KAPITTEL 3. 1
Om febril nøytropeni

En nøytropen pasient med nyoppstått feber eller klinisk mistanke om systemisk infeksjon, skal starte behandling innen en time med baktericide antibiotika med både gramnegativ og grampositiv dekning. Baktericide antibiotika er β-laktam antibiotika, aminoglykosider og fluorokinoloner. To blodkulturer SKAL tas før antibiotika startes. Febril nøytropeni (FN) kan være en livstruende tilstand.

Definisjoner

Nøytrofile granulocytter: ≤ 0,5 x 10 oC eller flere målinger >38,0 oC med mer enn 2 timers mellomrom eller tre ganger i løpet av ett døgn.
Målingen SKAL foretas med rektaltermometer!

Profylakse med G-CSF og eller antibiotika

Pasienter med risiko for komplikasjoner til FN mer enn 10-20% bør behandles med G-CSF for raskere å komme gjennom episoden med nøytropeni og for å redusere risikoen og varigheten av eventuell FN [2,3].

Profylakse med et bredspektret fluorokinolon (eks. levofloksacin) er vanlig i utlandet, særlig basert på to artikler i NEJM [4,5] og Cochrane-reviews [6,7]. I Norge har vi valgt å være tilbakeholdende med antibakteriell profylakse da dødeligheten ved initial FN er svært lav (ca 1%) og da dette reduserer totalt antibiotikaforbruk så mye at det kan få konsekvenser for resistensutvikling. Dette synet støttes også av en nylig publisert svensk studie [8] samt en rekke studier fra land med høy fluorokinolon-resistens [9-12]. Alle pasienter som kommer til sykehuset med feber etter kjemoterapi har erfaringsmessig et vellykket utfall.

Pasienter som ikke kommer til sykehuset ved nyoppstått FN risikerer et fatalt utfall. Det er derfor av største viktighet at alle pasienter som skrives ut etter kjemoterapi mottar informasjon og viser at de har forstått informasjonen, om å søke sykehus ved FN. Dette gjelder særlig fremmedspråklige samt eldre mennesker som bor alene. Tilsvarende må alle leger som behandler pasienter for FN ha en meget lav terskel for å ta inn en pasient som kontakter sykehuset, til vurdering.

Pasienter med FN utgjør en heterogen gruppe pasienter

Flere algoritmer har vært utviklet for å identifisere høy- og lavrisikopasienter for komplikasjoner ved FN. Den best validerte algortimen er MASCC-score utgått fra "Multinational Association for Supportive Care in Cancer" [13]. Ca 70-80% av pasientene har lav risiko for komplikasjoner.

Pasienter med høy risiko for komplikasjoner er mye vanskeligere å identifisere. Da den kliniske utviklingen ved FN kan skje raskt, skal slike pasienter alltid legges inn i sykehus og baktericide intravenøse antibiotika skal startes innen en time. En MASCC-skår ≥ 21 tilsier lav risiko for komplikasjoner. Hvis MASCC-skår fortsatt er ≥ 21 neste dag og blodkultur er negativ, kan man vurdere overgang til peroral antibiotikabehandling [14]: for eksempel amoksicillin 1 g x 4 + ciprofloksacin 500 mg x 2. Pasientene kan behandles poliklinisk forutsatt at de ikke bor alene, og at de følges hver dag.

MASCC-score er nærmere omtalt i et avsnitt om Sentrale skår-systemer.

Antibakteriell behandling

Syv norske studier viser at behandling med benzylpenicillin og aminoglykosid er effektiv og trygg initial, empirisk antibiotikabehandling ved FN, forutsatt at antibiotikaregimet modifiseres hvis den kliniske responsen ikke er tilfredsstillende [15-26].

Aminoglykosider skal som grunnregel doseres som èn daglig dose, men kan også doseres to ganger i døgnet. Første dose aminoglykosid skal være høy, uansett alder og nyrefunksjon. Aminoglykosidet bør gis før penicillinet, da aminoglykosid og β-laktam antibiotika inaktiverer hverandre. Da det er 40 ganger flere β-laktam molekyler i blodet enn aminoglykosidmolekyler, får dette konsekvenser bare for aminoglykosidet, der serum-konsentrasjonen kan reduseres 10-20% [27].

Aminoglykosid bunnkonsentrasjon skal være < 0,5 mg/L når det doseres én gang i døgnet, for å unngå aminoglykosid akkumulering og nefrotoksisitet [28-29]. Ved høyere bunnkonsentrasjon, øk doseringsintervallet. Ikke reduser totaldosen. Toppkonsentrasjonen, assosiert med den antibakterielle effekten, skal være > 10-12 ganger bakteriens MIC (minste inhiberende konsentrasjon), i praksis > 10-12 mg/L.

