Opptrapping på buprenorfin eller metadon i LAR kan gjøres poliklinisk eller i døgnenhet. Poliklinisk opptrapping på metadon forutsetter etablering og etterlevelse av særlige rutiner for å redusere risikoen for overdose

Målet med anbefalingen er at pasienten lykkes med å gjennomføre opptrappingen med lav risiko og i henhold til pasientens mål for behandling og rehabilitering den første tiden i legemiddelassistert rehabilitering (LAR).

Med opptrapping menes den gradvise økningen i dose av substitusjonslegemiddel fra 0 til vedlikeholdsdose.

For beslutning om pasientens opptrapping gjennomføres poliklinisk eller i døgnenhet kartlegges og vurderes

om pasienten ønsker poliklinisk opptrapping eller å kombinere opptrapping med avrusning fra rusmidler og/eller behandling i døgnenhet
pasient og helsepersonell sin erfaring med pasientens tidligere opptrappinger (informasjon både fra dialog med pasient og fra pasientens journal)
pasientens bruk av rusmidler, kognitive funksjon, somatiske og psykiske helseplager, boforhold
pasientens evne og vilje til å følge opp rutiner for opptrapping
lokale muligheter for gjennomføring av opptrapping

Kartlegging og vurdering gjøres av lege og øvrig helse- og sosialfaglig personell i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB), i samråd med pasienten. Lege tar beslutning. Pasientens vurdering vektlegges.

Øvrig behandlingsplanlegging gjøres i henhold til nasjonalt pasientforløp for rusbehandling (TSB).

Poliklinisk opptrapping på metadon forutsetter:

at det er etablert strukturer og sikkerhetsrutiner som beskrevet under "Praktisk", som sikrer forsvarlig oppfølging av pasienten under opptrappingen
at pasienten etterlever sikkerhetsrutinene, som nedtegnes i pasientens behandlingsplan

Gjennomføring av poliklinisk opptrapping på metadon bør skje i spesialisthelsetjenesten.

Ved unntaksvis opptrapping på levometadon er anbefalingen som ved metadon.

Opptrapping på buprenorfin forutsetter:

opphold i bruk av heroin eller korttidsvirkende morfin i minst 6 timer, morfin depot med 12 timers virkning i minst 12 timer, og metadon i minst 24 timer, for å unngå at første dose buprenorfin gir abstinens. Ved usikkerhet om tid siden sist inntak, og ved intramuskulær bruk, anbefales testdose med 2-4 mg buprenorfin

Gjennomføring av opptrapping på buprenorfin kan skje i spesialisthelsetjenesten eller i kommunal helse- og omsorgstjeneste.

Unntaksvis opptrapping på langtidsvirkende morfintabletter med inntil 12 timers virkning bør skje under opphold i døgnenhet.

Om pasienten er innlagt i døgnenhet (TSB, psykisk helsevern, somatikk) av andre årsaker enn opptrapping, kan opptrapping gjøres under oppholdet.

Pasienter som ønsker avrusning fra rusmidler kombinert med opptrapping på substitusjonslegemiddel tilbys opphold i enhet for avrusning og stabilisering.

Pasienter som ønsker behandlingsopphold i døgnenhet som del av oppstart i LAR vurderes for det. Se nasjonalt pasientforløp for rusbehandling (TSB) for henvisningens innhold, og prioriteringsveileder TSB for vurdering av henvisningen.

Hos pasienter som er avhengige av benzodiazepiner og i behov av opptrapping under opphold i døgnenhet, men som ikke ønsker avrusning fra slik bruk, vurderes behandling med en stabiliserende dose benzodiazepin (oxazepam, diazepam) under oppholdet.

Hos pasienter med alvorlige psykiske lidelser vurderes opptrapping på pasientens substitusjonslegemiddel i psykisk helsevern; poliklinisk eller under opphold i døgnenhet.

Opptrapping under opphold i døgnenhet (TSB, psykisk helsevern, somatikk) skjer i samarbeid mellom lege i døgnenheten og legen i TSB som er ansvarlig for pasientens behandling i LAR.

