Buprenorfin og metadon anbefales som substitusjonslegemiddel i LAR. Ved utilstrekkelig behandlingseffekt eller vesentlige bivirkninger av buprenorfin og metadon, bør levometadon eller langtidsvirkende morfin vurderes
I valget mellom buprenorfin og metadon, inkludert valg av legemiddelform, inngår:
- pasientens erfaringer med bruk av buprenorfin og metadon i ulike legemiddelformer
- pasientens ønsker og behov i behandling og rehabilitering
- informasjon i pasientens journal om pasientens tidligere bruk av buprenorfin og metadon
- pasientens risiko for alvorlige bivirkninger, feilbruk av substitusjonslegemiddelet, overdose eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser
Pasienten gis informasjon og veiledning om:
- effekter, bivirkninger, fordeler og ulemper ved buprenorfin og metadon i ulike legemiddelformer
- at det ved bruk av metadon kan være aktuelt med hyppigere inntak under påsyn, enn ved bruk av buprenorfin
Den helhetlige vurderingen av hvilket substitusjonslegemiddel og legemiddelform som kan være best egnet for pasienten, gjøres av lege i tverrfaglig spesialisert behandling (TSB) i dialog med pasienten og med involvering av øvrig helse- og sosialfaglig personell som yter helsehjelp til pasienten.
Beslutning om valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform treffes av lege i TSB. Legen nedtegner begrunnelsen i pasientens journal.
Vurdering av substitusjonslegemiddel og legemiddelform gjøres:
- ved oppstart av substitusjonsbehandling i legemiddelassistert rehabilitering (LAR), se anbefaling om opptrapping for praktisk gjennomføring
- ved behov senere i pasientforløpet, se anbefaling om skifte av substitusjonslegemiddel for praktisk gjennomføring
Utilstrekkelig behandlingseffekt av buprenorfin og metadon kan være:
- vedvarende fysiske eller psykiske opioidabstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, på tross av forsøk på å innstille riktig vedlikeholdsdose.
Vesentlige bivirkninger av buprenorfin og metadon kan være:
- bivirkninger som ikke er forbigående, men som vedvarer og gir pasienten vesentlige plager
- bivirkninger som gir risiko for alvorlig helseskade eller død, for eksempel forlenget QTc ved bruk av metadon
For kvinner i LAR i fertil alder og gravide i LAR, se egen anbefaling.
Legemiddelform
Med legemiddelform menes den formen et legemiddel (volven.no) foreligger i. Samme virkestoff (snl.no) kan finnes i ulike legemiddelformer, som f.eks. sublingvaltabletter, mikstur, tabletter, plaster, depotinjeksjon, med eller uten nalokson.
Pasienten kan ha erfaring med bruk av substitusjonslegemidler i ulike legemiddelformer, fra:
- substitusjonsbehandling i LAR
- substitusjonsbehandling eller nedtrapping utenfor LAR
- bruk av substitusjonslegemidler ervervet på det illegale markedet
- behandling mot smerter
Pasienters erfaring med bruk av substitusjonslegemidler ervervet illegalt vurderes med forsiktighet da legemiddelet kan være brukt på feil måte og/eller i feil dose, og uten den samme regulariteten som under behandling.
I dialog med pasienten kartlegges pasientens erfaringer med substitusjonslegemidler i ulike legemiddelformer, herunder:
- om legemidlene fjerner fysiske og psykiske opioidabstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider
- type og omfang av bivirkninger av legemidlene, se nedenfor
- hvor egnet legemidlene er til å understøtte pasientens mål for behandling og rehabilitering, f.eks. buprenorfin depotinjeksjon ved behov for sjeldne oppmøter for inntak under påsyn
- andre erfaringer pasienten har med effekter og funksjoner av legemidlene, f.eks. reduksjon eller forsterking av symptom på somatisk eller psykisk lidelse
I kartlegging av risiko for alvorlige bivirkninger, feilbruk, overdose eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser, inngår:
- om pasienten bruker andre legemidler. Gjør i så fall interaksjonssøk (ledemiddelsok.no). Metadon er særlig utsatt for legemiddelinteraksjoner.
- tilstander eller sykdommer som kan forverres som følge av bruk av et substitusjonslegemiddel, f.eks. forlenget QTc ved metadon
- erfaringer med feilbruk, f.eks. injeksjon
- pasientens bruk av rusmidler og vanedannende legemidler
Pasienten informeres om at ulik risiko ved ulike substitusjonslegemidler og legemiddelformer kan medføre ulik utleveringsordning
Ulike substitusjonslegemidler og legemiddelformer kan gi ulik risiko for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser ved bruk hos pasienten og ved eventuell videreformidling til tredjepart. For eksempel kan bruk av metadon og andre fullagonister gi høyere risiko enn bruk av buprenorfin, siden buprenorfin er en partiell agonist (Walsh et al., 1994). Buprenorfin depotinjeksjon gir lavere risiko enn sublingvaltabletter, siden depotinjeksjon ikke gis som ta-med-hjem doser.
Pasienten informeres om at risikoen ved substitusjonslegemiddelet hensyntas i vurderinger av pasientens utleveringsordning, herunder hyppighet av inntak under påsyn. For eksempel kan det være aktuelt å kreve hyppigere inntak under påsyn ved bruk av metadon enn ved bruk av buprenorfin.
Informasjonen gis for at pasienten skal kunne medvirke i valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform, i henhold til pasient- og brukerrettighetsloven § 3-1 (lovdata.no). Risiko for tredjepart kan hensyntas ved individuelle utleveringsordninger, i henhold til LAR-forskriften § 7 (lovdata.no).
