 mg), kan også tyde på at pasienten ikke vil oppnå tilstrekkelig effekt av buprenorfin, uansett dose. Skifte til metadon vurderes, se anbefaling om valg av substitusjonslegemiddel.
Uttalte bivirkninger eller symptom på for høy vedlikeholdsdose ved ordinære metadondoser (80-120 mg) eller lavere, kan tyde på særlig langsom omsetning. Måling av serumkonsentrasjon av metadon vurderes. Høy serumkonsentrasjon i forhold til dose øker sannsynligheten for at det kan foreligge langsom omsetning. Dosereduksjon vurderes.
Vurdering av behov for å øke vedlikeholdsdosen
I dialog med pasient kartlegges og vurderes:
- Om pasientens symptomer og plager kan ha andre årsaker enn for lav dose (f.eks. abstinens etter bruk av andre rusmidler og vanedannende legemidler enn opioider, somatiske eller psykiske plager eller sykdom, sosiale vansker)
- Om pasienten bruker substitusjonslegemiddelet som ordinert
- Opioidabstinenser og om pasienten har sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider
- Bruk av andre opioider enn substitusjonslegemiddelet (rekvirert av lege eller illegalt ervervet) for å redusere plager med abstinens eller plager med sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider
- Bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler
- Innleggelse for opphold i enhet for avrusning og stabilisering vurderes dersom bruk av rusmidler gjør det vanskelig å vurdere symptom og tegn på for lav vedlikeholdsdose
- Om pasienten opplever ruseffekt ved eventuell bruk av heroin eller andre opioider.
- Ruseffekt ved eventuell bruk av heroin eller andre opioider kan skyldes utilstrekkelig dekning med substitusjonslegemiddel på opioidreseptorene.
- Ved påbegynt eller planlagt behandling med annet legemiddel: søk etter interaksjon (legemiddelsok.no) mellom legemiddelet og substitusjonslegemiddelet.
- Ved risiko for interaksjon: vurder om bruk av annet legemiddel er nødvendig, og i så fall om et legemiddel uten risiko for interaksjon kan brukes.
- Ved samtidig bruk av annet legemiddel og substitusjonslegemiddel, med risiko for interaksjon: Vurder måling av serumkonsentrasjon av substitusjonslegemiddelet før, under og etter behandling med annet legemiddel, som støtte for klinisk vurdering av midlertidig dosejustering.
- Ved bruk av metadon: undersøk om andre legemidler pasienten bruker kan gi forlenget QTc. Vurder behovet for EKG.
- Om det kan foreligge rask omsetning av metadon, vurder måling av peak-trough ratio (se nærmere beskrivelse under Innstilling av riktig vedlikeholdsdose ved oppstart av substitusjonsbehandling).
- Om pasienten inntar hele vedlikeholdsdosen selv, eller gir bort eller selger deler av dosen. Se anbefaling om utleveringsordning.
- Andre årsaker
Ved økning av vedlikeholdsdose metadon tas EKG for måling av QTc. Ved økning til 100 mg eller høyere kan EKG tas både før og etter doseøkning.
Legen vurderer hvilke deler av kartleggingen som kan gjøres av annet helse- og sosialfaglig personell i TSB og hvilke deler av kartleggingen legen må gjøre selv, fordi kartleggingen krever medisinskfaglig kompetanse.
Om doseøkningen har gitt ønsket effekt og om den har medført endringer i bivirkninger evalueres i dialog med pasienten når effekten forventes å være stabilisert (for eksempel 1-2 uker etter doseøkningen).
Vurdering av behov for å redusere vedlikeholdsdosen
I dialog med pasient kartlegges og vurderes:
- Symptom og tegn på for høy vedlikeholdsdose
- Om symptomene og tegnene kan ha andre årsaker enn for høy vedlikeholdsdose
- Om pasienten bruker substitusjonslegemiddelet som ordinert
- Bruk av andre opioider enn substitusjonslegemiddelet (rekvirert av lege eller ervervet illegalt)
- Bivirkninger
- Annen behandling enn reduksjon av vedlikeholdsdose for å redusere bivirkninger vurderes. Ved dosereduksjon følges utvikling av eventuelle abstinenser eller sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider.
- Bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler
- Ved påbegynt eller planlagt behandling med annet legemiddel: søk etter interaksjon (legemiddelsok.no) mellom legemiddelet og substitusjonslegemiddelet.
- Ved risiko for interaksjon: vurder om bruk av annet legemiddel er nødvendig, og i så fall om et legemiddel uten risiko for interaksjon kan brukes.
- Ved samtidig bruk av annet legemiddel og substitusjonslegemiddel, med risiko for interaksjon: Vurder måling av serumkonsentrasjon av substitusjonslegemiddelet før, under og etter behandling med annet legemiddel, som støtte for klinisk vurdering av midlertidig dosejustering.
