12.8. Kronisk myelomonocyttleukemi (KMML)

Innledning

Definisjon

Kronisk myelomonocyttleukemi (KMML) kjennetegnes av persisterende monocytose i perifert blod ≥1 x10⁹/L og der monocyttene utgjør ≥10 % av leukocyttene (Arber et al., 2016). KMML har både myelo­proliferative og dysplastiske trekk. Se tabell 12.7 for diagnostiske kriterier.

* Myeloproliferative neoplasier (MPN) kan gi monocytose i forløpet og ligne KMML. Tidligere MPN utelukker KMML.
** Påviste mutasjoner i gener ofte assosiert med KMML (f.eks. TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1) kan brukes til å støtte diagnosen KMML, men noen av disse kan forekomme hos eldre uten sykdom slik at de genetiske resultatene må tolkes med forsiktighet.

Årsak og forekomst

Insidensen er rundt 1/100 000/år  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Itzykson et al., 2018).

10 % av tilfellene er terapi-relatert, dvs. sekundær til tidligere cytostatika eller strålebehand­ling (Patnaik et al., 2018b). KMML rammer primært eldre >60 år, og median alder ved diagnosetidspunkt er 73–75 år. Sykdommen er hyppigere hos menn enn hos kvinner med ratio rundt 2:1. Arvelig faktorer som predisponerer for KMML er ikke kjent.

Diagnostisk utredning

I WHO 2016 klassifikasjonen er KMML blitt en undergruppe under Myelodysplastiske/​myeloproliferative neoplasier (Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms 2017)

WHO 2016 klassifikasjonen opprettholder FAB gruppens inndeling fra 1994 om å skille mellom en myelodysplastisk form (MD-KMML) med leukocytt tall <13 x 10⁹/L og en myeloproliferativ form (MP-KMML) med leukocytt tall ≥13 x 10⁹/L (Arber et al., 2016). Denne inndelingen har klinisk, behand­lings­messig og prognostisk betydning  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Itzykson et al., 2018) MP-KMML har dårligere prognose (Such et al., 2013). Andelen av blaster i perifert blod og benmarg er også av prognostisk betydning, og WHO 2016-klassi­fikasjonen deler KMML inn i 3 grupper ut fra blastandelen. Se tabell 12.8. Det anbefales å kategorisere KMML i henhold til blastandel og MD/MP-KMML  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Itzykson et al., 2018)

* Inkluderer myeloblaster, monoblaster og promonocytter

Symptomer og kliniske funn

MD-KMML og MP-KMML tenderer til å presentere seg forskjellig klinisk. MD-KMML kjenne­tegnes av cytopenier, som kan medføre blødningstendens, gjentatte infeksjoner og behov for transfusjoner (Patnaik et al., 2014). Pasienter med MP-KMML presenterer seg med leukocytose, og de har ofte forstørret lever og milt, samt konstitusjonelle symptomer som feber, nattesvette, utmattelse og skjelettsmerter (Patnaik et al., 2014). Rundt 20 % av KMML pasientene har tidligere, samtidige eller påfølgende autoimmune sykdommer eller udefinerte systemiske inflammatoriske sykdommer (Zahid et al., 2017). Leukemiske hud infiltrater og serøse effusjoner (pleural, perikardiell og peritoneal) kan også forekomme.

KMML er assosiert med systemisk mastocytose. Se derfor etter urtikaria pigmentosa (utslett).

Diagnostikk ved KMML

Blodprøver: Hb, trombocytter, hvite med differensialtelling, blodutstryk, MCV, LD, hapto­globin, bilirubin, reticulocytter, ASAT, ALAT, ALP, Kreatinin, CRP, Immunglobuliner, serum­elektroforese, ANA og lysozym (enzym som forekommer i monocytter, særlig i udifferensierte monocytter).

Differensialdiagnostiske prøver for å utelukke andre årsaker til monocytose (Tbc, sarcoidose, kroniske soppinfeksjoner, subakutte endokarditter, leishmaniasis, SLE o.l.). Tryptase hvis assosiert systemisk mastocytose mistenkes

Flowcytometri av perifert blod er nyttig ved diagnosetidspunktet.

Blodprøver til molekylærpatologisk undersøkelse ved diagnose: BCR-ABL1.

