6. Myeloproliferative sykdommer

Disse retningslinjene følger i hovedsak Nordisk Handlingsprogram:

«Nordic care program for patients with Essential Thrombocythemia, Polycythemia Vera and Primary Myelofibrosis», som er revidert i 2017 (Andersen et al., 2013). Det er i tillegg gjort modifika­sjoner basert på oppdaterte data funnet i litteraturen Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management (Tefferi, 2021; Tefferi et al., 2020). WHO har i 2016 revidert en rekke av diagnosekriteriene ved de myeloproliferative neoplasier, og disse nye kriteriene er lagt til grunn her (Arber et al., 2016).

Diagnostikk

• Den diagnostiske utredningen for MPN krever mutasjonsanalyser.
• (JAK-2, exon12 mutasjon, MPL og calreticulin) og benmargsbiopsi ved ET og PMF. Ved PV kreves det i tillegg hemoglobin/hematokrit og serum erytropoietin.
• MPN skal diagnostiseres i.h.t. WHO kriteriene for MPN (Arber et al., 2016).
• MPN skal risiko stratifiseres før oppstart av behandling.

Behandling

Essensiell Trombocytose

Risiko stratifisering – veldig lav, lav, intermediær og høyrisiko gruppe.

Veldig lavrisiko: fravær av tidligere trombose, alder <60 år, JAK-2 negativ
Lavrisiko: fravær av tidligere trombose, alder <60 år, JAK-2 positiv
Intermediær: fravær av tidligere trombose, alder >60 år, JAK-2 positiv
Høyrisiko: tidligere trombose eller alder >60 år og JAK-2 positiv

Behandlingsmål – Blodplatetallet bør reduseres til <400 x 10⁹/L.

Kardiovaskulær risikofaktorer (KVR) har stor betydning for valg av behandling av ET.

• Albyl E 75 mg daglig anbefales til alle bortsett fra veldig lavrisiko pasienter uten KVR. Cytoreduktiv behandling anbefales til intermediær og høyrisiko pasienter (evidensgrad A) og til lavrisiko pasienter med mikrovaskulære symptomer eller ved kardiovaskulære risikofaktorer eller ved økende leukocytose.
• Albyl-E bør ikke gis ved blodplatetall >1500 x10⁹/L, eller ved >1000 og blødningssymptomer (evidensgrad B) (Harrison et al., 2005) eller til lavrisiko pasienter som er CALR positive (Alvarez-Larrán et al., 2016).
• Albyl-E 75 mg x 1 kan vurderes å legge til høyrisiko pasienter med KVR som har gjennom­gått venøs trombose og som bruker antikoagulasjonsbehandling.
• Cytoreduktiv behandling bør gis ved blodplatetall >1500 x 10⁹/L til alle pga økt risiko for blødning (evidensgrad C).
• Pasienter <65 år anbefales interferon-α som første valg, hydroxyurea eller anagrelid som andre valg (evidensgrad A) (Birgegård et al., 2018; Gisslinger et al., 2013).
• Pasienter >65 anbefales hydroxyurea som første valg og interferon-α eller anagrelide som andrevalg (evidensgrad A) (Landtblom et al., 2018).
• Kombinasjonsbehandling (hydroxyurea-anagrelide, hyrdoxyurea-interferon) kan være aktuell i alle aldersgrupper.
• Intermitterende busulfan kan være tredjelinjevalg hos eldre pasienter som er resistent for andre behandling.

Polycytemia vera

Høyrisiko pasienter – tidligere trombose, alder >60 år.
Lav risiko – fravær av høyrisiko faktorer.

Behandlingsmålet er hct <0,45 samt normalisering av perifere blodverdier.