- Ved bruk av metadon: undersøk om andre legemidler pasienten bruker kan gi forlenget QTc. Vurder behovet for EKG.
- Om det kan foreligge nyresvikt
- Ved nyresvikt hos pasienter som bruker metadon vurderes redusert vedlikeholdsdose ved moderat (GFR 30-60 ml/min) til alvorlig (GFR 15-30 mg/ml) nyresvikt (Elkader et al., 2005). Hos pasienter som bruker buprenorfin vurderes redusert vedlikeholdsdose ved svært alvorlig nyresvikt (GFR < 15ml/min) (Elkader et al., 2005). Serumkonsentrasjons-målinger av substitusjonslegemiddelet vurderes.
- Vurdering av dosejustering gjøres i samarbeid med spesialist i nyresykdommer.
- Om det kan foreligge leversvikt
- Ved leversvikt vurderes redusert vedlikeholdsdose ved redusert s-albumin eller forhøyet International Normalized Ratio (INR) (Spigset , 2005). Serumkonsentrasjonsmålinger av substitusjonslegemiddelet vurderes.
- Vurdering av dosejustering gjøres i samarbeid med spesialist i mage- og tarmsykdommer.
- Om pasienten ønsker nedtrapping og avslutning av substitusjonsbehandling, se anbefaling om nedtrapping av substitusjonslegemiddel i LAR
- Andre årsaker
Legen vurderer hvilke deler av kartleggingen som kan gjøres av annet helse- og sosialfaglig personell i TSB og hvilke deler av kartleggingen legen må gjøre selv, fordi kartleggingen krever medisinskfaglig kompetanse.
Om dosereduksjonen har gitt ønsket effekt evalueres i dialog med pasienten når effekten forventes å være stabilisert (for eksempel 1-2 uker etter reduksjonen).
Serumkonsentrasjonsmåling
Serumkonsentrasjonsmålinger gir legen informasjon om mengden av substitusjonslegemiddel i blodet når legemiddelet er i farmakologisk likevekt (steady-state). Måling under standardiserte betingelser gjør sammenlikning med referanseområde mulig.
Ut fra en enkelt måling er det vanskelig å si om verdien er resultat av riktig innstilt vedlikeholdsdose eller om verdien er avvikende, for eksempel som følge av en legemiddelinteraksjon. Vedlikeholdsdosen kan være for lav for pasienten, selv om prøvesvaret er innenfor eller over referanseområdet. Tilsvarende kan vedlikeholdsdosen være for høy for pasienten, selv om prøvesvaret er innenfor eller lavere enn referanseområdet. Det gjør den kliniske nytteverdien av serumkonsentrasjonsmålinger ved substitusjonsbehandling usikker. Sammenlikning med referanseverdi fra tidligere måling av samme pasient kan øke tilliten til prøvesvaret.
Måling av serumkonsentrasjon forutsetter at pasienten har brukt samme vedlikeholdsdose i 1-2 uker, slik at farmakologisk likevekt (steady-state) er oppnådd. Vedlikeholdsdosen inntas til omtrent samme tid hver dag i 3-4 dager. På dag 4-5 tas blodprøve til serumkonsentrasjonsmåling like før inntak av vedlikeholdsdosen, det vil si om lag 24 timer (±2 timer) etter sist dose (12 timer hvis delt dose). Nivået av substitusjonslegemiddelet i serum vil da være på det laveste punktet gjennom døgnet (bunnkonsentrasjon/"trough"-verdi).
For måling av maksimalkonsentrasjonen gjennom døgnet (peak-verdien) følges samme prosedyre, men prøvetakingen gjøres 3 timer etter inntak av vedlikeholdsdosen av metadon og 1 time etter inntak av vedlikeholdsdosen av buprenorfin.
Dersom pasienten har delt døgndose fortsetter pasienten med dette helt frem til prøvetaking, men siste dose tas minst 12 timer før.
Rutinen gjelder ved bruk av metadon (mikstur og tabletter), levometadon og buprenorfin sublingvaltabletter (ikke ved depotinjeksjoner).
Ved rekvirering av analysen opplyses det om type substitusjonslegemiddel, vedlikeholdsdose, hel eller delt dose og administrasjonsform. Samt dato for oppstart med substitusjonslegemiddel eller sist doseendring, bruk av andre legemidler, og om pasienten er gravid.