Pasientens ønsker og behov i behandling og rehabilitering hensyntas ved vurdering av substitusjonslegemiddel og legemiddelform
Klinisk erfaring og brukererfaring er for eksempel at:
- buprenorfin depotinjeksjon kan være egnet ved behov for sjeldne oppmøter for utlevering og inntak under påsyn på grunn av rehabiliteringstiltak, utdanning, jobb, familieliv eller annet, samt for pasienter som på grunn av vanskeligheter med hyppige oppmøter kan stå i fare for å falle ut av behandlingen
- legemiddelformer som krever hyppigere oppmøter (sublingvaltabletter, mikstur) kan være hensiktsmessig for pasienter som ønsker å ha hyppig kontakt med helse- og sosialfaglig personell
Ved forhøyet risiko for injeksjon av substitusjonslegemiddelet
- kan det hos pasienter som ønsker det vurderes legemiddelformer som kan redusere sannsynligheten for feilbruk ved injeksjon, f.eks. buprenorfin depotinjeksjon eller buprenorfin-nalokson
- kan det vurderes legemiddelformer som kan redusere risiko for overdose eller annen alvorlig hendelse ved eventuell injeksjon, f.eks. metadon mikstur i styrke 2 mg/ml fremfor 5 mg/ml
Tilby pasienten hjelp til å slutte med å injisere.
Ved omfattende bruk av rusmidler med forhøyet risiko for overdose og andre alvorlige rusrelaterte hendelser vurderes:
- hvilket substitusjonslegemiddel og legemiddelform som i størst mulig grad vil redusere pasientens risiko. Vurder særlig et skifte til buprenorfin. Buprenorfin er en partiell agonist (Walsh et al., 2004), som kan gi redusert risiko sammenliknet med fullagonister.
- andre risikoreduserende tiltak som hyppigere inntak av substitusjonslegemiddel under påsyn, forsterket psykososial oppfølging, endret boligsituasjon, innleggelse i døgnenhet eller vurdering av tvangstiltak i henhold til Helsedirektoratets nasjonale veileder om tvangstiltak overfor mennesker med rusmiddelproblemer.
Valg av substitusjonslegemiddel ved forlenget QTc
Ta elektrokardiogram (EKG) og mål QTc før oppstart eller skifte til metadon som substitusjonslegemiddel, dersom pasienten har symptom på hjertesykdom eller det er opphopning av slik sykdom i pasientens familie.
Ved QTc over 500 ms eller ved gjennomgått Torsades de pointes: velg buprenorfin eller langtidsvirkende morfin som substitusjonslegemiddel.
Ved QTc over normalområdet, men under 500 ms: gjør en individuell og helhetlig vurdering av fordeler og risiko ved substitusjonslegemidlene metadon, levometadon, buprenorfin og langtidsvirkende morfin.
Konsulter kardiolog ved behov.
Se anbefaling om vedlikeholdsdose for måling av QTc ved innstilt vedlikeholdsdose på metadon og senere i behandlingsforløpet.
Kartlegging og vurdering av plager som kan være bivirkninger av pasientens substitusjonslegemiddel
I kartleggingen inngår:
- Hvordan plagene oppleves av pasienten; type, intensitet, varighet, variasjoner i tid eller situasjon, hvilke konsekvenser de har for pasienten etc
- Pasientens vurdering av hva som kan være årsaken til plagene
- Om plagene har vært kartlagt og utredet tidligere, i så fall når og hvor
- Hva som har vært prøvd for å lette på plagene, og hvilken effekt det har hatt
- Når plagene oppstod, i forhold til tidspunkt for oppstart med substitusjonslegemiddelet
- Om det er sammenheng mellom grad av plager og dose av substitusjonslegemiddelet
- Klinisk undersøkelse av observerbare tilstander som f.eks. ødem, hudutslett, overvekt
Kartleggingen gjøres i dialog med pasienten og journalføres. Den kan suppleres med informasjon fra helse- og sosialfaglig personell som følger opp pasienten i det daglige, og med opplysninger i pasientens journal.
Andre årsaker til pasientens plager vurderes, og utredes etter behov. F.eks. somatisk eller psykisk sykdom, bivirkninger av andre legemidler pasienten bruker, eller bruk av rusmidler eller vanedannende legemidler. Utredningen kan inkludere blodprøver, henvisning til leger i andre medisinske spesialiteter etc. I dialog med pasienten vurderes innleggelse i enhet for avrusning og stabilisering ved behov for utredning i en situasjon uten påvirkning av rusmidler.
Vanlige bivirkninger av substitusjonslegemidler er kartlagt og oppsummert på side 13-14 i proLAR sin brukerundersøkelse (prolarnett.no, PDF) fra 2013 (Brun et al., 2016) og på side 36 i proLAR Nett sin brukerundersøkelse fra 2021 (Welle-Strand et al., 2021).
Ved vedvarende bivirkninger som gir pasienten vesentlige plager tilbys skifte av substitusjonslegemiddel eller legemiddelform
Vurder et skifte fra metadon til buprenorfin ved:
- seksuelle bivirkninger. Buprenorfin kan være assosiert med høyere nivåer av testosteron i serum og opplevelse av høyere seksualfunksjon, enn metadon (Bliesener et al., 2005; Yee et al., 2019).
- fatigue. Buprenorfin er forbundet med mindre grad av fatigue enn metadon, mens det ikke er funnet noen forskjell mellom buprenorfin og metadon når det gjelder oppmerksomhet og søvnproblemer (Maglione et al., 2018)
Eksempler på andre skifter som kan vurderes:
- fra metadon mikstur til metadon tabletter. Metadon tabletter i styrkene 5 mg og 10 mg har indikasjon substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet.
- fra metadon til levometadon
- fra buprenorfin sublingvaltabletter til buprenorfin depotinjeksjon
Kartlegg og journalfør type og omfang av bivirkninger før skiftet. Gjenta kartleggingen en tid etter skiftet (f.eks. 1-2 måneder) og vurder i dialog med pasienten om ønsket effekt av skiftet er oppnådd.
Skifte til levometadon eller langtidsvirkende morfin tabletter vurderes når metadon og buprenorfin i ulike legemiddelformer har vært vurdert eller prøvd ut, uten tilstrekkelig effekt. Med langtidsvirkende morfin menes morfin med virkningstid inntil 12 timer eller lenger.
Vurdering av bruk av levometadon
Levometadon er den aktive enantiomeren (”formen”) av metadon og er registrert som LAR-legemiddel i Norge. Ekvipotent dose av levometadon er halvparten av dosen av racemisk metadon (f. eks. tilsvarer 50 mg levometadon 100 mg racemisk metadon).