• Venesectio og Albyl-E 75 mg daglig anbefales hos alle for å holde hematokrit <45 % (evidensgrad A) (Landolfi et al., 2004; Marchioli et al., 2013).
• Adekvat behandling av kardiovaskulære risikofaktorer.
• Cytoreduksjon anbefales til høyrisiko pasienter (evidensgrad A).
• Ved lavrisiko sykdom bør cytoreduksjon også vurderes ved dårlig toleranse for eller ikke optimal effekt av venesectio, symptomatisk eller progressiv splenomegali, systemiske symptomer (vekttap, nattesvette, kløe, etc) (evidensgrad B)
• Pasienter <65 år anbefales interferon-α som førstevalg, ruxolitinib og hydroxyurea som andrevalg (evidensgrad B) (Gowin et al., 2017; Hasselbalch et al., 2015; Hasselbalch et al., 2019; Masarova et al., 2017; Pieri et al., 2015; Quintás-Cardama et al., 2013; Quintás-Cardama et al., 2009; Verger et al., 2018; Verstovsek et al., 2016).
• Pasienter >65 år anbefales hydroxyurea som første valg, interferon-α og ruxolitinib som andre valg (evidensgrad A).
• Ved resistens /intoleranse mot interferon/Hydroxyurea er ruxolitinib eller kombinasjons­behandling (hydroxyurea-anagrelide, hydroxyurea- interferon-α) andre valg. Intermit­terende busulfan kan evt. anvendes, men gir økt risiko for sekundær AML etter tidligere bruk av hydroxyurea.
• Anagrelide har bare effekt på trombocytosen, og kan anvendes på denne indikasjonen, men da oftest i kombinasjon med andre medikamenter.

PREpmf (prefibrotisk myelofibrose)

• Det er ikke holdepunkt for at behandling av prePMF gir forlenget overlevelse.
• Pasientene bør risikostratifiseres som ET, og bruk av Albyl-E og cytoreduktiv behandling følger de samme retningslinjene.
• Ved overgang til myelofibrose, blir behandlingen som for PMF.

Primær myelofibrose

• Allotransplantasjon er den eneste kurative behandlingen for PMF.
• Det er konsensus for å vurdere allotransplantasjon hos ellers transplantable pasienter med PMF hvis leveutsiktene er mindre enn 5 år vurdert ut fra DIPSS eller DIPSS pluss (evidensgrad B).
• For ikke transplantable pasienter er behandlingen symptomatisk, og må ta utgangspunkt i de aktuelle kliniske problemer.

Behandling av splenomegali og konstitusjonelle symptomer og/eller kontroll av trombocytose/leukocytose

• Interferon-α anbefales som førstelinjebehandling hos yngre pasienter som ikke er umiddel­bare kandidater for transplantasjon. Pasienten bør være i den tidlige hyperprolife­rative fase av sykdommen uten avansert fibrose (evidensgrad C).
• Hydroxyurea er første valg hos eldre pasienter over 75 år som ikke er transplantasjons­kandidater ved symptomatisk splenomegali, konstitusjonelle symptomer, og for å kontrollere trombocytose og leukocytose (evidensgrad B).
• Som for ET og PV anbefales det tilbakeholdenhet ved bruk av hydroxyurea hos pasienter <65 år (evidensgrad C).
• Ruxolitinib kan vurderes ved symptomatisk splenomegali eller konstitusjonelle symptomer hos pasienter som ikke har tilstrekkelig nytte av konvensjonell behandling med hydroxyurea eller interferon (evidensgrad A). OBS kan gi anemi og trombocytopeni som bivirkning.
• Anagrelide kan brukes ved symptomatisk trombocytose og intoleranse for andre konvensjonelle cytoreduktive medikamenter (evidensgrad A).

Behandling av anemi

• Erythropoietin anbefales som førstelinjebehandling ved anemi (ca. 25–50 % oppnår effekt, lavest andel hos transfusjonstrengende pasienter og høyest hos eldre pasienter samt hos de med s-erythropoietin <250. (evidensgrad C) (Aloe Spiriti et al., 1993; Cervantes et al., 2006; Cervantes et al., 2004).
• Danazol (± prednisolon), anbefales som alternativ førstelinjebehandling ved anemi (ca. 2/3 oppnår respons) (evidensgrad C).
• Prednisolon anbefales ved Coombs positiv hemolytisk anemi (evidensgrad B).

Lavdose thalidomide+ Prednisolon anbefales ved manglende effekt av erytropoietin eller danazol (respons hos ca 1/4–1/3) (evidensgrad C).