KAPITTEL 21
Rasjonell antibiotikabruk

Denne nasjonale retningslinjen angir hva norske relevante fagmiljøer til enhver tid anbefaler for bruk av antibiotika i sykehus. Men målrettet behandling innebærer at den enkelte forskriver tar hensyn til lokale resistensforhold, mulige bivirkninger, farmakokinetiske- og dynamiske aspekter og individuelle pasientfaktorer.

Her er sammenfattet en del tema som til dels er omtalt - og i mer detalj - også andre steder i retningslinjen. Det synes likevel hensiktsmessig å gi en samlet fremstilling av de grunnleggende prinsippene for rasjonell bruk av antibiotika.

Resistensutvikling og normalfloraen

All antibiotikabruk fører til resistensutvikling og endringer av den normale bakteriefloraen. Rasjonell antibiotikabruk er å gi det mest effektive og tryggeste antibiotikum mot den sykdomsfremkallende bakterien med minst mulig resistensutvikling og påvirkning av normalfloraen. Bredspektrede antibiotika gir som hovedregel flere økologiske bivirkninger enn smalspektrede (se tabell). Bruk derfor smalspektrede midler hvis det er mulig.

Forskjellige antibiotikaklassers økologiske påvirkninger

Antibiotikaklasse Resistensutvikling Endring av normalflora
Penicilliner Sjeldent Lite
Cefalosporiner Ofte, ESBL er et raskt økende problem Mye, spesielt ceftriakson som utskilles via gallen
Karbapenemer Noe Mye, induserer fremvekst av sopp og Clostridium difficile
Aminoglykosider Sjeldent Påvirker ikke normalflora
Kinoloner Ofte Mye, induserer Clostridium difficile
Makrolider Ofte, spesielt azitromycin og klaritromycin Noe
Klindamycin Noe Mye, induserer Clostridium difficile

Mikrobiologisk diagnostikk

Ta alltid bakteriologiske prøver fra mistenkte foci før oppstart av antibiotika! Korrekt prøvetaking og transport av prøver er viktig.

Konferer med mikrobiologene ved tvil om prøvetaking og forsendelse.

Blodkulturer. Feber er oftest et symptom på infeksjon, men kan også skyldes cancer, stoffskiftesykdommer, medikamenter, tromboembolier etc. Ved feber > 38 °C og mistanke om systemisk infeksjon bør man ta to sett blodkulturer (3+ ved endokarditt). Et negativt resultat er like verdifullt som et positivt resultat og kan vise at det sannsynligvis ikke dreier seg om en sepsis.

Ved mistanke om kateterinfeksjon tas ett sett blodkultur fra kateter og ett fra perifert blod.

Sterile steder. Bruk dyrkning og gramfarging fra ledd-, spinal-, pleuravæske og andre sterile steder. På denne måten kan man få en veiledning på hva som er agens både før dyrkningssvar foreligger og etter at det eventuelt er gitt antibiotika.

Luftveisinfeksjoner. Rustrødt ekspektorat kan indikere pneumokokkpneumoni, og man kan da finne pneumokokker i ekspektoratet, men ekspektoratundersøkelser er sjeldent nyttige da mange eldre sjeldent ekspektorerer. Bruk nasofarynksprøve til dyrking av vanlige luftveispatogener og PCR på Mycoplasma- og Chlamydophila pneumoniae, kikhostebakterie og luftveisvirus [1]. Antistoffbestemmelser har liten nytteverdi og er stort sett avskaffet. Ved ca. 20% av pneumokokk-pneumonier er det oppvekst i blodkulturer. Ta også pneumokokkantigen i urinen ved alvorlig pneumoni og Legionellantigen ved mistanke om legionella (pasienter som har vært i utlandet, alvorlig respirasjonssvikt).