Lokale muligheter for gjennomføring av opptrapping kan være:

at kommunal helse- og omsorgstjeneste kan gjennomføre poliklinisk opptrapping på buprenorfin, i kommunal behandlingsenhet eller ambulant, i eller nær pasientens hjem
at apotek kan gjennomføre poliklinisk opptrapping på buprenorfin, med forbehold om at evaluering av effekt og risiko etter hver doseøkning gjøres av lege i samarbeid med apotek og pasient
at helseforetaket har etablert strukturer for poliklinisk opptrapping på metadon

For utleveringsordning av pasientens substitusjonslegemiddel under opptrappingen og de første 4-6 ukene på vedlikeholdsdose, se anbefaling om utleveringsordning.

Før oppstart med substitusjonslegemiddel vurderes pasientens toleranse for opioider, i dialog med pasienten. Usikkerhet om pasientens toleranse for substitusjonslegemiddelet kan skyldes:

at pasienten ikke husker nøyaktig hvor mye og hvilke opioider som er brukt i ukene forut for oppstarten med substitusjonslegemiddel
usikker styrke på opioider kjøpt på det illegale markedet (f.eks. heroin)
individuell variasjon i utvikling av toleranse for det enkelte opioid
individuell variasjon i krysstoleranse; i hvilken grad pasientens toleranse for ett opioid (f.eks. heroin) også gjelder for et annet opioid (f.eks. metadon)

Under opptrapping følges et generelt prinsipp om å starte med lav dose og øke dosen gradvis (Baxter et al., 2013).

Praktisk gjennomføring av opptrappingen

Opptrapping på substitusjonslegemiddel gjøres med utgangspunkt i tabellene under. Under opptrappingen vurderer lege i TSB daglig behovet for individuelle tilpasninger, i dialog med pasienten og etter innspill fra helse- og sosialfaglig personell som har daglig oppfølging, observasjon og dialog med pasienten.

Tabellene for opptrapping på buprenorfin og metadon er utarbeidet med utgangspunkt i Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet (Helsedirektoratet 2010), og revidert på bakgrunn av klinisk erfaring og nasjonale retningslinjer fra USA (Crotty et al., 2020) og England (UK Clinical Guideline on Drug Misuse and Dependence, 2017).

Tabellen for opptrapping på langtidsvirkende morfintabletter med inntil 12 timers virkning er utarbeidet på bakgrunn av forskning på bruk av morfin ved kreftrelatert smerte (Klepstad et al., 2000) og klinisk erfaring med bruk av morfin som substitusjonslegemiddel.

Tabellen for opptrapping på buprenorfin depotinjeksjon er utarbeidet på bakgrunn av forskning (Frost et al., 2019), nasjonale retningslinjer fra Australia (Lintzeris et al., 2019) og klinisk erfaring.

Metadon – opptrapping under opphold i døgnenhet

Opptrapping på metadon under opphold i døgnenhet
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse			Daglig bruk av rekvirerte høye doser opioider før opptrapping, høy toleranse. Gjelder også ved opptrapping etter uteblivelse 5-14 dager
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1-3	20 mg	Minst 2 timer	1	30 mg	Minst 2 timer	1	30 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
4-6	30 mg	Minst 2 timer	2	40 mg	Minst 2 timer	2	40 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
7-9	40 mg	Minst 2 timer	3-4	50 mg	Minst 2 timer	3	50 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
10-12	50 mg	Minst 2 timer	5-6	60 mg	Minst 2 timer	4	60 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
13-15	60 mg	Minst 2 timer	7-8	70 mg	Minst 2 timer	5	70 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
16-18	70 mg	Minst 2 timer	9	80 mg	Minst 2 timer	6	80 mg	Minst 2 timer. 10 mg til ved behov. Observasjon i 1 time.
19	80 mg	Minst 2 timer

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen 10 mg i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".
Hvis pasienten under opptrappingen påvirkes av legemiddelet på en måte som kan utgjøre risiko for overdosering (f.eks. sedasjon), skjer opptrappingen langsommere.
Eventuell videre opptrapping over 80 mg etter individuell vurdering.
Pasienten blir værende i døgnenheten for observasjon og oppfølging i minst 1-2 døgn etter siste doseøkning.

