Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

8.4. Målrettet behandling

EGFR-mutasjon

Den viktigste prediktor for effekt av EGFR-hemmende behandling med gefinitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib eller osimertinib er aktiverende EGFR-mutasjoner (Mut+) (Inoue et al., 2009; Lynch et al., 2004; Maemondo et al., 2010; Mitsudomi et al., 2010; T. S. Mok et al., 2009; Rosell et al., 2009; Sequist et al., 2013; Wu et al., 2014). I norske materialer er frekvensen av Mut+ pasienter 7,5 % i NSCLC og 12,9 % i non-plateepitelkarsinomer (Brustugun et al., 2012; Å. Helland et al., 2011). De vanligste mutasjonene er delesjoner i ekson 19, og punktmutasjonen L858R i ekson 21. Men ca 10 % av såkalte aktiverende mutasjoner forekommer som andre forandringer i eksonene 18, 19, 20 og 21.

EGFR-hemmere som monoterapi i første linje anbefales ikke til pasienter med negativ eller ukjent mutasjonsstatus (Lilenbaum et al., 2008) (B). TKI gitt samtidig med kjemoterapi gir ingen tilleggseffekt (Gatzemeier et al., 2007; Roy S. Herbst et al., 2004) (A).

NLCG anbefaler testing for EGFR-mutasjon som rutine hos alle pasienter med ikke-småcellet ikke-plateepitelkarsinom (se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i kapittel Histopatologisk diagnostikk). Det er viktig å være klar over at osimertinib gitt etter immunterapi gir en ikke ubetydelig risiko for alvorlig pneumonitt, og man bør derfor avvente mutasjonssvar for å eventuelt kunne gi dette i første linje (Schoenfeld et al., 2019). Immunterapi i første linje uten EGFR-svar bør altså unngås, spesielt ved høy sannsynlighet for mutasjonspositivitet (lite- eller aldrirøykende pasient). Immunterapi etter osimertinib er ikke vist å gi økt pneumonittrisiko.

Gjennomgående er PFS med 1.- og 2.-generasjonspreparatene ca 10-12 måneder, og det er publisert få sammenlignende studier av EGFR-hemmerne gefitinib, erlotinib eller afatinib (K. Park et al., 2016).

Dakomitinib har også markedsføringstillatelse for EGFR-mutert lungekreft, basert på en randomisert fase III-studie hvor pasienter som ble behandlet med gefitinib opplevde en PFS på 9,2 måneder, mot 14,7 måneder i gruppen som fikk dakomitinib (Wu et al., 2017). Også median OS var lengre i gruppen som fikk dakomitinib (34,1 måneder mot 26,8 måneder med gefitinib) (T. S. Mok et al., 2018). Behandling med standard-dosering, 45 mg x1, gir relativt ofte betydelig toksisitet (se under: avsnitt "Bivirkninger ved EGFR-behandling"). Beslutningsforum vedtok 18.11.2019 følgende:

«Dakomitinib (Vizimpro®) kan innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk EGFR-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft.»

En fase III-studie randomiserte ubehandlede pasienter med EGFR-mutasjon til enten tredjegenerasjons EGFR-hemmeren osimertinib, eller standard-behandling med enten gefitinib eller erlotinib (Soria et al., 2018). Overkrysning til osimertinib var mulig for de som ble randomisert til standard behandling. Median PFS var signifikant bedre for osimertinib med 18,9 måneder versus 10,2 måneder for standard behandling. PFS for pasienter med hjernemetastaser ved studieinklusjon var 15,2 måneder for osimertinib versus 9,6 måneder for standard behandling. CNS-progresjon tilkom hos 6 % i osimertinib-armen versus 15 % i standard-armen. Median OS for pasienter som fikk osimertinib var 38,6 måneder, mot 31,8 måneder i standard-armen (Ramalingam et al., 2020). Osimertinib har en relativt gunstig bivirkningsprofil; i denne studien ble det rapportert en forekomst av grad 3 eller høyere bivirkninger hos 42 % av pasientene som fikk osimertinib, mot 47 % av pasientene som mottok gefitinib eller erlotinib.

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk EGFR-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Gefitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib og osimertinib har markedsføringstillatelse som førstelinjebehandling for pasienter med avansert EGFR-mutert NSCLC. Gefitinib, erlotinib og afatinib oppfattes som tilnærmet likeverdige preparater, mens dakomitinib har noe lengre effektvarighet men mer bivirkninger. Osimertinib oppfattes å ha tydelig bedre effekt og en mildere bivirkningsprofil enn de andre. Norsk lungekreftgruppe vurderer derfor osimertinib som førstevalg. Ved toksisitet eller annen grunn til bytte av EGFR-hemmer, bør valg gjøres basert på pris og antatt toleranse.

