Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

8.3. Medikamentell behandling i førstelinje

Førstelinjebehandling, ikke-plateepitelkarsinom, ikke-mutert

Pasienter med adenokarsinom uten påvist ALK-, EGFR- eller ROS1-mutasjon skal vurderes for kombinasjonsbehandling med immunterapi gitt sammen med kjemoterapi, alternativt immunterapi som monoterapi ved høyt PD-L1-uttrykk (se under: avsnitt "Førstelinjebehandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥50 %"). Denne anbefalingen baseres på flere studier, blant annet den såkalte Keynote 189-studien som var en stor fase III-studie (n=616) som randomiserte mellom standard kjemoterapi (pemetreksed og karboplatin/cisplatin etterfulgt av pemetreksed vedlikeholdsbehandling i opptil 2 år) eller samme type kjemoterapi kombinert med PD-1-hemmeren pembrolizumab hver 3. uke i opptil 2 år (Gandhi & Garassino, 2018). Da studien først ble publisert var pasienter fulgt i median 10,5 måneder, og estimert 12-måneders overlevelse var 69,2 % i kombinasjonsgruppen, mot 49,4 % i kjemoterapigruppen (HR 0,49). Det var tydelig effektforskjell uavhengig av PD-L1-uttrykk (inkludert hos pasienter med PD-L1-negative svulster). Bivirkningsfrekvensen var sammenlignbar, med 67,2 % grad 3-5 i kombinasjonsgruppen mot 65,8 % i kjemoterapigruppen. En oppdatert analyse etter median oppfølgningstid på 23,1 måneder viste at median progresjonsfri overlevelse var 22,0 måneder i kombinasjonsgruppen mot 10,7 måneder i kjemoterapigruppen (S. Gadgeel et al., 2020).

En tidligere, mindre studie, har vist tilsvarende resultater (Keynote 021 G) (Borghaei et al., 2019). Her ble 123 pasienter randomisert til tilsvarende behandling som i Keynote 189, og etter 24 måneders oppfølgning var median progresjonsfri overlevelse 24,0 måneder i kombinasjonsgruppen, mot 9,3 måneder i kjemoterapigruppen. Median total overlevelse var ikke nådd i kombinasjonsgruppen, mens den var 21,1 måneder i kjemoterapigruppen.

Beslutningsforum vedtok 29. april 2019 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda®) i kombinasjon med pemetreksed og platiumholdig kjemoterapi kan innføres til førstelinjebehandling av ikke-småcellet lungekreft uten plateepitelhistologi med PD-L1 uttrykk lavere enn 50 prosent.»

Bruk av pemetreksed betinger substitusjon med vitamin B12 (1 mg s.c. hver 9. uke) og folsyre (350-1000 µg/dag) for å redusere toksisitet, dette skal være startet minst 5 dager før oppstart kombinasjonsbehandling. Behandlingsopplegget i detalj vil være 4 kurer i 3-ukers intervall med kombinasjonen pembrolizumab 200 mg iv, pemetreksed (500 mg/m2 iv) og karboplatin (AUC 5, maksimalt 750 mg iv). Deretter fortsetter behandlingen med 3 ukers intervall med pembrolizumab (200 mg iv) og pemetreksed (500 mg/m2 iv) i inntil 2 år.

Bivirkningene ved kombinasjonsbehandling synes å tilsvare den additive effekten av bivirkninger av immunterapi alene, samt av kjemoterapi alene, og det ser ikke ut til å oppstå synergi i forekomst eller alvorlighetsgrad, eller at helt nye bivirkningsproblemer oppstår. Imidlertid var det i Keynote 189-studien bemerket en noe høyere nyretoksisitet enn forventet (2,0 % grad 3 eller høyere) (Gandhi & Garassino, 2018). Ved toksisitet kan ett eller flere av stoffene avsluttes, men dersom pemetreksed avsluttes vil det fortsatt være aktuelt å kontinuere pembrolizumab. For ytterligere informasjon om bivirkninger relatert til immunterapi, se avsnitt "Bivirkninger ved immunterapi" i kapittel Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet.