Metadon – poliklinisk opptrapping

Det enkelte helseforetak vurderer om målgruppen er tilstrekkelig stor til å etablere egne behandlingsstrukturer for poliklinisk opptrapping på metadon, for eksempel som del av lavterskel-LAR enheter. På mindre steder vurderes det om enkeltpasienter kan tilbys opptrapping innenfor etablerte behandlingsstrukturer, f.eks. poliklinikker i TSB eller unntaksvis i kommunen i nært samarbeid med lege i TSB.

Før poliklinisk opptrapping på metadon informeres pasienten om:

at risikoen for overdose og død kan øke ved poliklinisk opptrapping sammenliknet med opptrapping under opphold i døgnenhet
nødvendige sikkerhetsrutiner, se kulepunktene under
økt fare for overdose under opptrappingen ved samtidig bruk av dempende rusmidler (opioider, alkohol, benzodiazepiner, pregabalin, GHB)
hvorfor det ved opptrapping på metadon er særlig risiko for overdose de første dagene/ukene etter oppstart, se "Begrunnelse"
økt fare for overdose dersom pasienten under opptrappingen inntar metadon ervervet illegalt

Det nedtegnes i pasientens journal at informasjonen til pasienten er gitt og at pasienten har avgitt sitt samtykke til behandlingen.

Nødvendige sikkerhetsrutiner for poliklinisk opptrapping med metadon inneholder:

Inntak av metadon under påsyn av helsepersonell 6-7 dager per uke i opptrappingsperioden
Oppstartsdosen med metadon bør være lav: 30mg eller mindre, avhengig av toleranse. Se tabell under
Pasienten har toleranse for dagsdosen, før økning i dose
Daglig observasjon og dialog med pasienten om bruk av rusmidler, vanedannende legemidler og opioider siden sist inntak av dagsdose med metadon, for vurdering av om pasienten kan gis planlagt dose den dagen
Pasienter som fremstår sedert som følge av bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler, slik at inntak av full dagsdose kan utgjøre risiko for overdosering, gis halv dose eller ingen dose.
Observasjon av pasienten etter inntak av dagsdosen med metadon gjøres tilstrekkelig lenge til å kunne vurdere tegn til utvikling av overdose. Se veiledende tabell under
Ved alvorlige bivirkninger eller tegn til sedasjon eller overdose bør opptrappingen stanse før eventuell videre doseøkning vurderes nøye
Ved gjentakende behov for å gi redusert dose, ved alvorlige rusrelaterte hendelser (f.eks. overdose) eller ved gjentatte uteblivelser fra planlagt oppmøte, vurderes forsterkete behandlingstiltak i dialog med pasienten. F.eks. innleggelse for opptrapping i enhet for avrusning og stabilisering

Metadon – poliklinisk opptrapping ved oppstart i LAR

Poliklinisk opptrapping på metadon ved oppstart i LAR
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse.
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1-3	20 mg	Minst 2 timer	1-2	30 mg	Minst 2 timer
4-6	30 mg	Minst 2 timer	3-4	40 mg	Minst 2 timer
7-9	40 mg	Minst 2 timer	5-7	50 mg	Minst 2 timer
10-12	50 mg	Minst 2 timer	8-10	60 mg	Minst 2 timer
13-15	60 mg	Minst 2 timer	11-13	70 mg	Minst 2 timer
16-18	70 mg	Minst 2 timer	14	80 mg	Minst 2 timer i 3 dager
19	80 mg	Minst 2 timer i 3 dager

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen 10 mg i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".

Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 80 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen vil da være pasientens vedlikeholdsdose. Dersom pasienten ikke opplever tilstrekkelig effekt med 80 mg, kan ytterligere doseøkning vurderes etter 1-2 uker med stabil dosering på 80 mg. Se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Metadon – poliklinisk opptrapping etter uteblivelse fra utlevering og inntak i 5 dager eller mer

Poliklinisk opptrapping på metadon etter uteblivelse fra utlevering og inntak
Ved uteblivelse i 5-14 dager			Ved uteblivelse mer enn 14 dager
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1	30 mg	Minst 2 timer	1-2	30 mg	Minst 2 timer
2	40 mg	Minst 2 timer	3-4	40 mg	Minst 2 timer
3	50 mg	Minst 2 timer	5-7	50 mg	Minst 2 timer
4	60 mg	Minst 2 timer	8-10	60 mg	Minst 2 timer
5	70 mg	Minst 2 timer	11-13	70 mg	Minst 2 timer
6	80 mg	Minst 2 timer	14	80 mg	Minst 2 timer i tre dager

Pasienten trappes opp til sin vedlikeholdsdose.