Ved opioidabstinenser og høy serumkonsentrasjon av metadon i forhold til dose, kan det i sjeldne tilfeller foreligge en uvanlig høy andel av den uvirksomme delen av metadon (d-metadon) (Crettol et al., 2005). Enantiomerspesifikke analyser kan rekvireres. Dersom slik analyse viser at andelen d-metadon er forhøyet vurderes skifte til levometadon (l-metadon) for å unngå unødig høye doser med rasemisk metadon og mulige bivirkninger, se anbefaling om valg av substitusjonslegemiddel.
Hyppighet av inntak av ulike substitusjonslegemidler
Buprenorfin sublingvaltabletter, metadon og levometadon inntas én gang i døgnet. Inntak to ganger i døgnet (delt vedlikeholdsdose) vurderes ved graviditet, smertetilstander som trenger behandling med opioider, nyre -eller leversvikt og ved hurtig metabolisme av metadon. Buprenorfin depotinjeksjon settes ukentlig eller månedlig. Morfin tabletter med inntil 12 timers virkningstid inntas 2-3 ganger i døgnet.
Dose ved første oppmøtedag og opptrapping til vedlikeholdsdose etter få dagers opphold i bruk av substitusjonslegemiddel
Hvis mulig kontaktes rekvirerende lege for vurdering av dose ved én eller flere dagers uteblivelse fra utlevering og/eller inntak av substitusjonslegemiddel. Lege eller annet tverrfaglig personell kartlegger årsaken til oppholdet i bruk, om pasienten har brukt andre opioider siden sist inntak og i så fall hvilke. Legen gjør så en individuell vurdering av tap av toleranse og av risiko ved å gi full eller redusert dose.
Dersom det ikke er mulig å få tak i rekvirerende lege følges tabellen under for hvilken dose som gis første oppmøtedag etter uteblivelse.
For vurdering av dose påfølgende dag kontaktes rekvirerende lege. Legen fastsetter doser ved opptrapping tilbake til vedlikeholdsdose.
Ved risiko for at pasienten faller ut av substitusjonsbehandling vurderes tiltak (f.eks. forsterket poliklinisk oppfølging, innleggelse i enhet for avrusning og stabilisering), med mål om å holde pasienten i behandling.
Ved opphør i bruk av substitusjonslegemiddel i mer enn fem dager gjør lege individuelle vurderinger av ny opptrapping, i henhold til anbefaling om opptrapping.
Veiledende doser ved opphold av bruk inntil 5 døgn:
Metadon og levometadon
- Uteblitt 1 dag (2 døgn siden sist inntak): Fortsetter på samme dose (full dose)
- Uteblitt 2 dager (3 døgn siden sist inntak): 2/3 av dosen. Full dose neste dag
- Uteblitt 3 dager (4 døgn siden sist inntak): 1/3 av dosen. 2/3 av dosen neste dag. Full dose dagen deretter.
- Uteblitt 4 dager (5 døgn siden sist inntak): Se anbefaling om opptrapping
Buprenorfin sublingvaltabletter
- Uteblitt 1 dag (2 døgn siden sist inntak): Fortsetter på samme dose
- Uteblitt 2 dager (3 døgn siden sist inntak): ½ - 1/1 dose
- Uteblitt 3 dager (4 døgn siden sist inntak): ½ dose. Full dose neste dag
- Uteblitt 4 dager (5 døgn siden sist inntak): Se anbefaling om opptrapping
Buprenorfin depotinjeksjon ukesdose
- Uteblitt 1 dag (8 dager siden siste depotinjeksjon): Fortsetter på samme dose
- Uteblitt 2 dager (9 dager siden siste depotinjeksjon): Fortsetter på samme dose
- Uteblitt 3 eller flere dager (mer enn 9 dager siden siste depotinjeksjon) Det vurderes om samme dose kan gis eller om pasienten bør trappes opp på ny, se anbefaling om opptrapping.
Buprenorfin depotinjeksjon månedsdose
- Uteblitt under 1 uke (under 35 dager siden siste depotinjeksjon): Fortsetter på samme dose
- Uteblitt over 1 uke (over 35 dager siden siste depotinjeksjon): Det vurderes om samme dose kan gis eller om pasienten bør trappes opp på ny, se anbefaling om opptrapping og anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel.
Morfin depottabletter med 12 timers virkning
Vedlikeholdsdosen inntas normalt hver dag med halvparten av dosen om morgenen og halvparten av dosen om kvelden.
- Uteblitt 1 dag (2 døgn siden siste inntak): 2/3 av vedlikeholdsdosen (fordelt på morgen og kveld). Påfølgende dag gis full vedlikeholdsdose (halvparten morgen og halvparten kveld)
- Uteblitt 2 dager (3 døgn siden siste inntak): 1/3 av vedlikeholdsdosen (fordelt på morgen og kveld). Påfølgende dag gis 2/3 av vedlikeholdsdosen (fordelt på morgen og kveld). Dagen deretter gis full vedlikeholdsdose (fordelt på morgen og kveld)
- Uteblitt 3 dager: Se anbefaling om opptrapping.
