12.3. Behandling og oppfølging ved MDS – resyme

• Blodprøver bør kontrolleres regelmessig
• Nye benmargsprøver bør ofte gjentas m.t.p. sykdomsverifikasjon/ sykdomsprogresjon
• Enhver MDS-pasient i alle risiko-kategorier bør vurderes m.t.p. allogen stamcelletrans­plantasjon (allo-SCT) som er eneste kurative behandling

Behandlingsalgoritmer

Lav risiko- / intermediær risk MDS

• Vurder allo-SCT ved IPSS-R intermediær risk, spesielt hvis høy-risiko tilleggsfaktorer (benmargsfibrose, høy risiko genetiske faktorer (mutert TP53), høyt transfusjonsbehov, etc.). Ved lav risiko MDS er det mer unntaksvis indikasjon for allo-SCT
• Ved anemi, vurder indiksjon for EPO ± G-CSF hos pasienter med score 0 og 1 i.h.t den prediktive modellen tabell 12.6.
• Ved anemi. Transfunder med tanke på livskvalitet. Pasienten bør være medbestemmende med tanke på Hb nivå
• Jernchelerende behandling ved Ferritin ≥ 1500 eller etter ca. 25 enheter blod fortrinnsvis hos pasienter med lav- og intermediær risiko MDS. For transfusjonsavhengige pasienter aktuelle for allo-SCT er jernoverbelastning svært ugunstig, og jernchelering bør derfor starte tidligere.
• Pasienter med MDS-SLD og MDS-MLD med cytopenier bør vurderes for immunosuppressiv behandling
• Behandling med lenalidomid bør vurderes hos pasienter med isolert del(5q) (med IPSS-R lav og intermediær risiko) som er behandlingsrefraktære for Epo+/– G-CSF eller ikke aktuelle i henhold til den prediktive modellen. En forutsetning er at mutert TP53 ikke påvises med NGS, myeloid panel (helst med PCR med deteksjonsgrense <1 %).
• Pasienter med alvorlig cytopeni og transfusjonsbehov og som har sviktet på konvensjonell behandling, bør vurderes for kliniske studier
• Husk oppfølgning av pasienten m.t.p. sykdomsprogresjon/ overgang til høyrisiko

Høy risiko-MDS

• Vurder allo-SCT hvis akseptabel komorbiditet. Ingen øvre aldersgrense
• Vurder behandling med hypometylerende behandling (azacitidine/decitabine)
• Vurder AML-lignende behandling, spesielt yngre «good risk»-pasienter
• God støttebehandling. Oppretthold akseptabel Hb (ofte Hb >9 g/dl; (pasientens valg). Tenk livskvalitet.

Lav- og intermediær risiko MDS

Noen få pasienter med lav risiko MDS og flere pasienter med intermediær risiko MDS kan være aktuelle for allo-SCT. Dette bør alltid vurderes /planlegges. Spesielt for intermediærpasientene med score 3.5 eller mer bør allo-SCT vurderes.

Ellers har behandlingen ved disse gruppene MDS til hensikt å bedre cytopeni/er, ikke minst Hb, hindre komplikasjoner slik som blødning og alvorlige infeksjoner, redusere transfusjonsbehov og bedre livskvalitet. Regelmessig oppfølgning av pasientene er viktig slik at progresjon oppdages.

Anemi

Bakgrunn

Siden ca. 90 % av pasientene med MDS har anemi, og anemi-relaterte symptomer som fatigue er det mest vanligst rapporterte symptomet ved MDS, trenger en stor del av MDS pasientene blodtransfusjoner. For å redusere transfusjonsbehovet er det viktig å vurdere mulighet for andre behandlingsalternativ som erytropoiese-stimulerende medisiner (Epo+/– G-CSF og lenalidomid (se nedenfor). Dette betyr ikke at Hb skal holdes så lav som mulig og at det skal være en restriktiv holdning til blodtransfusjoner ved MDS. Det motsatte er tilfellet.