Vurder hvilken hyppighet av inntak under påsyn som er nødvendig, i henhold til anbefaling om utleveringsordning. Informer pasienten om ekvipotente doser av levometadon og racemisk metadon og at inntak av dobbel dose levometadon kan føre til livstruende og dødelige overdoser. Dette er spesielt viktig hvis levometadon brukes av pasienter som ikke er i LAR og som ikke har samme opioidtoleranse som LAR-pasienter. Risiko for videreformidling av levometadon til illegal bruk må derfor vurderes grundig. Utleveringsordning av levometadon må ta hensyn til denne risikoen.
Etter et skifte kartlegges og evalueres effekter og erfaringer med legemiddelet i dialog med pasienten, ukentlig den første måneden etter skiftet og deretter ved evaluering av pasientens behandlingsplan.
I kartlegging og evaluering inngår: pasientens opplevde effekter og bivirkninger av legemiddelet, helse- og sosialfaglig personell sine observerte effekter og bivirkninger, endring i pasientens livskvalitet, endringer i pasientens livssituasjon og rehabilitering, endringer i pasientens bruk av rusmidler, og om det har vært feilbruk av legemiddelet, overdoser eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser.
Vurdering av unntaksvis bruk av morfin tabletter med inntil 12 timers virkning
Gi pasienten informasjon om at kunnskapsgrunnlaget er sparsomt og at systematisk utprøving av effekt og sikkerhet for bruk av legemiddelet som substitusjonslegemiddel ved opioidavhengighet ikke er gjort (se "Begrunnelse").
Vurder hvilken hyppighet av inntak under påsyn som er nødvendig, i henhold til anbefaling om utleveringsordning. Gjør deretter en konkret avveining av praktiske muligheter og kostnader ved etablering av utleveringsordningen, opp mot pasientens behov for bruk av morfin som substitusjonslegemiddel.
Langtidsvirkende morfin med inntil 12 timers virkning må inntas 2-3 ganger i døgnet for å gi tilstrekkelig behandlingseffekt. Etablering av en forsvarlig utleveringsordning er en forutsetning for å kunne tilby pasienten behandling med legemiddelet.
Etter et skifte kartlegges og evalueres effekter og erfaringer med legemiddelet i dialog med pasienten, ukentlig den første måneden etter skiftet og deretter ved evaluering av pasientens behandlingsplan.
I kartlegging og evaluering inngår: pasientens opplevde effekter og bivirkninger av legemiddelet, helse- og sosialfaglig personell sine observerte effekter og bivirkninger, endring i pasientens livskvalitet, endringer i pasientens livssituasjon og rehabilitering, endringer i pasientens bruk av rusmidler, og om det har vært feilbruk av legemiddelet, overdoser eller andre alvorlige rusrelaterte hendelser.
Informer pasienten om pasientens rett til å klage på helsehjelpen
I medhold av pasient- og brukerrettighetsloven § 7-2 (lovdata.no), utdypet i Helsedirektoratets rundskriv om pasient- og brukerrettighetsloven § 7-2.
Individuell vurdering
Målet med LAR er at den enkelte pasient kan nå sitt optimale mestrings- og funksjonsnivå, jf. LAR-forskriften § 2 (lovdata.no). Klinisk erfaring og brukererfaring viser at for å nå målet er det av grunnleggende betydning at pasientens substitusjonslegemiddel gir god effekt og færrest mulig bivirkninger.
Klinisk erfaring og brukererfaring er at opplevde effekter, bivirkninger og risiko ved ulike substitusjonslegemidler (som hjerterytmeforstyrrelse, legemiddelinteraksjoner, feilbruk og overdose), varierer fra pasient til pasient. Det samme gjør behovene i rehabilitering som har betydning for valg av legemiddelform. Det er derfor nødvendig med individuell vurdering ved valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform, hvor pasientens erfaringer og behov i behandling og rehabilitering vektlegges sammen med det samlede kunnskapsgrunnlaget.
Livssituasjon og behandlingsbehov vil kunne endre seg flere ganger gjennom et langt pasientforløp. Nye vurderinger av hva som er riktig substitusjonslegemiddel og legemiddelform for pasienten gjøres ved behov, som en integrert del av en helhetlig tilnærming til behandling og oppfølging.
Metadon og buprenorfin anbefales
Oppsummert forskning viser at pasienter i substitusjonsbehandling med metadon eller buprenorfin blir lenger i behandling og bruker mindre illegalt ervervet heroin (Zinöcker et al., 2020), og de har lavere risiko for død (Santo et al., 2021) enn personer med opioidavhengighet utenfor substitusjonsbehandling. Det er ingen forskjell mellom bruk av buprenorfin og metadon når det gjelder å bli i behandling og i bruk av illegale opioider (Mattick et al., 2014).
Systematiske oversikter basert på registerstudier finner at risiko for død av alle årsaker (Sordo et al., 2017; Ma et al., 2018) og risiko for overdosedødsfall (Sordo et al., 2017) er større hos pasienter som bruker metadon som substitusjonslegemiddel, enn hos pasienter som bruker buprenorfin. De samme oversiktene viser imidlertid også at pasienter som bruker metadon under substitusjonsbehandling har større risiko for død også utenfor substitusjonsbehandling, enn pasienter som bruker buprenorfin. Det er derfor ikke usannsynlig at også andre forskjeller mellom pasientgruppene enn substitusjonslegemiddelet kan bidra til ulik risiko for død.
En norsk studie (Bech et al., 2019) fant ingen forskjell i risiko for overdosedødsfall hos personer som brukte metadon som substitusjonslegemiddel i LAR, sammenliknet med buprenorfin. I Norge har substitusjonslegemidlene metadon og buprenorfin vært i bruk siden henholdsvis 1998 og 2002. De årlige statusrapportene fra Senter for rus- og avhengighetsforskning (SERAF) viser at begge substitusjonslegemidlene er forbundet med høy grad av retensjon i LAR.
Farmakologisk forskning på forholdet mellom dose og effekt tyder på at buprenorfin har lavere risiko for overdose sammenliknet med metadon, dersom bruken ikke kombineres med bruk av andre vanedannende legemidler eller med rusmidler (Walsh et al., 1994).