Merk at enkelte gramnegative staver, for eksempel Pseudomonas, har aminoglykosid MIC > 1 mg/l. Med 6-7 mg/kg/døgn og dosering én gang i døgnet vil alltid toppkonsentrasjoen være > 12 mg/L. Normalt er det derfor unødvendig å måle toppkonsentrasjoner.

Stabil pasient på aminoglykosidbehandling: mål serumkonsentrasjon og kreatinin to ganger i uken. Behandling med aminoglykosider bør ikke vare mer enn maksimalt 8-10 dager.

Antibiotikabehandling for FN skal fortsette med dekning for både grampositive og gramnegative bakterier til benmargen viser tegn på restituering. Hvis pasienten har vært afebril og uten infeksjonstegn i tre dager, kan antibiotikabehandlingen avsluttes når granulocyttene begynner å stige. Alternativt fortsettes til granulocyttene er > 0,5. Ved dokumentert bakteriemi/sepsis behandles minst en uke, og avhengig av respons på antibiotikabehandlingen.

Etiologi

Pasientens egen flora er vanligste kilde til infeksjon, særlig tarmfloraen. Har pasienten ligget mye i sykehus er hun sannsynligvis kolonisert med den aktuelle sykehusfloraen. Opportunistiske mikroorganismer som vanligvis ikke gir infeksjon hos pasienter med normalt immunforsvar, må tas i betrakning som mulige patogener ved FN, særlig ved samtidig fremmedlegeme (intravaskulære kateter kan gi sepsis med normal apatogen hudflora som hvite stafylokokker, Propionebacterium spp., osv; da bør kateteret byttes. Ved kateterinfeksjon med Candida spp eller gule stafylokokker er det spesielt viktig å skifte kateteret raskt pga faren for metastatiske foci).

Resistensforhold

Se generelt avsnitt om antibiotikaresistens.

Diagnostikk

To samtidige blodkulturer er obligate. En blodkultur er "ett stikk" uansett antall flasker. Deretter startes antibiotikabehandling umiddelbart. Hvis mulig skal samtidig bakteriedyrkning foretas fra hals, urin, kateter innstikksteder og eventuelle sår, men dette må ikke forsinke oppstart av antibiotikabehandling.

Ved mistanke om candida-infeksjon (etter 3 til 5 dager med antibiotikabehandling), MÅ "soppflaske"/Mycosisflaske rekvireres spesielt av legen, dersom blodkultursystemet som brukes på sykehuset har slike flasker.

Blodprøver med differensialtelling av leukocytter, trombocytter, Hb og kreatinin er minimumsanalyser ved nyoppstått FN. Rtg thorax tas etter behov. Ved mistanke om pneumoni, lav terskel for CT-undersøkelse og bronkoskopi med BAL (bronkial skylling).
Merk: Ingen laboratorietester har høyere sensitivitet eller spesifisitet enn en god klinisk undersøkelse! CRP er notorisk ikke til å stole på når faren for septikemi eller komplikasjoner skal diagnostiseres. Procalcitonin (PCT) er vanligvis negativ (< 0,5 μg/L) hvis det ikke foreligger bakteriemi, men baktericid antibiotikabehandling skal likevel startes ved nyoppstått FN.

Annet

Bruk av beskyttende isolasjon: Pasienter med nøytrofile granulocytter ≤ 0,1 x 109/l, skal ha enerom. Lokale retningslinjer for beskyttende isolasjon følges.