Transfusjon av røde blodceller: Mange av MDS pasientene har anemi som eneste symptom og skal leve med dette i mange år. Noen vil kunne være i jobb hvis de får ha en adekvat Hb (som de selv er fornøyd med). Andre kan leve et ganske normalt liv med trening og sosiale aktivi­teter. Dette greier de færreste hvis Hb er lavere 8.0 g/dl. Studie antyder at «quality of life» bedres ved høyere Hb grense for transfusjon (Nilsson-Ehle et al., 2011). Det er derfor viktig at hver enkelt pasient får ha en Hb som gjør at han/hun kan leve et så normalt liv som mulig, være i jobb, være fysisk aktiv og delta i det sosiale livet. Planlegging av transfusjon av røde blodceller bør således gjøres på individuell basis i et samarbeid mellom pasient og lege der det tas hensyn til både comorbiditet og «quality of life».

Behandling med erytropoiese-stimulerende legemidler (Epo)

Behandling med Epo kan øke Hb-nivået, redusere transfusjonsbehovet og øke livskvaliteten hos pasienter med lav – og intermediær risiko MDS (Fenaux et al., 2018; Garelius et al., 2017). Bivirkninger er sjeldne, men det er sett hypertensjon og tromboembolisme (DVT, PE, hjerneslag) hos <5 % av pasienter. Risiko for tromboembolisem kan øke ved rask Hb-stigning, og det anbefales derfor tett kontroll ved behandlingsstart. Initialt bør Hb holdes <12 g/dL. Addisjon av G-CSF har en synergistisk effekt på erytroide forløpere og kan indusere respons hos Epo refraktære pasienter (Hellström-Lindberg et al., 2003). Bruk av Epo har i retrospektive studier vist økt totaloverlevelse uten økt AML transformasjon sammenlignet med støttebehandling (Park et al., 2019).

Indikasjon for Epo+/– G-CSF

• Lav og intermediær risiko MDS
• Symptomatisk anemi, individuell vurdering, sjelden indisert ved Hb >10 g/dl.
• Prediktiv score for respons 0 eller 1 (Ikke ved score 2) (Hellström-Lindberg et al., 2003).

Eksklusjonskriterier

• Blaster ≥10 %
• Prediktiv score for respons score 2 (Hellström-Lindberg et al., 2003)

Hvis jernmangel er jernsubstitusjon nødvendig

Tabell 12.6: Prediktiv score for respons på erytropoiese stimulerende midler (Hellström-Lindberg et al., 2003)

Kriterier for erytroid respons

Partiell respons

Hos transfusjonsavhengige pasienter: Stabil anemi uten behov for transfusjoner

Hos pasienter med stabil anemi: Økning i Hb ≥1.5 g/L

Komplett respons

Stabil Hb >11.5 g/L

Dosering av erytropoiese-stimulerende medisiner

• Ønsket Hb <12 g/dl
• Ved oppstart:
  • EPO: start med EPO 30 000 U/uke (reduser initial dose ved nedsatt nyrefunksjon eller lav kroppsvekt). Øk til 30 000 2 ggr pr uke hvis manglende respons etter 8 ukers behand­ling. Doser >60 000 U/uke er ikke anbefalt.
  • Darbopoietin (DAR): Start med 300 µg/14 dgr eller 150 µg/uke (reduser initial dose ved nedsatt nyrefunksjon eller lav kroppsvekt). Øk til 300 µg/uke hvis manglende effekt etter 8 uker.
    • Unngå startdose med 300 µg/uke, siden dette kan gi rask og langvarig stigning i Hb med økt tromboserisiko.
  • G-CSF: Hvis manglende effekt av EPO/DAR etter 8 uker, vurder tilleggsbehandling med G-CSF. Start med 300 µg (eller ekvivalent dose) en gang ukentlig, alternativt 120 µg 2–3 ggr ukentlig. Dosereduser ved stigning i ANC til 6–10 x 10⁹/l. Maks dose: 300 µg x 3 ukentlig.
    • Langtidsbehandling med G-CSF er ikke blitt evaluert ved MDS og anbefales ikke.
  • Overdose: Hvis Hb >øvre referanseområde, må behandling seponeres og venesectio vurderes. Doseredusert behandling kan restartes når Hb <12 g/dl.
• Vedlikeholdsfase: Ved komplett respons (se over), reduser dosen hver 8. uke eller øk inter­vallet til neste injeksjon (spesielt ved DAR). Median EPO-dose er 30 000 U/uke, selv om noen pasienter responderer på lavere dose; 5000–10 000 U/uke.
  • Monitorer Ferritin regelmessig, vurder i.v/p.o jernsubstitusjon hvis Ferritin faller under øvre referanseområde, spesielt ved symptomer på jernunderskudd (lav MCV).
• Ved behandlingssvikt:
  • Vurder jern- eller Vit B12-mangel
  • Vurder doseøkning av EPO eller DAR. Hvis manglende respons til tross for oppnådd max dose, vurder tilleggsbehandling med G-CSF og evaluer effekt av behandling etter 8-(16) uker.
  • Vurdering av beinmargsaspirat anbefales hvis ønsket behandlingseffekt ikke oppnås eller ved symptomer på sykdomsprogresjon (behandlingssvikt skyldes sykdomsprogresjon i 18–28 %).