Individuell fastsettelse av vedlikeholdsdose
En systematisk oversikt og metaanalyse (Faggiano et al., 2003) finner at vedlikeholdsdoser på mellom 60 og 100 mg metadon gir høyere retensjon og mindre bruk av heroin enn ved lavere doser. Forfatterne understreker at fastsettelse av riktig dose skjer klinisk. En annen systematisk oversikt og metaanalyse (Bao et al., 2009) finner at vedlikeholdsdose på 60 mg metadon eller mer gir høyere retensjon enn doser under 60mg. Den finner også at retensjon er høyere ved fleksibel og individuell fastsettelse av vedlikeholdsdose, enn når alle pasienter får samme, fastsatte dose. En tredje systematisk oversikt og metaanalyse (Mattick et al., 2014) finner at vedlikeholdsdose med buprenorfin på 2 mg eller mer gir høyere retensjon enn placebo, men at kun vedlikeholdsdose på 16 mg er forbundet med mindre bruk av heroin, bedømt ved antall urinprøver med utslag på morfin.
Retensjon er forbundet med en rekke positive helseeffekter, som redusert bruk av illegal heroin (Amato et al., 2005; Mattick et al., 2014), redusert risiko for død (Ma et al., 2018), redusert risiko for somatisk sykdom generelt (Skeie et al., 2011) og for HIV (MacArthur et al., 2012) og hepatitt C (Platt et al., 2016) spesielt.
Samlet peker oppsummert forskning (Faggiano et al., 2003; Bao et al., 2009; Mattick et al., 2014) på at metadondoser på 60 mg eller mer, og buprenorfindoser på 16 mg eller mer, gir bedre behandlingseffekt enn lavere doser. De peker også i retning av at individuell, fleksibel fastsettelse av vedlikeholdsdose gir bedre behandlingseffekt enn når alle pasienter mottar samme, fastsatte dose.
Funnene fra de systematiske oversiktene om betydningen av individuell fastsettelse av vedlikeholdsdose samsvarer med farmakologisk forskning som viser variasjon mellom pasienter i biotilgjengelighet og eliminasjonshastighet av metadon (Eap et al., 2002; Leavitt et al., 2003; Høiseth et al., 2014; Kharasch et al., 2017). Kvinner kan ha hurtigere omsetning av metadon enn menn (Chalabianloo et al., 2019; Talal et al., 2020), mens større BMI kan være assosiert med nedsatt omsetning (Talal et al., 2020). Det er også stor variasjon mellom pasienter i hvilken serumkonsentrasjon en metadondose gir (interindividuell variasjon) (Eap et al., 2002; Leavitt et al., 2003; Chalabianloo et al., 2019).
Det er stor variasjon mellom pasienter i biotilgjengelighet og eliminasjonshastighet også for buprenorfin (Elkader et al., 2005; Høiseth et al., 2014). Halveringstiden for buprenorfin kan være lavere ved intravenøst enn sublingvalt inntak (Elkader et al., 2005), som gjør at slik feilbruk av buprenorfin kan gi nedsatt varighet av effekt. Ved utilstrekkelig effekt av vedlikeholdsdose på 24 mg buprenorfin vurderes skifte til metadon fordi den maksimale effekten ("takeffekten") for buprenorfin sannsynligvis da er nådd (Walsh et al., 1994; Ciraulo et al., 2006).
Om økende alder kan påvirke CYP-enzymenes funksjon slik at omsetningen av substitusjonslegemidlene endres, er utilstrekkelig undersøkt i forskning (Chalabianloo et al., 2019). Økende alder kan imidlertid øke risikoen for somatisk sykdom og organsvikt (f.eks. nyresvikt eller leversvikt), som kan påvirke omsetningen.
Substitusjonslegemidlene virker ved å binde seg til opioide my-reseptorer i hjernen (Walsh et al., 1994; Eap et al., 2002; Leavitt et al., 2003, Elkader et al., 2005). Legemidlenes effekter skyldes deres agonistegenskaper (fjerner abstinenser og craving/sug), men de kan også blokkere for andre opioiders tilgang til my-reseptorene. Tilstrekkelig agonisteffekt kan oppnås ved lavere dose enn det som er nødvendig for å blokkere for andre opioider (Leavitt et al., 2003). Blokkadeeffekten kan avhenge av andel reseptorer som dekkes og dermed av størrelsen av vedlikeholdsdosen (Elkader et al., 2005), men også av legemiddelets affinitet til reseptorene og av legemiddelets egenskaper som full agonist eller partiell agonist. Buprenorfin kan gi mer effektiv blokkadeeffekt enn metadon og andre fullagonister. En oversiktsartikkel (Hjelmstrøm et al., 2020), peker i retning av at doser under 8 mg buprenorfin ikke gir effektiv reseptorblokkade, mens doser over 16 mg ikke gir økt blokkade.