Skåringsverktøy

MASCC-skår

Referanser


  1. Torfoss D, Sandven P. Invasive fungal infections at The Norwegian Radium Hospital 1998-2003. Scand J Infect Dis. 2005;37:585-9.
  2. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumors. Eur J Cancer 2011;47:8-32.
  3. Wingard JR, Elmongy M. Strategies for minimizing complications of neutropenia: Prophylactic myeloid growth factors or antibiotics. Clin Rev Oncol Hematol 2009;72:144-54.
  4. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F et al. Levofloxacin to Prevent Bacterial Infection in Patients with Cancer and Neutropenia. New Eng J Med 2005;353:977-87.
  5. Cullen M, Steven N, Billingham L et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005;353:988-98.
  6. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.:CD004386.
  7. Herbst C, Naumann F, Kruse EB et al. Prophylactic antibiotics or G-CSF for the prevention of infections and improvement of survival in cancer patients undergoing chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD007107.
  8. Kjellander C, Björkholm M, Cherif H et al. Bacteremia in patients with neutropenia: low all-cause mortality and low occurrence of antimicrobial resistance in hospitalized patients receiving no antibacterial prophylaxis. A single center study. Eur J Haematol. 2012 Feb 15.
  9. Ng EST, Liew Y, Koh LP, Hsu LY. Fluorokinolone prophylxsis against febrile neutropenia in areas with high fluorokinolone resistance – an Asian perspective. J Formosan Med Ass 2010;109:624-31.
  10. Ng EST, Liew Y, Earnest A et al. Audit of fluorokinolone prophylaxis against chemotherapy-induced febrile neutropenia in a hospital with highly prevalent fluorokinolone resistance. Leuk Lymph 2011;52:131-3.
  11. Sohn BS, Yoon DH, Kim S et al. The role of prophylactic antimicrobials during autologous stem cell transplantation: a single-center experience. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31(7):1653-61.
  12. Slavin MA, Lingaratnam S, Mileshkin L et al. Use of antibacterial prophylaxis for patients with neutropenia. Int Med J 2011;41:102-9.
  13. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index: A Multinational Scoring System for Identifying Low-Risk Febrile Neutropenic Cancer Patients. J Clin Oncology 2000;18:3038-51.
  14. Klatersky J, Paesmans M, Georgala A et al. Outpatient oral antibiotics for febrile neutropenic cancer patients using a score predictive for complications. J Clin Oncology 2006;24:4129-34.
  15. de Man P, Verhoeven BAN, Verbrugh HA, Vos MC, van den Anker JN. An antibiotic policy to prevent emergence of resistant bacilli. Lancet 2000;355:973-8.
  16. Klastersky J. Empirical antibiotic therapy in neutropenic cancer patients. Eur J Cancer 1993;29A (suppl.1):S6-S10.
  17. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93.
  18. Frøland SS, Myrvang B, Evensen S, Lingaas E. Monoterapi med ceftazidim hos pasienter med akutt leukemi og granulocytopeni. Erfaringer fra Rikshospitalet [in Norwegian]. Norsk Ceftazidim Symposium. Oslo: Glaxo, 1989: 45-50.
  19. Hammerstrøm J, Jacobsen T. Bakteriemi ved granulocytopeni – mikrobiologi og empirisk antibiotikabehandling [in Norwegian]. Tidsskr Nor Legeforen 1998; 118: 4370-5.
  20. Tangen JM, Berentsen S, Dahl IM, Ly B, Myrvang B. Empirisk antibiotikabehandling hos pasienter med akutt myelogen leukemi [in Norwegian]. Tidskr Nor Legeforen 1999; 119: 35-8.
  21. Sigurdardottir K, Digranes A, Harthug S, et al. A multi-centre prospective study of febrile neutropenia in Norway: microbiological findings and antimicrobial susceptibility. Scand J Infect Dis 2005; 37: 455-64.
  22. Torfoss D, Høiby EA, Tangen JM et al. Tobramycin once versus three times daily, given with penicillin G, to febrile neutropenic cancer patients in Norway: a prospective, randomized, multicentre trial. J Antimicrob Chemother 2007;59:711-7.
  23. Hammerstrom J, Røym AL, Gran FW. Bakteriemi ved maligne blodsykdommer [in Norwegian]. Tidsskr Nor Legeforen 2008;128:1655-9.
  24. Stabell N, Nordal E, Stensvold E et al. Febrile neutropenia in children with cancer: a retrospective Norwegian multicentre study of clinical and microbiological outcome. Scand J Infect Dis 2008;40:301-7.
  25. Torfoss D, Høiby EA, Holte H, Kvaløy S. The Norwegian experience with penicillin G plus an aminoglycoside as initial empiric therapy in febrile neutropenia; a review. Acta Oncol 2012;51:433-40.
  26. Leibovici L, Paul M, Ezra O. Ethical dilemmas in antibiotic treatment. J Antimicrob Chemother 2012;67:12-6.
  27. Gilbert DN, Leggett JE. Aminoglycosides. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (eds). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, [7th edition]. Philadelphia: Churchill and Livingstone, 2010:359-84.
  28. Keating MJ, Bodey GP, Valdivieso M et al. A randomized comparative trial of three aminoglycosides – comparison of continuous infusions of gentamicin, amikacin and sisomicin combined with carbencillin in the treatment of infections in neutropenic patients with malignancies. Medicine 1979;58:159-70.
  29. Mavros MN, Polyzos KA, Rafailidis PI, Falagas ME. Once versus multiple daily dosing of aminoglycosides for patients with febrile neutropenia: a systematic review and metaanalysis. J Antimicrob Chemother 2011;66:251-9.
  30. Sandven P, Bevanger L, Digranes A, Haukland HH, Mannsåker T, Gaustad P and the Norwegian Yeast Study Group. Candidemia in Norway (1991 to 2003): Results from a nationwide study. J Clin Microbiol 2006;44:1977-81.

Først publisert: 09. mai 2019 Sist faglig oppdatert: 08. januar 2018