Ved uteblivelse 1-4 dager, se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Buprenorfin – opptrapping under opphold i døgnenhet

Opptrapping på buprenorfin under opphold i døgnenhet
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1	2 mg	1 time	1	4 mg + 4 mg	30 minutter etter inntak av første 4 mg
2	4 mg	1 time	2	12 mg	5 minutter
3	6 mg	1 time	3	16 mg	5 minutter
4	8 mg	1 time
5	10 mg	1 time
6	12 mg	1 time

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen 1 mg eller lavere i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".

Forutsetning for oppstart er opphold i bruk av heroin eller korttidsvirkende morfin i minst 6 timer, morfin depot med 12 timers virkningstid i minst 12 timer, og metadon i minst 24 timer, for å unngå at første dose buprenorfin gir abstinens. Ved usikkerhet om tid siden sist inntak, og ved intramuskulær bruk, anbefales testdose med 2-4 mg buprenorfin.

Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 16 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen vil da være pasientens vedlikeholdsdose.

Pasienten fortsetter deretter med 16 mg daglig som vedlikeholdsdose. Eventuell videre dosejustering etter individuell vurdering, se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Buprenorfin – poliklinisk opptrapping

Poliklinisk opptrapping på buprenorfin
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse			Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse
Dag	Dose	Observasjonstid	Dag	Dose	Observasjonstid
1-3	2 mg	1 time dag 1	1	4 mg + 4 mg	30 minutter etter inntak av første 4 mg
4-6	4 mg	1 time dag 4	2	8 mg	5 minutter
7-9	6 mg	1 time dag 7
10-12	8 mg	1 time dag 10	3	12 mg	5 minutter
13-15	10 mg	1 time dag 13	4	16 mg	5 minutter
16-18	12 mg	1 time dag 16

Dersom pasienten opplever tilstrekkelig effekt ved lavere dose enn 16 mg avsluttes opptrappingen. Den lavere dosen vil da være pasientens vedlikeholdsdose.

Pasienten fortsetter deretter med 16 mg daglig som vedlikeholdsdose. Eventuell videre dosejustering etter individuell vurdering, se anbefaling om vedlikeholdsdose.

Buprenorfin depotinjeksjon med én ukes virkning – poliklinisk opptrapping

Tabellen gjelder poliklinisk opptrapping for pasienter som har hatt regelmessig bruk av opioider i tiden før oppstart, med moderat eller høy grad av toleranse for opioider.

Poliklinisk opptrapping på buprenorfin depotinjeksjon med én ukes virkning
Dag	Dose	Observasjonstid	Kommentar
1	Først: 2-4 mg sublingvaltablett Etter observasjon: 16 mg subkutan depotinjeksjon	1 time etter inntak av sublingvaltablett 20-30 min etter administrasjon av depotinjeksjon	Abstinensreaksjoner og bivirkninger etter sublingval dose vurderes. Lege er tilgjengelig.
I løpet av dag 2-8	Inntil 2 doser depotinjeksjon á 8 mg ved behov, med minimum 1 dags mellomrom	20-30 min etter administrasjon av depotinjeksjon	Pasienten trappes på denne måten opp til 24 mg eller 32 mg i løpet av den første uken
5-9 dager etter sist dose	Den totale dosen depotinjeksjon gitt pasienten i løpet av dagene 1-7	20-30 min etter administrasjon av depotinjeksjon	Dosen som gis i løpet av den andre uken er ukentlig vedlikeholdsdose.

Pasienter med ingen eller sporadisk bruk av opioider før opptrapping, med ingen eller lav toleranse, trappes ikke opp på buprenorfin depotinjeksjon, men på buprenorfin sublingvaltabletter (se over). Se anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel for skifte mellom buprenorfin sublingvaltabletter og depotinjeksjon, og for skifte mellom ukentlige og månedlige depotinjeksjoner.