Høye doser metadon (over 120 mg) var i en dansk registerstudie (Tjagvad et al., 2016) assosiert med økt risiko for overdosedødsfall. Statusrapporten 2019 (uio.no, PDF) (Lobmaier et al., 2020) viser at gjennomsnittlig døgndose metadon hos pasienter i LAR i Norge var 91 mg i 2019. Variasjonen mellom ulike steder i landet er fra 80 mg til 120 mg. For buprenorfin var gjennomsnittlig døgndose 14,6 mg, med variasjon fra 11 mg til 18 mg. For buprenorfin-nalokson var gjennomsnittet 12,8 mg, med variasjon fra 10 mg til 16 mg.
Fastsettelse av vedlikeholdsdose ved nyre- eller leversvikt
Hos pasienter med nyresvikt er innstilling av vedlikeholdsdose av substitusjonslegemiddel utilstrekkelig undersøkt. En oversiktsartikkel (Elkader et al., 2005) finner at det som regel ikke vil være behov for dosejustering ved nyresvikt hos pasienter som bruker buprenorfin. Klinisk erfaring er at først ved svært alvorlig (terminal) nyresvikt (GFR < 15ml/min) kan det være nødvendig med dosereduksjon av buprenorfin. For metadon er klinisk erfaring at først ved moderat (GFR 30-60 ml/min) til alvorlig nyresvikt (GFR 15-30 mg/ml) vil eliminasjonen påvirkes slik at redusert dose kan bli nødvendig.
Forskning (Spigset et al., 2005) og klinisk erfaring tilsier at leverens evne til å bryte ned legemidler kan være nedsatt ved redusert s-albumin og forhøyet INR.
Størrelsen på hver dosejustering
Veiledende anbefaling om størrelse på hver dosejustering (metadon 10 mg, buprenorfin 2 mg) er basert på klinisk erfaring og brukererfaring. Dosejustering med minimum 1-2 ukers intervall sikrer at ny vurdering av vedlikeholdsdose skjer ved farmakologisk likevekt (steady state) og at pasienten har hatt tid til å venne seg til effektene av den aktuelle dosen. Gradvis dosejustering gir utvikling av toleranse, som kan redusere risiko for overdose ved bruk av metadon.
Opptrapping til vedlikeholdsdose etter få dagers opphold i bruk av substitusjonslegemiddel
Ved opphør av bruk av opioider synker toleransen, som kan gi risiko for overdose. Jo lenger fravær, desto økt risiko. Hvor langt opphør som vil gi hvilken risiko for den enkelte pasient er ikke tilstrekkelig undersøkt i forskning.
Den veiledende tabellen for dose etter få dagers opphold i bruk av substitusjonslegemiddel tar utgangspunkt i Nasjonal retningslinje om legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet (Helsedirektoratet, 2010). Foreslåtte doser ved påfølgende opptrapping til vedlikeholdsdose er basert på klinisk erfaring og brukererfaring.
Ved buprenorfin depotinjeksjon er utskillelsen av legemiddelet i kroppen mer langsom enn ved sublingvaltabletter, slik at toleransen synker saktere.
Serumkonsentrasjonsmåling
Variasjonen i serumkonsentrasjon ved gjentatte målinger hos samme pasient på samme vedlikeholdsdose (intraindividuell variasjon) kan være liten ved metadon (Eap et al., 2002; Jagsch et al., 2005; Chalabianloo et al., 2019), og noe større ved buprenorfin (Jagsch et al., 2005).
Sammenhengen mellom serumkonsentrasjon og effekt av buprenorfin er lite studert (Elkader et al., 2005).
Serumkonsentrasjonsmålinger anbefales ikke rutinemessig på grunn av den store variasjonen i forholdet mellom dose, serumkonsentrasjon og effekt av substitusjonslegemidlene, og siden forholdet mellom serumkonsentrasjon og effekt er utilstrekkelig undersøkt (Elkader et al 2005, Chalabianloo et al 2019).
Elektrokardiogram (EKG)
EKG anbefales fordi metadon kan gi forlenget QTc (Behzadi et al., 2018), som er en risikofaktor for alvorlig hjerterytmeforstyrrelse (torsades de pointes) og død. Det er beskrevet tilfeller av forlenget QTc ved bruk av metadon i doser under 100 mg, og risikoen kan øke med økende dose og med økende varighet av bruk (Behzadi et al., 2018). Risikoen regnes som særlig forhøyet ved QTc over 500 ms (Behzadi et al., 2018; RELIS 2014 (relis.no)). Risikoen kan øke ytterligere ved legemiddelinteraksjoner (legemiddelsok.no).
