KAPITTEL 18. 8
Dosering av antibiotika: farmakokinetikk og farmakodynamikk

Det er viktig å gi korrekt dose og doseintervall ved behandling av infeksjoner, spesielt til kritisk syke pasienter. En må kjenne prinsippene for farmakokinetikk og farmakodynamikk for å beregne korrekt tid mellom dosene (doseringsintervall).
Ulike klasser antibiotika har ulike farmakokinetiske variabler for å oppnå et optimalt drap av bakterier [1-5].

I de senere årene er nye og viktige farmakokinetiske og -dynamiske mekanismer blitt avklart.
Dette har stor betydning for valg av optimale doseregimer, men har i liten grad fått gjennomslag i antibiotikaveiledere (Felleskatalogen, Legemiddelhåndboken og andre antibiotikaveiledere) og derfor heller ikke i klinisk praksis [6].

Viktige definisjoner

  • Farmakokinetikk (Pk) er konsentrasjon av antibiotikumet i serum, vev, ekstra- og intracellulært og tidsforløpet av antibiotikakonsentrasjonen i kroppen. Men Pk gir oss ikke svar på effekten på infeksjonen og bakteriedrapet.
  • Farmakodynamikk (Pd) viser forholdet mellom antibiotikakonsentrasjon i serum og den antimikrobielle og toksikologiske effekt. Riktig dose til riktig tid vil øke bakteriedrapet og forebygge resistensutvikling.

Drap av bakterier i infeksjonsfokus er avgjørende for kur. Konsentrasjonen i infeksjonsfokus er avgjørende, men vanskelig å måle. Serumkonsentrasjonen brukes derfor som surrogatmarkør. Men dersom dosering ikke er optimal kan det resultere i manglende bakteriedrap, persistens, residiv eller resistensutvikling. Farmakologisk optimal dose vil predikere godt bakteriedrap.

Farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) parametre

  • MIC (Minimum inhibitory concentration), minste hemmende konsentrasjon: gjenspeiler effekt in vitro, men sier ikke noe om antibiotikas aktivitet i pasienten (infeksjonsfokus).
  • Toppkonsentrasjonen (Cmax)
  • Bunnverdi (Cmin)
  • Arealet under kurven (AUC)

Disse parametre kvantiterer serumnivåets tidskurve.

Ved å integrere PK parametrene med MIC får vi 3 Pk/Pd parametre som kvantiterer antibiotikas drapsaktivitet:

Viktige farmakokinetiske faktorer av betydning for dosering av antibiotika

!!!!!!!!!!!!!!!Bilde inn her!!!!!!!

Effektivitetsparametre

Disse er avgjørende for optimal dosering for antibiotikas drapseffektivitet og hastighet:

  • C/MIC
    • Konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: Effekten av å øke antibiotikadosen for å drepe bakterien
    • Antibiotikaklasser: Aminoglykosider
  • T>MIC
    • Tidsavhengig bakteriedrap: Tidslengden som er nødvendig for å drepe bakterien
    • Antibiotikaklasser: Betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer), klindamycin, makrolider, linezolid
  • AUC/MIC
    • Persisterende effekt: Den postantibiotiske effekten: Antibiotikas evne til forlenget hemming av gjenvekst
    • Antibiotikaklasser: Azitromycin, kinoloner, tigesyklin, daptomycin, glykopeptider (vankomycin, teikoplanin)

Postantibiotisk effekt (PAE)

Antibiotikas evne til å hindre gjenvekst av antibiotika-påvirkede bakterier i timer etter at antibiotikakonsentrasjonen er under MIC.

Aminoglykosider har lang PAE mot gramnegative, aerobe bakterier. Varigheten er ca. 3 timer (1 - 8 timer) avhengig av antibiotika og mikrobe.

Antibiotika med konsentrasjonsavhengig bakteriedrap

Jo høyere dose – jo raskere drap, eksempel aminoglykosider. Ved høy dose av aminoglykosider øker risikoen for nyretoksisitet. Men p.g.a. metningskinetikk i tubulicellene øker ikke nyretoksisiteten når aminoglykosider gis én gang daglig. Tvert om er det bedre tid til eliminasjon fra tubulicellene. Det er vist at risikoen for nyreskade er mindre når hele dagsdosen gis i en dose: 1 x daglig versus 3 x daglig: RR = 0,8.

Antibiotika med tidsavhengig bakteriedrap

T> MIC - Tiden over MIC er avgjørende. Ideelt bør dosen gi en konsentrasjon som er minst 5 x MIC. Økning av dose utover dette gir ikke økt drap!

Optimalt drap oppnås når serumkonsentrasjonen for:

  • Cefalosporiner > 50% av tiden over MIC
  • Penicilliner > 50% av tiden over MIC
  • Kabapenemer > 40% av tiden over MIC (kortere enn andre betalaktamer pga PAE)

Merk: Ved alvorlige infeksjoner eller hos immunsupprimerte bør T > MIC være > 65% av tiden for alle betalaktamantibiotika.

Referanser

  1. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998;26 (1):1-10; quiz 11-2.
  2. Referensgruppen för Antibiotikafrågor (RAF) 2009:1-19.
  3. Amsden GW. Tables of antimicrobial agent pharmacology. I: Mandell GL, Bennett JL, Dolin R, red. Principles and practice of infectious diseases. 6. utg. Baltimore, MD: Churchill Livingstone, 2005: 634 - 700.
  4. Amsden GW, Ballow CH, Bertino JS jr. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents. I: Mandrell GL, Bennett JL, Dolin R, red. Principles and practice of infectious diseases. 6. utg. Baltimore, MD: Churchill Livingstone, 2005: 271 - 81.
  5. Schentag JJ, Gilliland KK, Palandino JA. What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories? Clin Infect Dis 2001; 32 (suppl 1): 39 - 46.
  6. Høiby EA, Walstad RA. Vi bør bli bedre til å dosere antibiotika. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128:2750.

Først publisert: 09. mai 2019 Sist faglig oppdatert: 08. januar 2018