Urinveier. Prøvetaking uten indikasjon fører lett til unødvendig behandling. Ta bakteriologisk prøver fra urinen kun hvis pasienten har symptomer fra urinveiene som nytilkommen svie, hyppig vannlatning og inkontinens. Sterk urinlukt eller pyuri er ikke indikasjon for bakteriologisk prøvetaking eller antibiotikabehandling. Mange eldre har asymptomatisk bakteriuri, og dette skal ikke behandles fordi det øker risikoen for re-infeksjon med mer virulente bakterier [2]. Ved mistanke om pyelonefritt skal det både tas blodkulturer og urindyrkning.

Sårprøver. Alle sår er kolonisert med bakterier, og antibiotika skal kun gis hvis det er rødt, varmt og ømt rundt såret med evt. økende pussekresjon. Prøver fra liggesår og ulcus cruris skal tas dypt i såret i vitalt vev etter vask og fjernelse av evt. nekroser. Hvis ikke får man oppvekst av normalflora.

Empirisk behandling

En infeksjon vil alltid utgå fra et fokus. Det er derfor viktig med en god anamnese og en god klinisk undersøkelse evt. supplert med ultralyd – og/eller røntgen-undersøkelser for å identifisere fokus. Dette vil i de fleste tilfellene identifisere hvor infeksjonen utgår fra og derved gi en rettesnor for hvilke bakterier man bør dekke. Ved en febril, men upåvirket pasient kan man observere pasienten uten antibiotika og sikre bakteriologiske prøver. Hvis pasienten er ustabil starter man empirisk behandling ut fra mistenkt fokus. Undersøk også om pasienten har bruk for annen behandling, f.eks drenasje av abscess eller fjernelse av infisert perifere katetre eller sentralt venekateter (SVK).

Skandinavisk sepsisbehandling er kombinasjonen av et penicillin og et aminoglykosid [3]. Penicilliner er lite resistensdrivende og dekker dekker viktige grampositive bakterier som pneumokokker, streptokokker og meningokokker. Penicillinase-stabile penicilliner er effektive mot gule stafylokokker. Aminoglykosider har effekt mot de viktigste gramnegative og grampositive bakteriene. I kombinasjonsbehandling med et cellevegg-aktivt middel oppnås også synergistisk effekt mot enterokokker. Aminoglykosider er hurtig virkende, baktericide antibiotika som ikke påvirker den normale tarmfloraen.

Empirisk behandling etter sannsynlig fokus

Funn av bakterier skal ikke automatisk føre til behandling. Vurder bakteriologiske funn kritisk og sammenhold funn med klinikk. Bakterier i urinen er ikke indikasjon for behandling dersom pasienten ikke har symptomer på infeksjon, og funn av koagulase-negative (hvite) stafylokokker i blodkulturer er nesten alltid forurensing.

Empirisk antibiotikabehandling bør revideres senest etter 2-3 dager. Fortsatt behandling vil oftest kun være indisert hvis bakteriologiske prøver bekrefter den kliniske mistanken om infeksjon, så fremt pasienten ikke var gitt antibiotika før prøvetakning. Hvis det fortsatt er indikasjon for behandling, skal det justeres til det antibiotikum som viser best effekt ut fra in vitro undersøkelser, og samtidig har smalest mulig spektrum, er minst toksisk og har lavest pris - i den rekkefølgen [4].

  • Foretrekk penicillin foran ampicilllin.
  • Foretrekk penicilliner foran cefalosporiner.
  • Foretrekk dikloksacillin/kloksacillin ved stafylokokker.
  • Foretrekk cefuroksim fremfor cefotaksim ved ampicillinresistente Escherichia coli.
  • Unngå bruk av klindamycin (og ciprofloksacin) pga. risko for Clostridium difficile.
  • Meropenem er hovedsakelig indisert ved ESBL-produserende bakterier.
  • Bredspektrede antibiotika er ikke mer effektive enn smalspektrede antibiotika hvis bakterien er følsom for begge.
  • Unngå lokalbehandling med antibiotika, bruk antiseptika, de er like effektive.
  • Hvis mulig, prøv å unngå anaerobe midler ved nøytropen feber for å bevare "koloniseringsresistensen".