Få studier som har sammenlignet behandlingseffekter ved bruk av buprenorfin eller metadon har vurdert bivirkninger, eller hatt tilstrekkelig data til å kunne konkludere om forskjeller i bivirkninger mellom legemidlene (Mattick et al., 2014; Maglione et al., 2018).
Forlenget QTc, målt i EKG (elektrokardiogram), er en risikofaktor for alvorlig hjerterytmeforstyrrelse (torsades de pointes) og død. Det er beskrevet tilfeller av forlenget QTc ved bruk av metadon i doser under 100 mg og at risikoen kan øke med økende dose (Behzadi et al., 2018). Risikoen regnes som særlig forhøyet ved QTc over 500 ms (Behzadi et al., 2018, RELIS 2014 (relis.no)). Risikoen kan øke ytterligere ved interaksjoner (legemiddelsok.no) mellom metadon og andre legemidler. Verken buprenorfin eller morfin er assosiert med forlenget QTc (Behzadi et al., 2018). Det er usikkert om levometadon kan gi lavere risiko for forlenget QTc enn (racemisk) metadon.
Fra 2019 er buprenorfin depotinjeksjoner tilgjengelig for norske pasienter (Nye Metoder sak 64-19 (nyemetoder.no, PDF)). Depotinjeksjoner åpner ikke for selvadministrasjon og ta-med-hjem doser, og gir derved svært lav risiko for feilbruk.
Langtidsvirkende morfin og levometadon
Langtidsvirkende morfin og levometadon brukes i mindre grad enn buprenorfin og metadon som substitusjonslegemidler internasjonalt. Det foreligger erfaringer med bruk av langtidsvirkende morfin med 24 timers virkning og levometadon fra Østerrike, Sveits, Tyskland og Nederland (Forsetlund et al., 2020).
Det er også forsket betydelig mindre på bruk av langtidsvirkende morfin eller levometadon som substitusjonslegemiddel enn på metadon og buprenorfin. Et systematisk søk etter forskningslitteratur om erfaringer med substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet fant verken studier om brukeres eller helsepersonells erfaringer med bruk av langtidsvirkende morfin eller levometadon (Steiro et al., 2020). Klinisk erfaring og brukererfaring med bruk av langtidsvirkende morfin og levometadon er derfor også mer begrenset.
I systematiske oversikter finner man ikke holdepunkter for å si at langtidsvirkende morfin med 24 timers virkning eller levometadon har annen behandlingseffekt enn metadon eller buprenorfin, verken på retensjon i behandling, bruk av illegalt ervervete legemidler, pasienttilfredshet eller rapporterte bivirkninger, (Mosdøl et al., 2017, Forsetlund et al., 2020).
I en kanadisk retningslinje for substitusjonsbehandling ved opidoidavhengighet (camh.ca, PDF) (Centre for Addiction and Mental Health, 2021) anbefales bruk av 24 timers morfin når metadon og buprenorfin "ikke har tilstrekkelig effekt, er kontraindisert eller avvist". Helsedirektoratet foreslo å gjøre en nasjonal metodevurdering av morfintabletter med 24-timers virkningstid som substitusjonslegemiddel i LAR, men Nye metoder vurderte at det ikke var tilstrekkelig grunnlag for dette (Nye metoder, ID 2019_059, sak 98-19 (nyemetoder.no)).
Erfaringen med bruk av langtidsvirkende morfin i Norge, er i hovedsak basert på morfin med inntil 12 timers virkning. Kunnskapsgrunnlaget for slik bruk er sparsomt. I en norsk undersøkelse om erfaringer med bruk av morfin tabletter med inntil 12 timers virkning og levometadon som inkluderte 42 LAR-pasienter fra 17 av 21 helseforetak var årsakene til bruken utilstrekkelig smertelindrende effekt, hjerterytmeproblematikk og betydelige somatiske bivirkninger (Waal et al., 1/2019 (uio.no, PDF)) av buprenorfin og metadon.
På spørsmål om effekten av skifte til langtidsvirkende morfin på den spesifikke årsaken til skiftet oppga 1 av de 29 pasientene i undersøkelsen å ha blitt ”noe verre” etter konverteringen, 2 at det var ”uendret”, mens henholdsvis 5 og 20 oppga ”noe” og ”mye” bedre. Når behandlerne vurderte samme spørsmål, vurderte de 1 som ”noe verre”, 3 ”uendret”, 10 ”noe bedre” og 14 ”mye bedre” blant de som var blitt skiftet til langtidsvirkende morfin. På spørsmål om effekten på pasientens livskvalitet av skiftet til langtidsvirkende morfin, oppga 1 at livskvaliteten var blitt ”mye verre”, 4 ”uendret”, 3 ”noe bedre” og 16 ”mye bedre” og for 3 er det ukjent. Behandlerne bedømte livskvaliteten slik at 2 ”var noe verre”, 3 ”uendret”, 9 ”noe bedre” og 12 ”mye bedre”.
Unntaksvis bruk av morfin tabletter med inntil 12 timers virkning som substitusjonslegemiddel i LAR er utenfor godkjent indikasjon (off label). Det innebærer at produsenten ikke har undersøkt legemiddelets effekt og sikkerhet som substitusjonslegemiddel, men kun som legemiddel mot smerter. Produsenten har heller ikke utarbeidet informasjon om legemiddelet for verken helsepersonell eller pasient. Bruk av legemiddelet stiller derfor særlige krav til at pasienten gis nødvendig informasjon og til at pasienten følges opp regelmessig med systematiske evalueringer av behandlingen.
Levometadon er godkjent til bruk i Norge som et alternativ til behandling av voksne pasienter med opioidavhengighet som av ulike årsaker ikke kan behandles med racemisk metadon (Nye metoder, sak 89-2019, 23.09.2019 (nyemetoder.no)).