Pasienter hvor man er usikker på toleransen for kjemoterapi kan trolig profitere på immunterapi alene, utfra studier som viser overlegenhet av pembrolizumab som monoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene hos pasienter med PD-L1-uttrykk ≥50 % (Reck et al., 2016), og minst likeverdighet ved lavere PD-L1-uttrykk (T. S. K. Mok et al., 2019). Spesielt ved PD-L1-uttrykk over 75 % er det uklart hvilken gevinst man har av å legge kjemoterapi til pembrolizumab alene (Aguilar et al., 2018). I slike tilfeller vil et mulig behandlingsregime være første kur gitt som pembrolizumab 200 mg, og ved god toleranse etter 3 uker overgang til 400 mg hver 6. uke. Ved 6-ukers intervall kan CT-evaluering før hver 2. kur, iallfall innledningsvis, være fornuftig. Se under: avsnitt "Førstelinjebehandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥50 %".

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 22.

Lungekreft - Kombinasjonsbehandling med immunterapi og kjemoterapi for adenokarsinom.png
Figur 22: Kombinasjonsbehandling med immunterapi og kjemoterapi for adenokarsinom

Anbefaling - førstelinjebehandling av pasienter med ikke-plateepitelkarsinom uten EGFR-, ALK- eller ROS1-mutasjoner:

  • Kombinasjonsbehandling med fire kurer pembrolizumab (200 mg flat dose), pemetreksed (500 mg/m2) og karboplatin (AUC 5) hver 3. uke etterfulgt av pembrolizumab (200 mg) og pemetreksed (500 mg/m2) inntil progresjon eller inntil to år (A).
  • Pembrolizumab alene (200 mg hver 3. uke/400 mg hver 6. uke) kan vurderes hos pasienter med høyt PD-L1-uttrykk, ved kontraindikasjoner mot kjemoterapi eller bekymring for at pasienten vil utvikle alvorlige bivirkninger av kjemoterapi.

Førstelinjebehandling, ikke-plateepitelkarsinom, mutasjonspositiv

Det er fra flere studier tydelig at pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner har bedre nytte av målrettet behandling enn immunterapi i første linje og pasienter med slike mutasjoner ble ikke inkludert i disse førstelinje-studiene med immunterapi. EGFR- ALK- eller ROS1-positive pasienter bør følgelig ikke tilbys immunterapi i første linje, men tilbys målrettet behandling, se kapittel Målrettet behandling.

Førstelinjebehandling, plateepitelkarsinom

Også for pasienter med plateepitelkarsinom viser en stor (n=559) fase III-studie (Keynote 407) at kombinasjonen pembrolizumab og kjemoterapi (paklitaksel og karboplatin) gir bedre resultater enn kjemoterapi alene, uavhengig av PD-L1-uttrykk (Paz-Ares et al., 2018). En oppdatert overlevelsesanalyse, etter median oppfølgningstid på 14,3 måneder, viste median totaloverlevelse på 17,1 måneder i kombinasjonsgruppen, mot 11,6 måneder hos pasienter som kun fikk kjemoterapi, og grad 3-5-bivirkninger forekom hos 74,1 % i kombinasjonsgruppen mot 69,6 % i kjemoterapigruppen (Paz-Ares et al., 2020).