Anbefaling EPO:
Anbefaling grad A, evidensnivå Ib

Anbefaling EPO + G-CSF:
Anbefaling grad A, evidensnivå Ib

Anbefaling DAR ± G-CSF:
Anbefaling grad B, evidensnivå IIa

Lenalidomid

Bakgrunn

Lenalidomid regnes som et immunmodulerende legemiddel (IMiD) som virker på E3 ubiquitin ligase cereblon, og induserer økt nedbryting av spesielle proteiner (casein kinase 1A1) som er viktige for MDS cellenes overlevelse. Virkningsmekanismen er fortsatt ikke fullstendig kartlagt (Fink et al., 2015).

Forventet effekt: Av pasienter med lav risiko MDS og del5q får ca. 80 % en hematoloisk respons i den erytroide rekken (HI-E), >50 % blir transfusjonsuavhengige, og ca. 50 % oppnår cytogenetisk respons (Fenaux et al., 2011; Lian et al., 2016). Responsen har en median varighet på ca. 2 år.

Indikasjon

Forutsetninger for behandling:

• Lav eller veldig lav risk MDS
• Isolert delesjon 5q (del5q) eller del5q med bare ett annet cytogenetisk avvik (pasienter med ≥2 cytogenetiske avvik i tillegg til del5q eller avvik i kromosom 7, bør ikke få lenalidomid)
• Tap av respons på Epo +/– G-CSF eller lav sannsynlighet for respons ved den prediktive modellen (tabell 12.6)
• Umutert TP53 ved gensekvensering (<2 % mutert TP53)

Hvis pasienten er kandidat for allo- SCT, må pasienten følges nøye med undersøkelse av mutert TP53 i benmargen hver 3–4. måned og med cytogenetikk. Hvis mutert TP53 dukker opp i størrelse >2 %, bør lenalidomid seponeres.

Pasienter med mutert p 53 har dårligere respons på behandling og økt risiko for transforma­sjon til AML under behandling med lenalidomid (Jädersten et al., 2011; Saft et al., 2014). Før behandling med lenalidomid er det derfor viktig å utelukke en mutert TP53 klon >2 %. Benmargen må derfor undersøkes med NGS myeloid panel før oppstart med lenalidomid.

Vanligste bivirkninger av lenalidomid er neutropeni og trombocytopeni (grad III og IV ses hos ca. 50 %). Husk hyppige kontroller av blodtall etter start. Cytopeniene er oftest håndterbare ved dosereduksjon eller ved tillegg av G-CSF ved neutropeni (Lian et al., 2016). Alle seksuelt aktive pasien­ter i fertil alder må bruke effektive prevensjonsmidler grunnet fare for alvorlige fosterbivirk­ninger. Det anbefales ikke å bruke østrogenholdige prevensjonspreparater grunnet økt risiko for VTE.

Pasienter bør informeres om en litt økt risiko for annen primær malignitet (observert ved myelomatose) (Pfeilstöcker et al., 2016).

Dosering

Lenalidomid 10 mg gis x1 dag 1–21 med pause dag 22–28. Effekten synes å være bedre ved 10 enn ved 5 mg daglig (Fenaux et al., 2011). Ved eldre, svekkede pasienter og ved redusert nyrefunksjon (GFR 40–60 ml/min) vurder kan doseredulksjon vurderes.

Tap av respons

Ved tap av respons er det viktig å vurdere beinmarg med tanke på sykdomsprogresjon: blastøkning og/eller nytilkomne cytogenetiske avvik. Det er økt risiko for progresjon til AML ved 2 eller flere cytogenetiske avvik i tillegg til del(5q). Lenalidomid må i så fall seponeres og sykdommen må betraktes og behandles som høy-risiko (Lian et al., 2016).

Rekommendasjon Lenalidomid ved lav risk MDS med del(5q)

Rekomendasjon grad A, evidens level 1b