Levometadon – opptrapping

Unntaksvis opptrapping på levometadon gjøres som ved metadon (se tabeller over), men med halverte doser fordi den inaktive halvdelen av metadon er fjernet. For eksempel vil 80 mg metadon svare til 40 mg levometadon.

Langtidsvirkende morfin – opptrapping

Opptrapping på morfin depottabletter med 12-timers virkning under opphold i døgnenhet
Sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse				Regelmessig bruk av opioider før opptrapping, moderat eller høy toleranse..
Dag	Dose morgen	Dose kveld	Observasjons- tid	Dag	Dose morgen	Dose kveld	Observasjons-tid
1	30 mg	30 mg	Minst 2 timer	1	60 mg	60 mg	Minst 2 timer
2	40 mg	40 mg	Minst 2 timer	2	80 mg	80 mg	Minst 2 timer
3	50 mg	50 mg	Minst 2 timer	3	100 mg	100 mg	Minst 2 timer
4	60 mg	60 mg	Minst 2 timer	4	120 mg	120 mg	Minst 2 timer
5	80 mg	80 mg	Minst 2 timer	5	140 mg	140 mg	Minst 2 timer
6	100 mg	100 mg	Minst 2 timer	6	160 mg	160 mg	Minst 2 timer
7	120 mg	120 mg	Minst 2 timer
8	140 mg	140 mg	Minst 2 timer
9	160 mg	160 mg	Minst 2 timer

Hos pasienter som ikke har brukt opioider før opptrapping og som vurderes å være uten toleranse for opioider er startdosen lavere, f.eks. 10 – 20 mg morgen og kveld i 1-3 dager, deretter opptrapping som ved "sporadisk bruk av opioider før opptrapping, lav toleranse".
Hvis pasienten under opptrappingen påvirkes av legemiddelet på en måte som kan utgjøre risiko for overdosering (f.eks. sedasjon), skjer opptrappingen langsommere.
Eventuell videre opptrapping over 320 mg i døgndose etter individuell vurdering. Klinisk erfaring og brukererfaring er at de fleste pasienter trenger vedlikeholdsdose på mellom 400 og 500 mg i døgndose.
Hos pasienter som erfarer at morfinet har kortere virkningstid enn 12 timer, vurderes det å fordele døgndosen på tre inntak i stedet for to, med 2 timers observasjonstid etter hvert inntak.

Risiko for død hos personer med opioidavhengighet er redusert under substitusjonsbehandling med metadon eller buprenorfin, sammenliknet med å ikke være i substitusjonsbehandling (Santo et al., 2021). Et overordnet hensyn er derfor at personer med opioidavhengighet søker seg til, starter opp og blir værende i substitusjonsbehandling i LAR. I Nasjonal overdosestrategi 2019-2022 er økt tilgang til LAR én av tre hovedpilarer.

Ved opptrapping til vedlikeholdsdose kan det være økt risiko for død de første fire ukene under behandling med metadon, sammenliknet med tiden pasientene er i videre behandling på metadon (OR 2,01; 95% konfidensintervall 1,55-5,09) (Santo et al., 2021). I artiklene som inngår i den systematiske oversikten (Santo et al., 2021) oppgis det at oppstart i substitusjonsbehandling har skjedd i kommunehelsetjenesten, uten opphold i døgnenhet (Santo et al., 2021).

Den økte risikoen ser man ikke under de fire første ukene under behandling med buprenorfin (Santo et al., 2021). Buprenorfin er en partiell agonist, som gjør at risikoen for overdose ved oppstart på buprenorfin er lavere enn ved oppstart på metadon (Walsh et al., 1994).

En av studiene inkludert i Santo et al. (2021), undersøkte også årsakene bak dødsfall under substitusjonsbehandling (Pearce et al, 2020). Den første uken etter oppstart på metadon og buprenorfin fant forfatterne at om lag 50 % av dødsfallene var rusrelaterte (henholdsvis 7 (4,7-9,9) og 3,3 (0,7-9,5) per 1000 personår. Etter de første ukene var om lag 70 % av dødsfallene hos pasienter på buprenorfin, og 80 % av dødsfallene hos pasienter på metadon, ikke rusrelaterte.