Fordeler og ulemper
Fordeler:
- individuell innstilling av vedlikeholdsdose gjennom behandlingsforløpet bidrar til brukertilfredshet og til at pasienten oppnår positive effekter av vedvarende substitusjonsbehandling, som mulighet for rehabilitering og redusert risiko for sykdom og død
- tydeliggjøring av når serumkonsentrasjonsmåling kan vurderes, kan redusere risiko for forsinket endring av dose når doseendring er nødvendig
Ulemper:
- Vektlegging av individuell innstilling av vedlikeholdsdose kan medføre uønsket variasjon
Verdier og preferanser
Noen pasienter har behov for høy dose av substitusjonslegemiddel slik at inntak av heroin eller andre opioider ikke gir ruseffekt. For andre pasienter, eller for samme pasient på annet tidspunkt av sitt behandlingsforløp, er behovet for substitusjonslegemiddel tilstrekkelig dekket dersom vedlikeholdsdosen fjerner abstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, mellom dosene.
Erfaring fra pasienters nedtrapping og avslutning av bruk av substitusjonslegemiddel er at legemiddelet kan spille en rolle i pasientens mestring av vanskelige minner, tanker og følelser. Hvor fremtredende og hvor viktig denne funksjonen er, varierer mellom pasienter og kan variere mellom ulike faser i pasientens substitusjonsbehandling. Pasienter med en normalisert tilværelse, rusfritt nettverk og avstand til skadelig og/eller avhengighetspreget bruk av rusmidler, kan ønske å redusere vedlikeholdsdosen for å bearbeide slike vanskelige minner, tanker og følelser.
Riktig innstilt vedlikeholdsdose er grunnleggende viktig for alle pasienter i substitusjonsbehandling. Det er også i samfunnets interesse at den enkelte pasient bruker den vedlikeholdsdosen som i størst grad bidrar til at den enkelte pasient kan oppnå sitt optimale mestrings- og funksjonsnivå, (LAR-forskriften § 2 (lovdata.no)). Riktig innstilt vedlikeholdsdose kan gi økt stabilitet i pasientens liv, som kan gi mer stabil kontakt med barn og andre pårørende og økt mulighet for utdanning, jobb og annen meningsfull aktivitet for den enkelte.
Ressurshensyn
Forskjell i kostnad ved innkjøp av substitusjonslegemidler i ulike doser er liten. Kostnaden ved inntak under påsyn er den samme, uavhengig av dose. EKG er en billig og standardisert undersøkelse som utføres både hos allmennlege og i spesialisthelsetjenesten.
Dersom anbefalingen bidrar til at flere pasienter søker seg til og blir værende i substitusjonsbehandling uten frafall, vil kostnadene i behandlingen øke, mens kostnadene i andre deler av helsevesenet (f.eks. somatiske sykehusavdelinger) og i andre samfunnssektorer (politi, rettsvesen, kriminalomsorg) reduseres.
Beskrivelse av inkluderte studier
Mattick et al., 2014 er en systematisk oversikt av høy metodisk kvalitet som har sett på behandlingseffekt (retensjon i behandling og bruk av heroin og andre opioider) hos pasienter med opioidavhengighet behandlet med buprenorfin i ulike doser sammenlignet med pasienter som fikk placebo (0 eller 1 mg buprenorfin).
Bao et al., 2009 er en systematisk oversikt av moderat metodisk kvalitet som har sett på behandlingseffekt (retensjon i behandling), etter 3-6 mnd og 6-12 mnd; hos pasienter med opioidavhengighet som er behandlet med metadon dosert over eller under 60 mg, og hos pasienter behandlet med metadon gitt i forhåndsbestemt (fixed) dose sammenlignet med individuelt tilpasset dose (fleksibel)
Faggiano et al., 2003 er en systematisk oversikt av høy metodisk kvalitet ( som har sett på behandlingseffekt (bruk av heroin og andre opioider) hos pasienter med opioidavhengighet ved behandling med metadon i ulike doser.
Hjelmstrøm et al., 2020 er en forskningsoppsummering som har sett på opioid reseptorblokkade effekt ved behandling av pasienter med opioidavhengighet med ulike doser buprenorfin. Det anses ikke nødvendig med ytterligere oppdatering av forskningsgrunnlaget, da det er liten grunn til å tro at nyere studier vil endre hovedlinjene i resultatene fra de systematiske forskningsoversiktene. Hovedlinjene er 1) Individuelt tilpasset/fleksible doser foretrekkes fremfor forhåndsbestemte/faste doser 2) Høyere doser substitusjonslegemiddel viser bedre effekt enn lave doser.
