12.10. Behandling og oppfølging ved KMML – resyme

• Vurder allo-SCT ved KMML-1 og KMML-2 hvis akseptabel komorbiditet. Ingen øvre aldersgrense. Blastandel før transplantasjon bør være <5 %.
• Behandling i henhold til behandlingsalgoritme, figur 12.1.
• Ved anemi. Transfunder med tanke på livskvalitet. Pasienten bør være medbestemmende med tanke på Hb nivå.
• Jernchelerende behandling ved Ferritin ≥1500 eller etter ca. 25 enheter blod hos pasienter med KMML-0 og KMML-1. For transfusjonsavhengige pasienter aktuelle for allo-SCT er jernoverbelastning svært ugunstig, og jernchelering bør derfor starte tidligere.
• Oppfølgning: Regelmessig spesielt for pasienter med KMML-1 som er aktuelle for allo-SCT.

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) ved KMML

Allo-SCT er fortsatt eneste kurative behandling for KMML, men recidivfrekvensen er bekym­rings­full høy. Et hovedspørsmål er hvilke pasienter som vil ha nytte av allo-SCT og når dette skal gjøres. Det foreligger ingen randomiserte studier som kan gi svar på dette. CPSS (Elena et al., 2016) (tabell 12.9 og tabell 12.11a) ble validert i 209 pasienter av Duong og kolleger i 2015. Det var en forskjell i 5-års sykdomsfri overlevelse (DFS) mellom lav/intermediær-1- og intermediær-2/høy risiko CPSS (26 % mot 14 %) og i overall survival (OS) (44 % mot 18 %), respektivt. Mortalitet ved høyere risiko CPSS var oftere relatert til recidiv enn ved lavere CPSS score. Andre faktorer som signifikant predikerte utkommet var «performance status» (Karnofsky) (bedre hvis >90 %) og graft kilden (bedre ved perifere stamceller). Langtids DFS var 26 % i hele populasjonen, men bare 14 % i Intermediær-2/høy risiko gruppen (Duong et al., 2015a). Dette ble også bekreftet i studie der 209 KMML-pasienter fra 2001–2015 fikk utført allo-SCT og ble registrert i Center for International Blood and Bone Marrow Transplant Research (CIBMTR). Median alder 57 år (23–74). Ved multivariant analyse predikerte Karnofsky status, CPSS score og graft kilde overlevelse. 5 års overlevelse i dette materialet var: for lav/intermediær risiko: 44 % og i intermediær-2/høy risiko 19 (Liu et al., 2017). I en EBMT retrospektiv studie med 513 KMML-pasienter var 4-års NRM 41 %, recidiv frekvens 32 %, recidivfri overlevelse 27 % og overall survival 33 % (Symeonidis et al., 2015). Den eneste signifikante prognostiske faktor for overlevelse i en multivariant analyse var nærvær av komplett remisjon før oppstart kondisjoneringen (Symeonidis et al., 2015).

Derfor bør allo-SCT overveies tidlig etter diagnose eller etter oppnådd best mulig remisjon. Intensiv kjemoterapi (AML induksjonskur) gir i høyere grad komplett remisjon enn hypo­mety­lerende behandling. Dette resulterer i redusert recidiv frekvens og bedrer DFS, men materia­lene som viser dette tar ikke nødvendigvis hensyn til de pasientene som ikke får allo-SCT pga. terapi-relatert toxisitet. Verdien av primær induksjonsterapi er derfor ikke klar siden randomi­serte studier mangler. To nylige retrospektive studier har demonstrert at pre-allo-SCT terapi med azacitidin for pasienter med KMML kan gi samme utfall etter allo-SCT som for­behand­­ling med AML induksjonskur (Damaj et al., 2012; Potter et al., 2016). På den annen side er frekvensen av komplett remisjon vesentlig høyere etter AML induksjons (Symeonidis et al., 2015). AML Induksjonskur kan derfor være beste forbehandling før allo-SCT for utvalgte, medisinsk spreke pasienter med stor tumor byrde.

Behandling med hypometylerende før allo-SCT bør kanskje i det vesentlige gis til pasienter med ikke ubetydelig komorbiditet eller som en «bridge» til allo-SCT i påvente av donor (Robin et al., 2016). Ved den proliferative typen KMML har hypometylerende behandling mindre effekt.

Somatiske mutasjoner synes å være uavhengige prognostiske faktorer for KMML. CPSS-mol som inkorporerer mutasjonene RUNX, NRAS, ASXL1 og SETBP (konf. tabell 12.11a) gir prognostisk tilleggsinformasjon (Such et al., 2013).

Indikasjoner for allo-SCT ved KMML

• Pasienter med KMML-1 (CPSS ≥ int. med-1) og KMML-2 uten vesentlig komorbiditet.
• CPSS-mol bør inkluderes i den prognostiske vurderingen.
• Pasienter med KMML-2 bør forbehandles slik at andel blaster og promonocytter i benmargen er <5 %.
• Donor kilde: Perifere stamceller.

 Anbefaling:

• Grad B, evidensnivå IIb 

Azacitidin (AZA)

I Europa er Azacitidin godkjent for MD-KMML-2  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Itzykson et al., 2018).

Et singelsenter studie viste overall respons på 39 % på Azacitidin i MD-KMML. Det synes å være bedre respons i MD-KMML sammenlignet med MP-KMML, selv om forskjellen ikke var signifikant (Costa et al., 2011).

AZA er forbundet med total respons rate på 30–40 %, med komplett remisjons rate på 15 %. Disse responsene er generelt kortvarige, endrer ikke muterte allel byrder, og overlevelsen etter tap av respons er ofte dårlig (Patnaik et al., 2018a).

Anbefaling:

• Grad A, evidensnivå 1b.

Hydroxurea (HU)

En randomisert studie med HU vs. Etoposide (VP16) viste overlegen respons ved HU (60 % vs. 36 %). Overlevelse i HU armen var 20 måneder sammenlignet med 9 måneder i VP16 armen. Responsene var imidlertid kortvarige (Wattel et al., 1996).

HU anbefales som førstelinjebehandling for eldre pasienter med KMML-0/1 der hovedmålet er å redusere symptomene. Forlenget overlevelse kan ikke forventes. Inget enkelt nivå av leukocytt-tall eller miltstørrelse kan anbefales som det optimale nivået for å introdusere behandling. Beslutningen bør baseres på pasientens symptomer og komorbiditet  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Itzykson et al., 2018).

Bivirkninger ved HU er mildere enn med AZA. Hvis pasienten ikke responderer på HU eller utvikler sykdomsprogresjon, kan AZA vurderes.

Anbefaling:

• Grad B, evidensnivå IIa