Funnene understøtter at det er behov for forsterket oppfølging for å redusere risiko for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser ved opptrapping på metadon. Ved opptrapping under opphold i døgnenhet er det mulighet for jevnlig dialog med helse- og sosialfaglig personell og hyppig observasjon gjennom døgnet. Muligheten for bruk av rusmidler i opptrappingsperioden er mer begrenset ved opptrapping under opphold i døgnenhet, sammenlignet med opptrapping poliklinisk. En er ikke kjent med forskning som sammenlikner effekter og risiko ved opptrapping poliklinisk med opptrapping under opphold i døgnenhet. Samlet sett er det imidlertid sannsynlig at opptrapping på metadon under opphold i døgnenhet vil redusere risikoen for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser, sammenliknet med opptrapping poliklinisk.

Risikoen for død er imidlertid høyere for pasienter som står utenfor substitusjonsbehandling sammenlignet med de første fire ukene på behandling med metadon (Santo et al., 2021). Det understøtter betydningen av at pasientene lykkes med opptrapping til vedlikeholdsdose.

Systematisk innhentet brukererfaring (Brandt et al., 2016) finner at krav om å avstå fra bruk av rusmidler ved oppstart og under substitusjonsbehandling kan være til hinder for at pasienter søker seg til behandling. Klinisk erfaring og brukererfaring peker i retning av at tilbud om poliklinisk opptrapping på metadon kan gjøre at flere i målgruppen lykkes med å trappe opp til vedlikeholdsdose.

Opptrappingsplanene på metadon starter med lav dose og økes langsomt ("start low, go slow") for å redusere risiko for overdose under opptrappingen. Risiko for overdose kan skyldes usikker toleranse hos pasienten for opioider, ufullstendig krysstoleranse fra bruk av andre opioider (Baxter et al., 2013), samt at halveringstiden kan være lengre enn intervallene mellom inntakene, som gir akkumulering av metadon i serum inntil farmakologisk likevekt er innstilt. Brukererfaring tilsier på den annen side at lang varighet av opptrappingen kan øke risikoen for frafall og for at pasienter inntar andre opioider og rusmidler i opptrappingsperioden.

Det foreligger ikke oversikter over andel pasienter som trapper opp poliklinisk eller under opphold i døgnenhet i Norge. Praksisen er at opptrapping på metadon i all hovedsak gjøres i spesialisthelsetjenesten og erfaring tilsier at det sannsynligvis er en høyere andel som trappes opp på metadon under opphold i døgnenhet i Norge, enn i landene hvor de refererte kohortundersøkelsene (Santo et al., 2021) er utført.

En gjennomgang av data om norske LAR-pasienter innrapportert i 2020 til den årlige "Statusrapporten" viser at det ved oppstart av totalt 5 848 pasienter i perioden 2014–2020 var 11 dødsfall de tre første månedene av behandlingen (Skeie I., 2021, upublisert). Dette gir en dødelighetsrate på 0,75 dødsfall per 100 pasientår. For overdosedødsfall var raten 0,27. Av de fire overdosedødsfallene skjedde tre under behandling med buprenorfin og ett under behandling med metadon. To skjedde den første måneden, herunder det på metadon, og to i 2.-3. måned etter oppstart. Fire dødsfall hadde somatisk årsak og 3 hadde traumatiske årsaker. Antallet dødsfall er lavt og beregningene av rater er usikre. Likevel gir funnene grunn til å anta at man i Norge ikke har hatt den samme økte dødeligheten ved opptrapping på metadon, sammenliknet med påfølgende behandling, som ble funnet i Santo et al. (2021).

Oppstart er for mange pasienter en fase med motivasjon for endring som understreker behovet for helhetlig kartlegging og behandlingsplanlegging, i henhold til nasjonalt pasientforløp for rusbehandling (TSB).

Fordeler og ulemper

Fordeler:

En større andel personer med opioidavhengighet kan lykkes med å starte i LAR
innleggelse i døgnenhet for avrusning og stabilisering ved behov gir økt sikkerhet når det er nødvendig

Ulemper:

Antatt økt risiko for død ved overdose ved poliklinisk opptrapping med metadon, sammenliknet med opptrapping under opphold i døgnenhet
Poliklinisk opptrapping på metadon kan oppleves for langsom for pasienten, hvilket kan øke risikoen for bruk av andre opioider og for frafall fra behandling

Fordelene vektes tyngre enn ulempene ved at flere personer med opioidavhengighet kan behandles i LAR. Risikoen ved poliklinisk opptrapping på metadon reduseres ved etterlevelse av anbefalte sikkerhetsrutiner.