Resultater::
Retensjon (Bao et al., 2009; Mattick et al., 2014):
- Buprenorfin: Sannsynligheten for at pasientene ble i behandling var høyere hos pasienter som fikk buprenorfin, uavhengig av dose, sammenlignet med pasienter som fikk placebo (0 eller 1 mg buprenorfin). Sannsynligheten (RR) for at pasienten ble i behandling økte noe ved økende dose buprenorfin, sammenlignet med placebo. Ved lav dose (2-6 mg); RR 1,5 KI 1,19-1,88. Medium dose (7-15 mg); RR 1,74 KI 1,06 – 2,87. Høy dose (16 mg eller mer); RR 1,82 KI 1,15 – 2,9 (Mattick et., 2014).
- Metadon: Kontrollert for oppfølgingstidspunkt (3-6 mnd vs 6-12 mnd), faktisk dose metadon (over eller under 60 mg) og doseringsstrategi (fast vs fleksibel), viste resultatene (Bao et al., 2009) at:
- Retensjon var høyere hos pasienter som fikk individuelt tilpasset dose (63 %) sammenlignet med hos de som fikk forhåndsbestemt dose (48 %); OR 1.72 KI 1.41-2.11 (Bao et al., 2009)
- Retensjon var høyere hos pasienter som fikk metadondose over 60 mg (59 %) sammenlignet med hos de som fikk under 60 mg (48 %); OR 1,74 KI 1,43 - 2,11(Bao et al., 2009).
Bruk av heroin eller andre opioider (Mattick et al., 2014 (bup) og Faggiano et al., 2003 (met)):
- Buprenorfin: Bruk av heroin eller andre opioider (målt med urinprøve) forekom sjeldnere hos pasienter som fikk høy dose (16 mg eller mer) buprenorfin sammenlignet med placebo (0 eller 1 mg buprenorfin), og omtrent like hyppig hos pasienter som fikk lav (2-6 mg) eller medium dose (7-15 mg). Standardisert gjennomsnittlig forskjell (SMD) for positiv urinprøve ved behandling med buprenorfin sammenlignet med placebo var: Ved lav dose buprenorfin; SMD 0,1 KI -0,80 – 1,01. Medium dose; SMD -0,08 KI -0,78 – 0,62. Høy dose; SMD -1,17 KI -1,85 – -0,49 (Mattick et al., 2014).
- Metadon: Bruk av heroin eller andre opioider for (målt med urinprøve) forekom sjeldnere hos pasienter som fikk høy dose sammenlignet med de som fikk lav dose (Faggiano et al., 2003) og økte antall perioder uten inntak av heroin (opioid abstinence) og andre opioider lenger enn tre uker (RR 1,59 KI 1,16 – 2,18) i gjennomsnitt to ganger sjeldnere per uke blant pasienter som fikk høy dose sammenlignet med de som fikk lav dose (Faggiano et al., 2003)
Amato, L., Davoli, M., Perucci, C. A., Ferri, M., Faggiano, F., & Mattick, R. P. (2005). An overview of systematic reviews of the effectiveness of opiate maintenance therapies: available evidence to inform clinical practice and research. J Subst Abuse Treat, 28(4), 321-9.
Bao, Y. P., Liu, Z. M., Epstein, D. H., Du, C., Shi, J., & Lu, L. (2009). A meta-analysis of retention in methadone maintenance by dose and dosing strategy. Am J Drug Alcohol Abuse, 35(1), 28-33.
Behzadi, M., Joukar, S., & Beik, A. (2018). Opioids and Cardiac Arrhythmia: A Literature Review. Med Princ Pract, 27(5), 401-414.
Chalabianloo, F., Westin, A. A., Skogvoll, E., Bramness, J. G., & Spigset, O. (2019). Methadone serum concentrations and influencing factors: A naturalistic observational study. Psychopharmacology (Berl), 236(11), 3159-3167.
Ciraulo, D. A., Hitzemann, R. J., Somoza, E., Knapp, C. M., Rotrosen, J., Sarid-Segal, O., ... Chiang, C. N. (2006). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple sublingual buprenorphine tablets in dose-escalation trials. J Clin Pharmacol, 46(2), 179-92.
Crettol, S., Deglon, J. J., Besson, J., Croquette-Krokkar, M., Gothuey, I., Hammig, R., ... Eap, C. B. (2005). Methadone enantiomer plasma levels, CYP2B6, CYP2C19, and CYP2C9 genotypes, and response to treatment. Clin Pharmacol Ther, 78(6), 593-604.
Eap, C. B., Buclin, T., & Baumann, P. (2002). Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications for the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet, 41(14), 1153-93.