Sopp. Hos pasienter som er antibiotikabehandlet finner man ofte Candida albicans i ekspektorat eller urin, men Candida gir aldri pneumoni eller urinveisinfeksjoner hos immunkompetente individer. Hvis man derimot finner vekst av Candida fra to eller flere sterile steder hos en pasient med risiko for candidemi dvs. immunosuppresjon, steroidbruk, nøytropeni, store kirurgiske inngrep, langvarig bredspektret antibiotikabehandling, SVK og parenteral ernæring, er det rimelig å starte soppbehandling.

Administrasjon

Intravenøs og peroral behandling

Hos ustabile pasienter starter man med intravenøs (iv) behandling med overgang til peroral (po) behandling så snart pasienten er stabil og kan ta tabletter [5]. Feber og høy CRP er ikke til hinder for at pasienten kan ta tabletter. Ved meningitt og endokarditt skal man gi iv behandling under hele sykehusoppholdet.

  • Ved pneumoni kan man skifte til etter 3 dager ved temperatur <38 °C , oksygenmetning >92%, normalt blodtrykk, puls <100/min, respirasjonsfrekvens <25/min, og pasienten er mentalt klar [6].
  • Ved >pyelonefritt er det mulig å gå raskt over til tablettbehandling fordi de fleste antibiotika utskilles i urinveiene i høye konsentrasjoner.
  • Ved erysipelas er det noen ganger nødvendig å gi iv behandling noe lenger (3-5 dager) hvis det er dårlig sirkulasjon og ødemer i det infiserte området.
  • Ved endokarditt og meningitt må man gi iv behandling i hele behandlingstiden, mens man ved osteomyelitt og septisk artritt ofte kan endre til po behandling etter noen uker.

Dosering

Antibiotikas halveringstid, eliminasjon, toppkonsentrasjon, tiden konsentrasjonen av antibiotika er over minste hemmende konsentrasjon (MIC) og postantibiotisk effekt må tas med i betraktning ved dosering. De fleste antibiotika utskilles renalt, og da nyrefunksjonen avtar med alderen, bør dosene for eldre reduseres noe, spesielt aminoglykosider og trimetoprim/sulfametoxazol.

Betalaktamantibiotika. Høye doser av betalaktamantibiotika (penicilliner og cefalosporiner) dreper ikke flere bakterier enn lave og moderate doser. Her er effekten avhengig av hvor lang tid konsentrasjonen er over MIC. De har kort halveringstid og bør derfor som hovedregel doseres 4 ganger i døgnet i lave til moderate doser, penicillin opptil 6 ganger i døgnet ved alvorlige eller livstruende infeksjoner.

Aminoglykosider og kinoloner. Effekten av disse er avhengig av toppkonsentrasjonen og høyere doser dreper flere bakterier enn lavere doser. Aminoglykosider har forholdsvis lang halveringstid og en lang postantibiotisk effekt, og bør doseres en gang daglig. Kinoloner doseres normalt to ganger daglig.

Vekt. Svær overvekt kan muligvis medføre underbehandling fordi det da ikke oppnås tilstrekkelig konsentrasjoner av antibiotikumet. Det er da ofte tilstrekkelig å øke dosene, se tabell.

Forslag til dosering etter vekt

Vekt Doseforslag
50-80 kg Normal dosering
80-100 kg 125% av normal dosering
100-120 150% av normal dosering
120-150 200% av normal dosering
Over 150 kg Individuellle hensyn

Ikke skift behandling for tidlig! Selv for de mest effektive antibiotika tar det ofte 2-3 dager før temperaturen går ned, og det kan gå 4-5 dager før effekten av antibiotika kan vurderes skikkelig. Endringer i behandlingen bør overveies nøye og foretas kun dersom det er nye opplysninger eller funn som rettferdiggjør dette. Hvis antibiotika ikke har effekt etter 3-4 dager, tenk på følgende: Er behandlingen god nok? Når antibiotikumet frem til infeksjonen? Foreligger infeksjon med virus eller sopp? Abscessutvikling? Husk at de fleste antibiotika ikke når frem i abscesser eller inaktiveres i abscesser. Er det immunsvikt, kateterinfeksjon, infeksjon i tilslutning til fremmedlegemer eller anatomiske defekter?