Verdier og preferanser

Behandlings- og rehabiliteringsmål for den første tiden i LAR varierer. Planlegging av den enkelte pasient sin behandling gjøres i henhold til nasjonalt pasientforløp for tverrfaglig spesialisert behandling (TSB).

Noen pasienter har som mål å avslutte sin bruk av rusmidler og få behandling for andre avhengighetstilstander eller psykisk sykdom, i tillegg til å starte med substitusjonslegemiddel. Opptrapping under opphold i enhet for avrusning/stabilisering, med eventuell videre innleggelse i døgnenhet i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) eller psykisk helsevern, kan da være aktuelt.

Andre pasienter sitt mål for den første tiden kan være å avslutte sin bruk av heroin og andre opioider, men ikke å avslutte bruken av andre rusmidler. De ønsker ikke opphold i enhet for avrusning og stabilisering for opptrapping. For dem vil poliklinisk opptrapping på substitusjonslegemiddel kunne være egnet, dersom det vurderes forsvarlig.

Ressurshensyn

Opptrapping under opphold i døgnenhet vurderes å være mer kostnadskrevende enn opptrapping poliklinisk. Anbefalingen vil kunne medføre at noe flere pasienter får tilbud om poliklinisk opptrapping på metadon.

Det vurderes at anbefalingen samlet sett ikke vil gi endringer i ressursbruk av betydning, sammenliknet med dagens praksis.

Beskrivelse av inkluderte studier

Norske fagmiljøer er ikke kjent med forskning som sammenligner opptrapping poliklinisk med opptrapping under opphold i døgnenhet i Norge.

Det er ikke gjort systematiske søk, men det er gjort en uspesifisert kartlegging av nylige publiserte systematiske oversikter over registerstudier. Identifiserte systematiske oversikter over registerbaserte studier inneholder først og fremst studier der opptrapping er gjennomført i kommunehelsetjenesten (community OAT).

Santo et al., 2021 er en systematisk forskningsoversikt som har vurdert assosiasjoner mellom tid i substitusjonsbehandling og dødelighet. 36 kohortstudier (749 634 pasienter), hvorav 44% registerdata baserte, ble inkludert. Studiene inkluderte pasienter fra Europa (20 studier), Australia (6 studier), Asia (5 studier) og Nord Amerika (5 studier).

Santo et al., 2021 identifiserte i tillegg 15 randomiserte kontrollerte studier (RCT) som sammenlignet substitusjonsbehandling, hovedsakelig med avrusning. Forfatterne vurderte at RCT-studiene ikke hadde styrke nok til å si noe om utfallet dødelighet. I studiene var det få eller ingen rapportert dødsfall. Resultatene fra RCT studiene er ikke vurdert i retningslinjearbeidet.

Norske pasienter: Ivar Skeie har på forespørsel fra Helsedirektoratet gjennomgått alle innmeldte dødsfall de 1-3 første månedene i behandling med substitusjonslegemidler i LAR i Norge, i perioden 2014-2020. Totalt ble det meldt om 11 dødsfall de 1-3 første månedene blant 5848 pasienter som startet behandling i perioden. Gjennomgangen er gjort på bakgrunn av årlige innmeldt informasjon til Senter for rus- og avhengighetsforsknings (SERAF) arbeid med Statusrapporten. Dødsfallsregistreringen har fra 2014 vært en del av den årlige statusrapporteringen til SERAF. Antallet dødsfall er lavt og beregningene av rater er usikker. Se nærmere beskrivelse av gjennomgang (Skeie 2021, upublisert) (PDF).

Resultatene viste:

Oppstart i døgnenhet; dødelighet de første fire ukene

Ingen av de inkluderte studiene i den systematiske oversikten (Santo et al., 2021) beskriver oppstart på substitusjonsbehandling under opphold i døgnenhet.