Mutert kit (D816V) hvis systemisk mastocytose mistenkes.

Benmargsprøver ved diagnosetidspunktet: Benmargsaspirat til morfologisk vurdering, flow­cytometri og cytogenetisk undersøkelse. PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 og PCM1-JAK2 bør fortrinns­vis tas i benmarg (bedre sensitivitet), men bare hvis eosinofili forekommer. NGS myeloid panel bør gjøres hos alle som er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon. Det bør også gjøres cristabiopsi.

• Benmargsaspirat til morfologisk undersøkelse
  KMML karakteriseres av: Monocytose i blod og benmarg. Ofte fins både normale og abnorme monocytter. Abnorme monocytter (ofte mer umodne): De er granulerte, har tettere kromatin og mer uttalte kjerneinnbuktninger, folder og mer grålig cytoplasma enn promonocytter og monoblaster. Monoblastene er store, har rund kjerne. Kjernen har distinkte nukleoler. Cytoplasma kan inneholde vacuoler og fine granula. Promonocyttene har mer irregulære og noe mer foldede kjerner. Disse 3 typer monocyttoide celler (pato­logiske monocytter, promonocytter og blaster) med ulik modenhetsgrad kan være vanske­lige å skille fra hverandre. Dertil kan abnorme monocytter (med granula i cytoplasma) og promonocytter være vanskelige å skille fra dysplastiske hypogranulære myelocytter og promyelocytter. Blaster og promonocytter regnes som blastpopulasjonen ved KMML. I denne sammenheng kan Esterase- (farger monocytter, myeloblaster og monoblaster) og Peroxydase- (Diamin-Benzidin-peroxydase; DAB) fargning (farger kornene i myelocytter/​promyelocytter) være nyttig. Ved klassifiseringen i de ulike KMML gruppene adderes promonocytter og blaster og regnes som blaster (Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms 2017).
  Hvis blaster og promonocytter utgjør 20 %, foreligger AML. Dysplasi i de myeloide rekkene er som beskrevet for MDS.
• Flowcytometri
  De flowcytometriske avvikene som kan sees i benmargen ved KMML er for en stor del de samme som beskrevet for MDS, men må tolkes i lys av funn av monocytose i blod. I tillegg til påvisning av fenotypiske avvik både i myeloide precursorceller, i monocytt- og granulocytt-linjen kan flowcytometri bidra til vurdering av relativ andel CD34+ celler, promonocytter og monocytter. Avvik på monocyttene ved KMML kan som ved MDS, være økt ekspresjon av CD56, avvikende ekspresjon av CD2 og ofte redusert ekspresjon av HLA-DR, CD64, CD36 m.m. (Swerdlow et al., 2017). Økt andel klassiske monocytter i blod (CD14+, CD16-) er nylig beskrevet som et typisk trekk ved KMML, og kan med høy sensitivitet og spesifisitet bidra til å skille KMML fra reaktiv monocytose og MDS (Selimoglu-Buet et al., 2017; Shen et al., 2015).
• Cytogenetisk
  Abnorme kromosomer påvises i 20–30 %. Hyppigst forekommende er trisomi 8, kromosom 7 defekter (monosomi 7 og del(7q), trisomi 21 og kompleks karyotype.
  Som ved MDS er cytogenetikken av vesentlig prognostisk betydning.
• Molekylærpatologiske undersøkelser (kan tas i blod):
  KML bør utelukkes med RT-PCR/FISH mot BCR-ABL1.
  Hvis det er usikkerhet om diagnosen KMML, vil tilstedeværelse av JAK2, CALR eller MPL støtte diagnosen myeloproliferativ neoplasi framfor KMML. Ved eosinofili bør det gjøres undersøkelse m.t.p. tilstedeværelse av kromosom-rearrangement som involverer PDGFRA, PDGFRB og FGFR1 samt PCM1-JAK2 fusjon. Disse prøvene kan tas i blod, men de bør fortrinnsvis tas i benmarg.
• NGS myeloid panel: Gjennomsnittlig kan 10–15 somatiske mutasjoner bli funnet i det kodende området for genomet ved KMML. Sammenlignet med AML og MDS er spekteret av mutasjoner ved KMML mer homogent. Ved sekvensering av 20 gener, kan en klonal abnormalitet oppdages hos >90 % av KMML pasientene. Type og størrelse av mutert klon kan støtte diagnose og si noe prognostisk ved KMML.
  Mutasjoner i TET2, SRSF2, ASXL1 er de hyppigst forekommende ved KMML og er alle assosiert med dårlig prognose sammen med SETBP1, RUNX1, N-RAS, CB1 og EZH2  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Itzykson et al., 2018).
  NGS myeloid panel bør gjøres hos alle pasienter med KMML som er aktuelle for allo-SCT.
• Cristabiopsi: Undersøkelsen er av betydning for vurdering av cellularitet, grad av fibrose, vurdering av dysplastiske/ patologiske megakaryocytter og ev. funn av assosiert systemisk mastocytose (ikke helt sjelden ved KMML).