Elkader, A., & Sproule, B. (2005). Buprenorphine: clinical pharmacokinetics in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet, 44(7), 661-80.
Faggiano, F., Vigna‐Taglianti, F., Versino, E., & Lemma, P. (2003). Methadone maintenance at different dosages for opioid dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews, (3)
Helsedirektoratet (2010). Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet (Utgått 04/2022) (IS-1701). Oslo: Helsedirektoratet.
Hjelmström, P., Banke Nordbeck, E., & Tiberg, F. (2020). Optimal dose of buprenorphine in opioid use disorder treatment: a review of pharmacodynamic and efficacy data. Drug Dev Ind Pharm, 46(1), 1-7.
Høiseth, G., Bakke, E., Bachs, L., & Bramness, J. G. (2014). Interaksjoner ved legemiddelassistert rehabilitering. FNorsk Farmaceutisk Tidsskrift, 10
Jagsch, R., Gombas, W., Schindler, S. D., Eder, H., Moody, D. E., & Fischer, G. (2005). Opioid plasma concentrations in methadone-and buprenorphine-maintained patients. Addict Biol, 10(4), 365-71.
Jiang, H., Hillhouse, M., Du, J., Pan, S., Alfonso, A., Wang, J., ... Zhao, M. (2016). Dose, Plasma Level, and Treatment Outcome Among Methadone Patients in Shanghai, China. Neurosci Bull, 32(6), 538-544.
Kharasch, E. D. (2017). Current Concepts in Methadone Metabolism and Transport. Clin Pharmacol Drug Dev, 6(2), 125-134.
Leavitt, S. (2003). Methadone Dosing & Safety in the Treatment of Opioid Addiction. Addiction Treatment Forum, 12
Lobmaier, P., Skeie, I., Lillevold, P., Waal, H., Bussesund, K., Clausen, T. (2020). Statusrapport 2019. Nye medisiner - nye muligheter? Oslo: Senter for rus- og avhengighetsforskning (SERAF). Nasjonal kompetansetjeneste for tverrfaglig spesialisert rusbehandling (TSB). Hentet fra https://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2020/seraf-rapport-nr-1-2020-statusrapport-2019.pdf
MacArthur, G. J., Minozzi, S., Martin, N., Vickerman, P., Deren, S., Bruneau, J., ... Hickman, M. (2012). Opiate substitution treatment and HIV transmission in people who inject drugs: systematic review and meta-analysis. BMJ, 345, e5945.
Mattick, R. P., Breen, C., Kimber, J., & Davoli, M. (2014). Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev, (2), CD002207.
Platt, L., Minozzi, S., Reed, J., Vickerman, P., Hagan, H., French, C., ... Hickman, M. (2017). Needle syringe programmes and opioid substitution therapy for preventing hepatitis C transmission in people who inject drugs. Cochrane Database Syst Rev, 9, CD012021.
Santo, T. ,. J., Clark, B., Hickman, M., Grebely, J., Campbell, G., Sordo, L., ... Degenhardt, L. (2021). Association of Opioid Agonist Treatment With All-Cause Mortality and Specific Causes of Death Among People With Opioid Dependence: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 78(9), 979-993.
Skeie, I., Brekke, M., Gossop, M., Lindbaek, M., Reinertsen, E., Thoresen, M., & Waal, H. (2011). Changes in somatic disease incidents during opioid maintenance treatment: results from a Norwegian cohort study. BMJ Open, 1(1), e000130.
Spigset, O. (2005). Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Laegeforen, 125(19), 2645-6.
Talal, A. H., Ding, Y., Venuto, C. S., Chakan, L. M., McLeod, A., Dharia, A., ... Kharasch, E. D. (2020). Toward precision prescribing for methadone: Determinants of methadone deposition. PLoS One, 15(4), e0231467.
Tjagvad, C., Skurtveit, S., Linnet, K., Andersen, L. V., Christoffersen, D. J., & Clausen, T. (2016). Methadone-Related Overdose Deaths in a Liberal Opioid Maintenance Treatment Programme. Eur Addict Res, 22(5), 249-58.
Walsh, S. L., Preston, K. L., Stitzer, M. L., Cone, E. J., & Bigelow, G. E. (1994). Clinical pharmacology of buprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol Ther, 55(5), 569-80.
Sist faglig oppdatert: 23. mai 2022 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2022). Vedlikeholdsdose av substitusjonslegemiddel i LAR bør innstilles individuelt, og justeres ved behov [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 23. mai 2022, lest 30. mars 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/behandling-ved-opioidavhengighet/behandling-ved-opioidavhengighet/vedlikeholdsdose-av-substitusjonslegemiddel-i-lar-bor-innstilles-individuelt-og-justeres-ved-behov