Kjemoterapien i studien ble gitt med relativt høye doser; paklitaksel 200 mg/kvm hver 3. uke, eller nab-paklitasel 100 mg/kvm ukentlig og karboplatin AUC 6. Man bør ha lav terskel for dosereduksjon, og dette bør vurderes spesielt hos eldre pasienter og pasienter med redusert allmenntilstand (ECOG 2). Paklitaksel og nab-paklitaksel gir risiko for kumulativ polynevropati, og spesiell varsomhet bør utvises hos personer som er spesielt disponert (f.eks. diabetisk nevropati). Paklitaksel kan gi allergiske reaksjoner, og forbehandling med steroider, antihistamin og H2-blokker er nødvendig. Nab-paklitaksel gir mindre risiko for allergiske reaksjoner og det er ikke nødvendig med slik forbehandling. I studien ble det ikke påvist effektforskjeller mellom pasienter som fikk nab-paklitaksel eller paklitaksel. Det var noe mer grad 3-4 anemi og neutropeni i gruppen som fikk nab-paklitaksel (henholdsvis 24 % og 34 %) sammenlignet med paklitaksel (10 % og 15 %), ellers var bivirkningsprofilen ganske lik (hårtap er hyppig). For de fleste vil dermed paklitaksel være å foretrekke over nab-paklitaksel.

Pasienter hvor man er usikker på toleransen for kjemoterapi kan trolig profitere på immunterapi alene, utfra studier som viser overlegenhet av pembrolizumab som monoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene hos pasienter med PD-L1-uttrykk ≥50 % [214], og minst likeverdighet ved lavere PD-L1-uttrykk [215]. Spesielt ved PD-L1-uttrykk over 75 % er det uklart hvilken gevinst man har av å legge kjemoterapi til pembrolizumab alene [79]. Se under: avsnitt "Førstelinjebehandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥50 %

Beslutningsforum vedtok 26. oktober 2020 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda) i kombinasjon med karboplatin og enten paklitaksel eller nab-paklitaksel kan innføres ved førstelinjebehandling av metastatisk plateepitel ikke-småcellet lungekreft for pasienter med PD-L1-uttrykk < 50%.»

Behandlingsoppsettet med paklitaksel kan være som følger:

  • Kvelden før kur: deksametason 20 mg po, pantoprazol 40 mg po
  • Morgenen før kur: deksametason 20 mg po, pantoprazol 40 mg po, cetirizin 10 mg po, famotidin 20 mg po, ondansetron 8 mg po (ev. netupitant/palonosetron)
  • Rekkefølge på kur:
  1. Pembrolizumab 200 mg iv over 30 min
  2. Paklitaksel 200 mg/kvm iv over 3 timer
  3. Karboplatin AUC6 iv over 1 time
  • Kvelden kurdag: ondansetron 8 mg po
  • Morgenen etter kur: deksametason 8 mg po

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 23.

Lungekreft - Kombinasjonsbehandling med immunterapi og kjemoterapi for plateepitelkarsinom.png
Figur 23: Kombinasjonsbehandling med immunterapi og kjemoterapi for plateepitelkarsinom

Førstelinjebehandling NSCLC med PD-L1-uttrykk ≥50 %

Pasienter med NSCLC og PD-L1-uttrykk ≥50 % kan vurderes for immunterapi som monoterapi i første linje basert på blant annet en fase III-studie (Keynote 024) hvor pasienter med ikke-småcellet lungekreft (både adenokarsinom og plateepitelkarsinom) og PD-L1-uttrykk ≥50 % ble randomisert til enten monoterapi med PD-1-hemmeren pembrolizumab, eller konvensjonell platinumdublett (Reck et al., 2016). Studien viste en klart bedre effekt av pembrolizumab sammenlignet med kjemoterapi. Pembrolizumab gav bedre progresjonsfri overlevelse enn standard platinumbasert kjemoterapi (10,3 måneder vs 6,0), bedre totaloverlevelse og høyere responsrate (46 % vs 28 %). Det var også færre grad 3-5 bivirkninger med pembrolizumab enn med platinum-dublett (27 % vs 53 %) (Reck et al., 2016). PD-L1-uttrykket har dermed betydning for behandlingsvalg i førstelinje, og PD-L1-analyse bør foreligge før behandlingsoppstart. Internasjonale data indikerer at om lag 1/3 av pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft har PD-L1-uttrykk på minst 50 %.