Prognose

Prognostiske scoringssystemer

Flere prognostiske scoringssystemer er tatt i bruk. IPSS-R er av begrenset verdi da den ikke kan benyttes for myeloproliferativ KMML. CPSS (CMML-specific Prognostic Scoring System) er et nyttig verktøy som er basert på 558 pasienter, samt validert for 274 pasienter (Such et al., 2013). Prognos­tiske faktorer er inkludert i CPSS: WHO subtype basert på blastandel i perifert blod og benmarg (tabell 12.8), FAB subtype basert på leukocytt tall, KMML-spesifikk cytogenetisk risiko gruppe og transfusjonsavhengighet. Det kan gis 1 poeng per variabel med unntak av høy risiko cyto­genetikk som genererer 2 poeng. Se tabell 12.9. CPSS differensierer pasientene inn i 4 risiko­grupper: Lav (0 poeng), Intermediær 1 (1 poeng), Intermediær-2 (2–3 poeng) og Høy (4–5 poeng). Gruppene hadde signifikant forskjellig median overlevelse og tid til transformasjon til AML Table 5A (Such et al., 2013).

CPSS-Mol er en videreføring av CPSS som også inkluderer 4 molekylære mutasjoner: ASXL1, NRAS, RUNX1 og SETBP1 (Elena et al., 2016). De 4 mutasjonene kombinert med cytogenetisk risiko gruppe i CPSS utgjør variabelen genetisk risiko gruppe (tabell 12.10a), som igjen integreres i en total score sammen med variablene blastandel i benmarg, leukocytt tall og transfusjons­avhengig­het. Se tabell 12.10b. Denne modellen identifiserer 4 risikogrupper (Lav, Intermediær 1, Intermediær 2 og Høy) med signifikant forskjellig median overlevelse og tid til transformasjon til AML (tabell 12.11b) (Elena et al., 2016). I CPSS-Mol ble 48 % av pasientene byttet til en høyere risiko­gruppe sammenlignet med CPSS. Det ble beregnet at mutasjonene kunne forklare 15–24 % i variabiliteten av klinisk fenotype. Forskjellen mellom median overlevelse og transformasjon til AML ved bruk av CPSS og CPSS-mol fremgår av tabell 12.11a og b. Det anbefales at alle pasienter aktuelle for allo-SCT får utført NGS myeloid panel som inkluderer de 4 mutasjonene som inngår i CPSS-mol score.

* Cytogenetisk risiko klassifisering:
Lav: Normal eller isolert tap av kromosom Y.
Intermediær: Andre abnormaliteter.
Høy: Trisomi 8, kompleks karyotype (≥3 abnormaliteter) eller kromosom 7 anomalier.
** Definert som minst 1 erytrocytt enhet hver 8. uke over en periode på 4 måneder.

* CPSS cytogenetisk risiko gruppe er definert i henhold til tabell 12.9.

* Genetisk risiko gruppe er definert i henhold til tabell 12.10a.
** Definert som minst 1 erytrocytt enhet hver 8. uke over en periode på 4 måneder.

Det kan bemerkes at de prognostiske scoringene for KMML har blitt etablert på pasienter med median alder 70 år. Disse pasientene har gjerne tilleggssykdommer/ plager som kan influere på resultatene. Scoringssystemene bør derfor tolkes med varsomhet hos yngre pasienter.