Naltrekson depotinjeksjon
Forskning på bruk av naltrekson depotinjeksjon som legemiddel i LAR er gjennomført i flere helseforetak i Norge (Tanum et al., 2017, Solli et al., 2018, Latif et al., 2019). Naltrekson er en antagonist og virker ved å blokkere opioidreseptorene slik at eventuell bruk av opioidagonister (for eksempel heroin) ikke gir effekt. Beslutning i Nye metoder tilsier at legemiddelet foreløpig ikke gjøres ordinært tilgjengelig for bruk som legemiddel i LAR i Norge (Nye metoder sak 148-20 Rapport - ID2019_060 (nyemetoder.no)).
Kvinner i LAR i fertil alder og gravide i LAR
Se anbefaling for valg av substitusjonslegemiddel hos kvinner i LAR i fertil alder og hos gravide i LAR.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
- Flere tilgjengelige substitusjonslegemidler, individuell tilnærming og vektlegging av pasientens erfaringer ved valg av substitusjonslegemiddel og legemiddelform kan bidra til økt pasienttilfredshet og høyere retensjon i behandling. Det kan også bidra til at flere personer med opioidavhengighet søker seg til substitusjonsbehandling
Ulemper:
- Behandlingseffekt og risiko er mer usikker ved bruk av langtidsvirkende morfin enn ved bruk av metadon og buprenorfin
- Ved unntaksvis bruk av langtidsvirkende morfin med inntil 12 timers virkning kan det være utfordrende å etablere utleveringsordning med det nødvendige omfanget av inntak av legemiddelet under påsyn
Verdier og preferanser
Noen pasienter får ikke tilstrekkelig reduksjon av fysiske eller psykiske opioidabstinenser, inkludert sterk lyst eller følelse av tvang til å innta opioider, ved bruk av buprenorfin. De kan oppleve at metadon gir bedre behandlingseffekt. Andre opplever at buprenorfin gir tilstrekkelig effekt, og at buprenorfin fungerer bedre enn metadon. Enkelte erfarer utilstrekkelig effekt eller vesentlige og vedvarende bivirkninger av både metadon og buprenorfin, men ikke av langtidsvirkende morfintabletter.
Pasienter kan oppleve at substitusjonslegemidlene reduserer eller forsterker symptomer ved somatisk eller psykisk sykdom.
Ressurshensyn
Substitusjonslegemidler er helseforetaksfinansierte legemidler. Nye substitusjonslegemidler må godkjennes av Beslutningsforum gjennom systemet for Nye metoder (nyemetoder.no) før de kan tas i bruk i Norge.
Det er liten forskjell i pris ved innkjøp av buprenorfin sublingvaltabletter, buprenorfin-nalokson sublingvaltabletter og metadon mikstur.
Økt bruk av buprenorfin depotinjeksjoner av en ukes eller en måneds varighet, vil gi økte kostnader til innkjøp sammenlignet med buprenorfin sublingvaltabletter. Depotinjeksjoner reduserer kostnadene til inntak under påsyn av helsepersonell.
Levometadon er dyrere i innkjøp enn metadon. Morfintabletter med inntil 12 timers virkning vil benyttes av en mindre andel pasienter og vil ikke medføre økt innkjøpskostnad sammenlignet med buprenorfin, buprenorfin-nalokson og metadon.
Beskrivelse av inkluderte studier
Mattick et al., 2014 er en systematisk oversikt av høy metodisk kvalitet som har vurdert behandlingseffekt (retensjon, bruk av illegale stoffer) av voksne pasienter som behandles med buprenorfin [(lav dose (2-6 mg); medium dose (7-15 mg); høy dose (16 mg og mer)] eller metadon [(lav dose (under 40 mg); medium dose (40-85 mg); høy dose (85 mg og mer)] som substitusjonslegemiddel ved opioidavhengighet. Forfatterne konkluderer med at det moderat til høy tillit til estimatene og at det ikke er behov for mer forskning når det gjelder valg av buprenorfin eller metadon som substitusjonslegemiddel.
Maglione et al., 2018 er en systematisk oversikt av moderat metodisk kvalitet som har vurdert behandlingseffekt av blant annet funksjonell- og kognitiv funksjon hos voksne pasienter med opioidavhengighet som behandles med buprenorfin eller metadon. Forfatterne konkluderer med at det er lav eller veldig lav tillit til estimatene på grunn av få studiedeltakere, metodiske utfordringer, brede konfidensintervall, stort frafall med mer. Unntaket er at det er moderat tillit til effektestimatet for fatique (lavere forekomst av fatigue ved bup enn med metadon).
Ma et al., 2018 og Sordo et al., 2017 er to registerstudiebaserte forskningsoversikter som har vurdert dødelighet og overdosespesifikk dødelighet hos pasienter med opioidavhengighet som behandles med buprenorfin eller metadon. Oversiktene består av observasjonsstudier basert på registerdata og inkluderer til dels overlappende studier. Inklusjonskriterier og rapportering av utfall er noe ulik.
Bawor et al., 2015 er en systematisk oversikt med tverrsnittstudier som har vurdert sammenhengen mellom opioider og testosteronnivå hos menn og kvinner. Bawor et al. identifiserte én studie (Bliesener et al., 2005) som sammenlignet opplevd seksualfunksjon og testosteron i serum hos opioidavhengige menn behandlet med metadon (n=37) eller buprenorfin (n=17).
Yee et al. 2018 er en primærartikkel som sammenlignet opplevd seksualfunksjon og testosteron i serum hos opioidavhengige menn behandlet med metadon og buprenorfin. Artikkelen ble identifisert gjennom et søk foretatt av Bibliotek for helseforvaltningen, FHI, på oppdrag av Helsedirektoratet. Hensikten var å identifisere forskning publisert etter Bawors artikkel fra 2005. Yee et al. sammenlignet opplevd seksualfunksjon og testosteron i serum.