Hvis pasienten ikke blir afebril, kan man seponere antibiotika og se an uten antibiotika. Pasienten kan da bli afebril spontant eller det kan manifestere seg et fokus f.eks en drenerbar abscess eller anastomoselekkasje hos en operert pasient. Man bør vente minst et døgn etter seponering av antibiotika før man tar nye bakteriologiske prøver.

Varighet av behandling

Den idelle behandlingslengden er lang nok til å utrydde de sykdomsfremkallende bakterier og kort nok til påvirke den normale bakteriefloraen (og omgivelsene) minst mulig. Behandlingslengen ved de fleste infeksjoner er sjeldent evidensbasert, og det er sannsynlig at vi behandler de fleste infeksjoner for lenge [7].

Ved ukomplisert cystitt er tre dages behandling tilstrekkelig, lengere behandling øker bare risikoen for bivirkninger. Ved pyelonefritt har STRAMA-gruppen vist at 7 dagers behandling er likeverdig med 14 dagers behandling (ikke publisert).

Ved milde og moderate pneumonier er 5 dagers behandling ofte tilstrekkelig, og ved pneumonier på intensivavdelinger er 8 dagers behandling like effektivt som 14 dagers behandling [7, 8].

C-reaktivt ptotein (CRP) er en inflammasjonsmarkør og reflekterer kroppens svar på inflammatoriske prosesser som følge av infeksjoner, cancer, autoimmune sykdommer, kirurgiske inngrep og tromboembolier, og kan være forhøyet ved alle disse tilstandene. CRP kan også være forhøyet ved virusinfeksjoner.

CRP persisterer ofte lenge etter at bakteriene er utryddet og skal derfor ikke alene være retningsgivende for varigheten av antibiotikabehandling; det kreves altså ikke normalisering av CRP før en kan seponere antibiotika.
Hvis antibiotika viser seg å være unødvendig, skal seponeres umiddelbart! Det gamle dogmet med at man skal fortsette med antibiotika for å forhindre resistens når man først har startet er feil [9]. Jo lengre behandlingstid, dess mer resistens og bivirkninger.

Referanser

  1. Johansson N, Kalin M, Tiveljung-Lindell A, Giske CG, Hedlund J. Etiology of community-acquired pneumonia: Increased microbiological yield with new diagnostic methods. CID 2010;50:202-9.
  2. Harding GKM, Zhanel GG, Nicolle LE, Cheang M. Antimicrobial treatment in diabetic women with asymptomatic bacteriuria. N Eng J Med 2002; 347:1576-83.
  3. Berild D, Haug J. Fornuftig bruk av antibiotika i sykehus. Tidsskr Nor Legeforen 2008;128:2335-9.
  4. Berild D, Mohseni A, Diep LM, Jensenius M, Ringertz SH. Adjustment of antibiotic treatment according to the results of blood cultures leads to decreased antibiotic use and costs. Journal Antimicrob Chemother 2006; 57:326-30.
  5. Sæterdal I, Akselsen PE, Berild D et al. Antibiotikabehandling i sykehus, peroral versus intravenøs behandling. Rapport fra Kunnskapssenteret nr 2-2010. Systematisk kunnskapsoppsummering. ISBN 978-82-8121-324-1.
  6. Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider MM et al. Effectiveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicentre randomised trial. BMJ 2006;333:1193-5.
  7. el Moussaoui R, de Borgie CAJ, van den Broek P et al. Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: a randomised, double blind study. BMJ 2006;332:1355-8.
  8. Chastre J, Wolff M, Fagon JY et al. Comparison of 8 vs. 14 days of therapy for ventilator associated pneumonia in adults: A randomized trial. JAMA 2003;290:3588-98.
  9. Lambert HP. Don't keep taking the tablets? Lancet 1999;354:973-5.

Først publisert: 09. mai 2019 Sist faglig oppdatert: 08. januar 2018