Oppstart i poliklinikk; dødelighet de fire første ukene

Total dødelighet og overdosespesifikk dødelighet var nesten dobbelt så høy som resten av tiden i behandling, hos pasienter behandlet med metadon; RR 2,01 (95% KI 1,55 – 5,09). Dette gjaldt ikke for buprenorfin; RR 0,58 (95% KI 0,18 – 1,85) (Santo et al., 2021).
Total dødelighet under oppstart/de første fire ukene av behandling var dobbelt så høy sammenlignet med tiden i videre i behandlingen; RR 1,92 (95% KI 1,10 – 3,35) (Santo et al., 2021).

Pasienter som forblir i behandling etter oppstart på substitusjonslegemiddel

Total dødelighet for pasienter i behandling med substitusjonslegemidler var halvert sammenlignet med tid utenfor behandling. Rate ratio (RR) 0,47 (95% 0,42 – 0,53) (med substitusjonsbehandling/uten substitusjonsbehandling). Dette gjaldt uavhengig av om behandlingen var med metadon; RR 0,47 (95% KI 0,42 – 0,53) eller buprenorfin; RR 0,34 (95% KI 0,26 – 0,45) (Santo et al., 2021).
Overdosespesifikk dødelighet var tilsvarende redusert i behandling med substitusjonsmiddel sammenliknet med uten behandling med substitusjonslegemiddel; RR =0,41 (0,33 – 0,54) (Santo et al., 2021)

Baxter, L. E. ,. S., Campbell, A., Deshields, M., Levounis, P., Martin, J. A., McNicholas, L., ... Wilford, B. B. (2013). Safe methadone induction and stabilization: report of an expert panel. J Addict Med, 7(6), 377-86.

Brandt, L., Unger, A., Moser, L., Fischer, G., & Jagsch, R. (2016). Opioid Maintenance Treatment--A Call for a Joint European Quality Care Approach. Eur Addict Res, 22(1), 36-51.

Crotty, K., Freedman, K. I., & Kampman, K. M. (2020). Executive Summary of the Focused Update of the ASAM National Practice Guideline for the Treatment of Opioid Use Disorder. J Addict Med, 14(2), 99-112.

Frost, M., Bailey, G. L., Lintzeris, N., Strang, J., Dunlop, A., Nunes, E. V., ... Tiberg, F. (2019). Long-term safety of a weekly and monthly subcutaneous buprenorphine depot (CAM2038) in the treatment of adult out-patients with opioid use disorder. Addiction, 114(8), 1416-1426.

Guidelines, U. (2017). UK guidelines on clinical management. Drug misuse and dependence: London: Department of Health. Hentet fra https://www.gov.uk/government/publications/drug-misuse-and-dependence-uk-guidelines-on-clinical-management

Helsedirektoratet (2010). Nasjonal retningslinje for legemiddelassistert rehabilitering ved opioidavhengighet (Utgått 04/2022) (IS-1701). Oslo: Helsedirektoratet.

Klepstad, P., Kaasa, S., Skauge, M., & Borchgrevink, P. C. (2000). Pain intensity and side effects during titration of morphine to cancer patients using a fixed schedule dose escalation. Acta Anaesthesiol Scand, 44(6), 656-64.

Lintzeris, N., Dunlop, A., Masters, D. (2019). Clinical guidelines for use of depot buprenorphine in the treatment of opioid dependence Sydney Australia: Hentet fra https://www.health.nsw.gov.au/aod/Publications/full-depot-bupe-interim-gl.pdf

Pearce, L. A., Min, J. E., Piske, M., Zhou, H., Homayra, F., Slaunwhite, A., ... Nosyk, B. (2020). Opioid agonist treatment and risk of mortality during opioid overdose public health emergency: population based retrospective cohort study. BMJ, 368, m772.

Santo, T. ,. J., Clark, B., Hickman, M., Grebely, J., Campbell, G., Sordo, L., ... Degenhardt, L. (2021). Association of Opioid Agonist Treatment With All-Cause Mortality and Specific Causes of Death Among People With Opioid Dependence: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 78(9), 979-993.

Walsh, S. L., Preston, K. L., Stitzer, M. L., Cone, E. J., & Bigelow, G. E. (1994). Clinical pharmacology of buprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol Ther, 55(5), 569-80.

Sist faglig oppdatert: 23. mai 2022 Se tidligere versjoner