Resultater:
Retensjon hos pasienter som forblir i behandling (Mattick et al., 2014)
- fleksibel dose: Metadon viste høyere retensjon enn buprenorfin (5 blindet og 6 open labeled studier, 1393 deltakere; RR=0,83 (95% Konfidens Intervall (KI) 0,73-0,95)
- medium dose: Det var ingen forskjell mellom buprenorfin og metadon (7 RCT studier, RR=0,87 (KI 0,69-1,10)
- høy dose: Det var ingen forskjell mellom buprenorfin og metadon (1 RCT studie, RR=0,79 (KI 0,20-3,16)
Illegal (illicit) opioidbruk (urinanalyse) hos pasienter som forblir i behandling (Mattick et al., 2014)
Det er like god effekt av buprenorfin og metadon gitt i:
- fleksibel dose (SMD= -0,11 (KI -0,23-0,02 i 8 studier, 1027 deltakere)
- medium dose (4 studier, SMD=0,25 (KI -0,08- 0,58)
- høye doser (1 studie, SMD -0,73 (KI -1,08 -0,37)
Bivirkninger (Mattick et al., 2014; Maglione et al., 2018; Brun et al., 2016)
- Få studier rapporterte bivirkninger eller hadde tilstrekkelig data til å konkludere om bivirkninger av behandlingen. En andel norske pasienters erfaringer med bivirkninger er omtalt i proLARs brukerundersøkelse (prolarnett.no, PDF) (Welle-Strand et al., 2021).
Opplevd seksualfunksjon og testosteronnivå (Bawor et al., 2015; Bliesener et al., 2005; Yee et al., 2018)
- Få studier har undersøkt testosteronnivå i serum og opplevd seksualfunksjon hos pasienter som bruker buprenorfin sammenlignet med pasienter som bruker metadon i substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet. Pasienter som behandlet med metadon kan ha lavere opplevd seksualfunksjon og testosteron nivå i serum sammenlignet med pasienter som behandles med buprenorfin (Bliesener et al., 2004; Yee et al., 2018). Det ble ikke funnet forskjell i opplevd seksualfunksjon og testosteronnivå i serum mellom pasienter som brukte buprenorfin og en frisk kontrollgruppe (n=51) (Bliesener et al., 2005).
Dødelighet (Bech et al., 2019, Ma et al., 2018 og Sordo et al., 2017)
- I en studie med norske pasienter var totaldødelighet høyere ved behandling med metadon [Crude mortality rate/100 person year (CRM)=1,9 Konfidensintervall (KI) 1,6-2,3)] sammenlignet med buprenorfin [CRM=1,0 (KI 0,8-1,2] (Bech et al., 2019).
- I grupper av pasienter som ble behandlet med ulike substitusjonslegemidler var totaldødelighet og overdosedødelighet under substitusjonsbehandling som vist i tabellen nedenfor. Dataene er hentet fra systematiske oversikter over registerstudier (Ma et al., 2018 og Sordo et al., 2017). Etter behandling var risiko for død høyere hos de som var behandlet med metadon sammenlignet med de som var behandlet med buprenorfin (0,80 KI=0,38-1,22)
|
| Ma et al., 2018 | Sordo et al., 2017 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Legemiddel | Totaldødelighetsrate under behandling (per 100 personår, 95% KI) | Totaldødelighetsrate etter behandling (per 100 personår, 95% KI) | Totaldødelighetsrate under behandling (per 100 personår, 95% KI) | Totaldødelighetsrate ute av behandling (per 100 personår, 95% KI)
| Overdosedødelighetsrate under behandling (per 100 personår, 95% KI) | Overdosedødelighetsrate ute av behandling: (per 100 personår, 95% KI) |
| Metadon | 1,05 (0,86-1,25) | 2,03 (1,67-2,39) | 1,13 (0,84-1,52) | 3,61 (2,45-5,33) | O,26 (0,21-0,33) | 1,27 (0,69-2,34) |
| Buprenorfin | 0,38 (0,31-0,46) | 0,80 (0,38-1,22) | 0,43 (0,21-0,89) | 0,95 (0,39-2,34) | 0,14 (0,1-0,2) | 0,46 (0,39-0,54) |
| Naltrekson | 0,26 (-0,06-0,59) |
|
|
|
| |
| Uspesifisert | 1,09 (0,74-1,43) |
|
|
|
| |
Beskrivelse av inkluderte studier
Mosdøl et al., 2017 er en systematisk oversikt fra Folkehelseinstituttet av høy metodisk kvalitet. Den systematiske oversikten ble , på oppdatert i 2020 av Forsetlund et al. Behandlingseffekt (retensjon, bruk av illegale stoffer, pasienttilfredshet og kriminalitet) hos voksne pasienter behandlet med buprenorfin eller metadon ble sammenlignet med behandlingseffekt ved behandling med langtidsvirkende morfin eller levometadon. Forsetlund et al., 2020, identifiserte ingen nyere studier som kunne supplere kunnskapsoversikten til Mosdøl et al., 2017.