Pembrolizumab monoterapi gis som flat dose 200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke (eksempelvis første kur 200 mg, derettter 400 mg-dosering) til progresjon eller til ikke-tolerable bivirkninger. Behandling utover to år er neppe indisert (se også avsnitt Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling side 132). CT-evaluering etter hver 2. kur ved 6-ukers intervall, evt hver 3. kur ved 3-ukers intervall).

Beslutningsforum vedtok 22. mai 2017 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda®) innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft hos voksne med PD-L1 uttrykk på minst 50 % uten EGFR- eller ALK-positive mutasjoner i tumor.»

Nylig ble det også publisert en studie hvor tidligere ubehandlede NSCLC-pasienter med høyt uttrykk av PD-L1 ble randomisert til enten atezolizumab alene, eller kombinasjonskjemoterapi. I denne studien ble 3192 pasienter screenet for PD-L1-status med et spesifikt assay (antistoffet SP142). Av totalgruppen ble 2605 av disse (82%) funnet å ikke ha PD-L1-ekspresjon, mens 205 hadde høyt PD-L1-uttrykk og verken EGFR- eller ALK-mutasjon. I denne høy-uttrykksgruppen ble det påvist en overlevelsesgevinst hos dem som fikk atezolizumab (median overlevelse 20,2 måneder) sammenlignet med dem som fikk kjemoterapi (median overlevelse 13,1 måneder). Det er ikke opplagt at denne selekterte gruppen er sammenlignbar med pasientgruppen som ble inkludert i Keynote 024-studien nevnt over.

Beslutningsforum vedtok 30 august 2021 følgende:

  1. Atezolizumab (Tecentriq) innføres til førstelinjebehandling av metastatisk ikkesmåcellet lungekreft (NSCLC) med tumor som har PD-L1-ekspresjon i ≥ 50 % tumorceller (TC) eller i ≥ 10 % tumorinfiltrerende immunceller (IC) og som ikke har EGFR-mutasjons- eller ALK-translokasjonspositiv NSCLC.
  2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
  3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.  

Atezolizumab kan dermed være et alternativ som førstelinjebehandling hos NSCLC-pasienter med høyt PD-L1-uttrykk, men pembrolizumab anbefales som førstevalg på grunn av data fra en mindre selektert gruppe.

Anbefaling: førstelinjebehandling av pasienter med plateepitelkarsinom:   

  • Kombinasjonsbehandling med fire kurer pembrolizumab (200 mg flat dose), paklitaksel (200 mg/m2) og karboplatin (AUC 6) hver 3. uke etterfulgt av pembrolizumab (200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke) inntil progresjon eller inntil to år (A).
  • Pembrolizumab alene (200 mg hver 3. uke/400 mg hver 6. uke) kan vurderes hos pasienter med høyt PD-L1-uttrykk, ved kontraindikasjoner mot kjemoterapi eller bekymring for at pasienten vil utvikle alvorlige bivirkninger av kjemoterapi.

Førstelinjebehandling, andre histologier

Pasienter med nevroendokrint storcellet lungekreft bør behandles særskilt, se kapittel Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC). Adenoid cystisk karsinom er ansett lite kjemofølsom, men kombinasjonen cisplatin, epirubicin og syklofosfamid som også benyttes ved thymus-svulster kan være aktuelt (se avsnitt "Ikke-kurativ behandling" i kapittel Onkologisk behandling). Sarkomatoide svulster er også lite kjemofølsomme, men kan ha cMet-aberrasjoner og dermed være aktuelle for kliniske studier (se avsnitt "Sarkomatoid karsinom" i kapittel Histopatologisk diagnostikk).

I sum ser dagens behandlingsalgoritme for medikamentell behandling av avansert NSCLC ut som i Figur 24.

Lungekreft - Behandlingsalgoritme for medikamentell behandling.png
Figur 24: Behandlingsalgoritme for medikamentell behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft. Legg merke til at algoritmen inkluderer behandlingsopplegg som ikke er vedtatt innført i Nye Metoder (markert med prikkede linjer).

 

Sist faglig oppdatert: 23. desember 2021