7.4. Non-kirurgisk behandling av stadium II/III

Medisinsk inoperable pasienter, eller pasienter som ikke ønsker kirurgi, i stadium II uten lymfeknutemetastaser bør vurderes for stereotaktisk stråleterapi (se avsnitt "Stereotaktisk strålebehandling"). I stadium II med N1-sykdom er konkomitant kjemoterapi etterfulgt av immunterapi (som stadium III) et alternativ til kirurgi (se avsnitt "Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi").

I stadium III, der kirurgi er mulig, vil langtidsoverlevelsen variere avhengig av N-stadium og hvorvidt primærtumor er komplett fjernet. Ved peroperativt påvist N2-sykdom er prognosen bedre enn om N2 er diagnostisert preoperativt. Pasienter med preoperativt påvist cN2- (og evt N3-) sykdom skal rutinemessig ikke tilbys kirurgi, men er ved positive prognostiske faktorer aktuelle for kurativ strålebehandling. Den store heterogeniteten i sykdomsgruppen gjør at det ikke finnes en bestemt behandlingstilnærming som kan anbefales alle. Optimal behandling krever derfor tett samarbeid i multidisiplinære team.

Ubehandlet er prognosen i stadium III dårlig med 2 års overlevelse på 0-4 %, mens en metaanalyse viste ca 15 % 5-års overlevelse etter kombinert kjemoradioterapi (Aupérin et al., 2010). Nylig er det vist at konsoliderende immunterapi med preparatet durvalumab øker overlevelsen betydelig, og denne behandlingen er nå innført (se under).

Utfyllende informasjon om strålebehandling finnes i "Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungekreft".

Konkomitant (samtidig) kjemoradioterapi er funnet mer effektiv enn sekvensiell behandling (Bi & Wang, 2015). Bivirkningene ved slik behandling kan være betydelige, og pasientene må derfor selekteres nøye. MR caput bør inngå i utredningen. Ved tvil om pasienten er i stand til å gjennomføre konkomitant behandling, bør heller sekvensiell behandling velges, alternativt stråleterapi alene (D. De Ruysscher et al., 2009).

Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi

Ved konkomitant behandling gis kjemoterapi samtidig med strålebehandling, 2 Gy x 30-33. Ved store svulster som ikke ligger i nærheten av kritiske strukturer (hjerte, øsofagus, plexus) kan man overveie å eskalere dosen til 70 Gy. Pasienter som ikke er kandidat for kjemoradioterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35, totalt 66 – 70 Gy. Det er ikke konsensus hvilket kjemoterapiregime som er best (Bi & Wang, 2015). Vanligst brukt er 2 kurer platinumbasert kjemoterapi gitt med 3 ukers intervall. I Norge anbefales PV-regimet (se avsnitt "PV-regime"), eventuelt cisplatin/vinorelbin. Første kur gis fra første eller andre strålebehandlingsdag. Vekstfaktorstøtte (G-CSF) er i noen eldre kjemoradiasjonsstudier med småcellet lungekreft vist å kunne gi økt lungetoksisitet og betydelig trombocytopeni (Bunn et al., 1995). Imidlertid er det svært begrenset med data ved NSCLC, og med moderne små strålefelt er trolig risikoen liten. Noen argumenterer for bruk av G-CSF ved neutropeni etter første kur, og dette er nå også implementert i enkelte internasjonale retningslinjer (Arrieta et al., 2020; Benna et al., 2020).

I en stor fase III-studie, «PACIFIC» ble opp til 12 måneders konsoliderende behandling med immunterapi med PD-L1-hemmeren durvalumab gitt til pasienter med lokalavansert ikke-resektabel sykdom etter konkomitant kjemoradiasjon (Antonia et al., 2017). Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med durvalumab versus placebo, med henholdsvis 16,8 måneder versus 5,6 måneder, p< 0.0001. Overlevelsesdata etter median 25 måneders oppfølgningstid viste to-års overlevelse på 66,3 % i gruppen som fikk durvalumab mot 55,6 % i gruppen som fikk placebo (Antonia et al., 2018). Antall og alvorlighetsgrad av bivirkninger var sammenlignbare i de to armene. Pneumonitt eller strålepneumonitt hos pasienter som mottok durvalumab var for det meste lavgradig med få og et sammenlignbart antall grad 3- eller 4-tilfeller i de to gruppene. 46,8 % hadde fortsatt respons på immunterapi etter 18 måneder.

Durvalumab har markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert, inoperabel, ikke-småcellet lungekreft med PD‑L1-uttrykk ≥1 %, og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Durvalumab (Imfinzi) kan innføres til behandling av lokalavansert, inoperabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne hvor tumor uttrykker PD-L1 ≥ 1 % av tumorcellene og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon.»

Durvalumab gis som intravenøs infusjon, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke, og bør startes innen 42 dager etter siste strålefraksjon. Det ble vist at tidlig oppstart korrelerer med bedre overlevelse ved at pasienter som ble randomisert innen 14 dager etter siste strålefraksjon hadde en HR=0,42, mot HR=0,81 ved randomisering senere enn 14 dager (Antonia et al., 2018). CT toraks/øvre abdomen som baseline 2-3 uker etter gjennomført kjemoradiasjon bør derfor tilstrebes. Behandlingen gis i inntil 1 år, eller til uakseptabel toksisitet (se avsnitt "Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet") eller tilbakefall.

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i figur 13.

Sekvensiell kjemoradioterapi stadium III

Ved tvil om toleransen for konkomitant kjemoradioterapi kan sekvensiell behandling gis med kjemoterapi før strålebehandling. Et platinumbasert kjemoterapi regime er anbefalt, 2 kurer før start av stråling. Pasienter som ikke er kandidat for tillegg med kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35. Immunterapi med durvalumab i inntil 1 år som beskrevet over bør vurderes også i disse situasjonene utfra foreløpige, publiserte data (Garassino et al., 2022).

Anbefaling - Kjemoradioimmunoterapi ved stadium III:

• Konkomitant kjemoradioterapi anbefales: 2 Gy x 30-33 med to platinumbaserte cellegiftkurer med tre ukers intervall under strålebehandling.
• Durvalumab gis hos pasienter som ikke har progrediert etter kjemoradioterapi, og som har PD-L1-uttrykk i ≥ 1 % av tumorcellene, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke i inntil 12 måneder.