Resultater langtidsvirkende morfintabletter sammenlignet med metadon:
Retensjon
- To randomiserte kliniske studier (begge med cross-over design) ble inkludert i metaanalyse. I første periode var risk ratio (RR) 0,97 (95% Konfidensintervall (KI) 0,90-1,04) og i andre periode var RR=0,99 (KI 0,89-1,10). Tilliten til resultatet var moderat for første fase av cross-over studien, og lav for den andre fasen. (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Bruk av illegale opioider, bedømt ved urinprøver
- Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Andel urinprøver positive på heroin per deltaker: 0,20 ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,15 ved metadon. Forskjell 0,05 (95% CI: 0,02-0,08; p = 0,0008. Innenfor forhåndsdefinert ikke-underlegenhetsmargin). Ikke statistisk signifikant forskjell. Tilliten til resultatet var lav (GRADE) (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Bruk av illegale opioider, selvrapportert
- Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Andel dager med selvrapportert bruk av heroin per deltaker. 0,08 (SD 0,15) ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,08 (SD 0,15) ved metadon. Ikke statistisk signifikant forskjell. Tilliten til resultatet var veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Bruk av illegale rusmidler
- Tre randomiserte kliniske studier ble inkluderte. Den ene cross-overstudien rapporterte statistisk ikke-signifikante forskjeller. Den andre cross-overstudien rapporterte på andel positive prøver per deltaker på kokain og benzodiazepiner. Kokain 0,13 (SD 0,27) ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,15 (SD 0,27) ved metadon. Benzodiazepiner 0,36 (SD 0,42) ved langtidsvirkende morfintabletter og 0,39 (SD 0,42) ved metadon. Statistisk ikke-signifikante forskjeller. Den tredje studien (standard RCT) presenterte ingen tall. Samlet var tilliten til resultatet lav (GRADE) (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Bivirkninger (adverse effects)
- Tre randomiserte kliniske studier ble inkluderte. Den ene cross-overstudien fant minst én bivirkning hos 82% av deltakerne på langtidsvirkende morfintabletter, mot 76% av deltakerne på metadon. Ikke statistisk signifikant forskjell. Den andre cross-overstudien fant minst én bivirkning hos 81% av deltakerne ved langtidsvirkende morfintabletter, mot 79% ved metadon. Den tredje studien (standard RCT) presenterte ingen anvendelige analyser av forskjellene. Samlet var tilliten til resultatet lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Pasienttilfredshet
- Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Samlet score (jo høyere tall, jo større grad av fornøydhet) var 7,6 (SD 1,8) ved langtidsvirkende morfintabletter og 6,0 (SD 2,2) ved metadon, p<0.001. Tilliten til resultatet var veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Livskvalitet
- Én randomisert klinisk studie ble inkludert. Score var 4,1 (SD 1,7) for langtidsvirkende morfintabletter, 5,3 (SD 1,5) for metadon og 4,9 (SD 1,4) for buprenorfin. Tilliten til resultatet var veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Kriminalitet
- Ingen studier undersøkte dette utfallsmålet (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Resultater (levometadon sammenlignet med metadon):
Mosdøl et al., 2017, oppdatert av Forsetlund et al., 2020. Forsetlund identifiserte ingen nye studier.
Retensjon
- ingen studier undersøkte dette utfallsmålet (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Bruk av illegale opioider, bedømt ved urinprøver
- Tre studier inkluderte. To av studiene rapportere lite eller ingen informasjon om prevalens av positive urinprøver mellom gruppene. Den tredje rapporterte ingen observert effekt på bytte av substitusjonslegemiddel når undersøkt mot prevalens av positive urinprøver. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Bruk av illegale rusmidler
- Tre studier inkluderte. To av studiene rapportere lite eller ingen informasjon om prevalens av positive urinprøver mellom gruppene. Den tredje rapporterte ingen observert effekt på bytte av substitusjonslegemiddel når undersøkt mot prevalens av positive urinprøver. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Bivirkninger (adverse effects)
- Tre studier inkluderte. En RCT fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom gruppene på somatiske eller psykiatriske klager, eller på abstinens. En annen fant ingen statistisk signifikant forskjell på sug (craving). Den tredje fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom gruppene på score på bivirkninger av opioider. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al. 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Pasienttilfredshet
- To studier inkluderte. Ingen forskjeller rapportert. Tilliten til resultatet bedømmes som veldig lav (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Kriminalitet
- Ingen studier undersøkte dette utfallsmålet (Mosdøl et al., 2017 og Forsetlund et al., 2020).
Beskrivelse av inkluderte studier
Steiro et al., 2020 er en kvalitativ systematisk oversikt bestilt fra Folkehelseinstituttet. Studien vurderte pasienter og helsepersonells erfaringer med legemiddelassistert rehabilitering. 17 studier med erfaringer fra pasienter (N=364), ni studier med erfaringer fra helsepersonell (327) og tre studier med erfaringer fra både pasienter og helsepersonell (N=86), ble inkludert. Studiene var fra USA (7), Norge (6), Storbritannia (5), Canada (2) Sverige (2), Belgia (1) og New Zealand (1).
Resultater:
- Erfaringer med stigma fra personer utenfor LAR, forstått som negative holdninger til LAR i den sosiale konteksten som omgå individet. Ved å holde rusproblemene skjult og ikke oppsøke LAR unngikk man stigma, mens ved å starte opp i LAR så aksepterte man stigmaet (høy tillit til resultatene).
- Erfaringer med LAR som kilde til stigma. Stigma ble snakket om som et uheldig kjennetegn ved behandlingsprosessen (høy tillit til resultatene).
- Erfaringer med mangelfull kunnskap og kompetanse blant helsepersonell, som medførte redusert kvalitet på LAR og påvirket pasientenes opplevelse og behandlingsutfall negativt. Manglende kunnskap kan ha bidratt til negative holdninger til LAR og pasienter i LAR (moderat tillit til resultatene).
- Erfaringer med at kommunikasjonen og forholdet mellom pasienter og personell var avgjørende for kvaliteten i behandling – Kommunikasjonen kunne virke som fasilitator eller barriere for etterlevelse i LAR (høy tillit til resultatene).
- Erfaringer med pasienters forventninger om positive endringer i ikke-helserelaterte individuelle utfall som følge av å være i LAR, f.eks. jobb, bolig, få tilbake sosiale relasjoner (moderat tillit til resultatene).
- Erfaringer med kontinuerlig balanse mellom positive forventninger til LAR med negative opplevelser og stigma knyttet til LAR (lav tillit til resultatene).
Bawor, M., Bami, H., Dennis, B. B., Plater, C., Worster, A., Varenbut, M., ... Samaan, Z. (2015). Testosterone suppression in opioid users: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend, 149, 1-9.
Bech, A. B., Clausen, T., Waal, H., Šaltytė Benth, J., & Skeie, I. (2019). Mortality and causes of death among patients with opioid use disorder receiving opioid agonist treatment: a national register study. BMC Health Services Research, 19(1), 440.
Behzadi, M., Joukar, S., & Beik, A. (2018). Opioids and Cardiac Arrhythmia: A Literature Review. Med Princ Pract, 27(5), 401-414.
Bliesener, N., Albrecht, S., Schwager, A., Weckbecker, K., Lichtermann, D., & Klingmuller, D. (2005). Plasma testosterone and sexual function in men receiving buprenorphine maintenance for opioid dependence. J Clin Endocrinol Metab, 90(1), 203-6.
Brun, L. M., Vestergaard, T. M., Holum, G., Bjørnestad, R. (2016). 1032 brukere - Om LAR i Norge Søgne: ProLAR - Nasjonalt forbund for folk i LAR. Hentet fra https://prolarnett.no/wp-content/uploads/2019/11/proLAR_rapport_brukerunders%C3%B8kelse_.pdf
Forsetlund, L., Larum, L., Zinöcker, S. (2020). Alternative opioid agonists in the treatment of opioid dependence: update of a systematic review Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2020/alternative-opioidagonister-i-behandling-av-opioidavhengighet-rapport-2020.pdf
Health, C. f. A. a. M. (2021). Opioid Agonist Therapy: A Synthesis of Canadian Guidelines for Treating Opioid Use Disorder Kanada: Hentet fra https://www.camh.ca/-/media/files/professionals/canadian-opioid-use-disorder-guideline2021-pdf.pdf
Latif, Z. E., Solli, K. K., Opheim, A., Kunoe, N., Benth, J., Krajci, P., ... Tanum, L. (2019). No increased pain among opioid-dependent individuals treated with extended-release naltrexone or buprenorphine-naloxone: A 3-month randomized study and 9-month open-treatment follow-up study. Am J Addict, 28(2), 77-85.
Ma, J., Bao, Y. P., Wang, R. J., Su, M. F., Liu, M. X., Li, J. Q., ... Lu, L. (2018). Effects of medication-assisted treatment on mortality among opioids users: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry, 24(12), 1868-1883.
Maglione, M. A., Raaen, L., Chen, C., Azhar, G., Shahidinia, N., Shen, M., ... Hempel, S. (2018). Effects of medication assisted treatment (MAT) for opioid use disorder on functional outcomes: A systematic review. J Subst Abuse Treat, 89, 28-51.
Mattick, R. P., Breen, C., Kimber, J., & Davoli, M. (2014). Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev, (2), CD002207.
Mosdøl, A., Ding, K. Y., Hov, L. (2017). Alternative opioidagonister i behandling av opioidavhengighet: en systematisk oversikt Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2017/alternative-opioidagonister-i-behandling-av-opioidavhengighet-rapport-2017.pdf
Santo, T. ,. J., Clark, B., Hickman, M., Grebely, J., Campbell, G., Sordo, L., ... Degenhardt, L. (2021). Association of Opioid Agonist Treatment With All-Cause Mortality and Specific Causes of Death Among People With Opioid Dependence: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 78(9), 979-993.
Solli, K. K., Latif, Z. E., Opheim, A., Krajci, P., Sharma-Haase, K., Benth, J. S., ... Kunoe, N. (2018). Effectiveness, safety and feasibility of extended-release naltrexone for opioid dependence: a 9-month follow-up to a 3-month randomized trial. Addiction, 113(10), 1840-1849.
Sordo, L., Barrio, G., Bravo, M. J., Indave, B. I., Degenhardt, L., Wiessing, L., ... Pastor-Barriuso, R. (2017). Mortality risk during and after opioid substitution treatment: systematic review and meta-analysis of cohort studies. BMJ, 357, j1550.
Steiro, A. ,. H. C. ,. S. M. ,. M. A. (2020). Erfaringer blant pasienter og helsepersonell med legemiddelassistert rehabilitering (LAR): En systematisk oversikt over kvalitative studier Oslo: Nasjonalt folkehelseinstitutt. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/bilder/rapporter-og-trykksaker/2020/erfaringer-blant-pasienter-og-helsepersonell-med-legemiddelassistert-rehabilitering-lar-rapport-2020.pdf
Tanum, L., Solli, K. K., Latif, Z. E., Benth, J. S., Opheim, A., Sharma-Haase, K., ... Kunoe, N. (2017). Effectiveness of Injectable Extended-Release Naltrexone vs Daily Buprenorphine-Naloxone for Opioid Dependence: A Randomized Clinical Noninferiority Trial. JAMA Psychiatry, 74(12), 1197-1205.
Waal, H., Bussesund, K., Clausen, T., Haaseth, A., Lillevold, P., Skeie, I. (2019). LAR i rusreformenes tid. Statusrapport 2018. Oslo: Senter for rus- og avhengighet (SERAF). Nasjonal kompetansetjeneste for tverrfaglig spesialisert rusbehandling (TSB). Hentet fra https://www.med.uio.no/klinmed/forskning/sentre/seraf/publikasjoner/rapporter/2019/seraf-rapport-nr-1-2019-statusrapport-2018.pdf
Walsh, S. L., Preston, K. L., Stitzer, M. L., Cone, E. J., & Bigelow, G. E. (1994). Clinical pharmacology of buprenorphine: ceiling effects at high doses. Clin Pharmacol Ther, 55(5), 569-80.
Welle-Strand, G., Bjørnestad, R., Olsen, I. K., Pierron, M. (2021). 861 brukere - om LAR i Norge Søgne: ProLAR Nett - Nasjonalt forbund for follk i LAR.
Yee, A., Loh, H. S., Danaee, M., Riahi, S., Ng, C. G., & Sulaiman, A. H. (2018). Plasma Testosterone and Sexual Function in Southeast Asian Men Receiving Methadone and Buprenorphine Maintenance Treatment. J Sex Med, 15(2), 159-166.
Zinõcker, S., Shrestha, M., Næss, G. E., Kornør, K. (2020). Effekter av legemiddelassistert rehabilitering sammenliknet med ikke-medikamentell behandling av opioidavhengighet Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2020/effekter-av-lar-sammenliknet-med-ikke-medikamentell-behandling-av-opioidavhengighet-v3.pdf
Sist faglig oppdatert: 30. november 2022 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2022). Buprenorfin og metadon anbefales som substitusjonslegemiddel i LAR. Ved utilstrekkelig behandlingseffekt eller vesentlige bivirkninger av buprenorfin og metadon, bør levometadon eller langtidsvirkende morfin vurderes [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 30. november 2022, lest 28. mai 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/behandling-ved-opioidavhengighet/behandling-ved-opioidavhengighet/buprenorfin-og-metadon-anbefales-som-substitusjonslegemiddel-i-lar.ved-utilstrekkelig-behandlingseffekt-eller-vesentlige-bivirkninger-av-buprenorfin-og-metadon-bor-levometadon-eller-langtidsvirkende-morfin-vurderes