Inklusjon i klinisk studie kan være et alternativ for ubehandlede pasienter med EGFR-mutasjon, for tiden (2020) er osimertinib tilgjengelig på denne måten (se icgi.net/studieapp).

Bivirkninger ved EGFR-behandling

Bivirkningene ved EGFR-TKI er annerledes enn ved kjemoterapi. Hudbivirkninger i ansikt og overkropp dominerer, noen utvikler også diare. Disse kan behandles med steroidsalve/krem, evt systemisk tetracyclin (Thatcher et al., 2009). Hos noen er bivirkningene av en slik grad at dosereduksjon eller bytte til en annen EGFR-TKI kan være aktuelt.

Behandling etter progresjon på EGFR-hemmere

Det er ikke grunnlag for å kontinuere EGFR-hemmer og legge til kjemoterapi ved progresjon under EGFR-hemmerbehandling (Soria et al., 2015).

Osimertinib har markedsføringsgodkjennelse til bruk for pasienter med påvist T790M-mutasjon som har progrediert på minst en linje EGFR-hemmer. I en fase III-studie der pasienter som hadde progrediert etter kun en linje EGFR-hemmer ble randomisert 2:1 til osimertinib eller cis- eller karboplatin med pemetreksed, var det bedret median progresjonsfri overlevelse med osimertinib (10,1 måneder mot 4,4 måneder) (T. S. Mok et al., 2017). Færre pasienter i osimertinib-gruppa fikk grad 3-5-bivirkninger (23 % mot 47 %).

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Osimertinib anbefales derfor ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon i biopsi (eventuelt i blodprøve) tatt etter progresjon.

Ved progresjon etter osimertinib, eller ved ikke påvist T790M-mutasjon, anbefales kjemoterapi i kombinasjon med immunterapi. I en nylig publisert fase III-studie hvor pasienter med ikke-plateepitelkarsinom-NSCLC ble randomisert til karboplatin, paklitaksel, bevacizumab og enten placebo eller PD-L1-hemmeren atezolizumab, ble det vist at en subgruppe som var EGFR- (n=80) eller ALK-positive (n=34) og som hadde fått minst en linje målrettet behandling hadde tilsvarende god effekt av immunterapi som de ubehandlede mutasjons-negative (IMPower 150 (Reck et al., 2019; Socinski et al., 2018)). I denne studien ble karboplatin (AUC 6) og paklitaksel (200 mg/m2) gitt i 4-6 kurer sammen med atezolizumab 1200 mg og bevacizumab (15 mg/kg) hver 3. uke, og de to sistnevnte medikamentene ble deretter gitt hver 3. uke inntil progresjon. Som beskrevet over er det liten grunn til å tro at behandling utover 2 år er nyttig. Denne kombinasjonsbehandlingen har relativt høye kjemoterapidoser, og dosereduksjon bør vurderes spesielt hos eldre pasienter. Bevacizumab gir risiko for fatale blødninger spesielt ved tumorinfiltrering i større kar samt ved tumorkavitering, som dermed er relative kontraindikasjoner. Total infusjonstid av denne firestoffs behandlingskombinasjonen er lang, og det kan være et praktisk forslag å fordele behandlingen over to dager, da med atezolizumab/bevacizumab dag 1 og paklitaksel/karboplatin dag 2.

Dette behandlingsregimet ble vurdert i Beslutningsforum 21.09.20 med følgende vedtak:

«Atezolizumab (Tecentriq) i kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin kan innføres til behandling av ikke-småcellet lungekreft som har EGFR-mutasjon eller er ALK-positiv som ikke lenger har nytte av målrettet behandling.»

Immunterapi som monoterapi etter kun EGFR-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk hos EGFR-muterte (Borghaei et al., 2015; R. S. Herbst et al., 2016; Rittmeyer et al., 2017).

Anbefaling - påvist aktiverende EGFR-mutasjon:    

  • EGFR-TKI-behandling (osimertinib anbefales pga best effekt, alternativt afatinib, dakomitinib, erlotinib eller gefitinib) bør gis i første linje inntil progresjon (A).
  • Osimertinib anbefales ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon.
  • Ved progresjon etter osimertinib, eller ved ikke påvist T790M-mutasjon bør pasienter vurderes for behandling med kombinasjonen atezolizumab/bevacizumab/paklitaksel/karboplatin.
  • Inklusjon i kliniske studier kan være et alternativ.

ALK-translokasjon

For biologi og test-anbefalinger, se avsnitt "Spesifikt om immunhistokjemi (IHK)" og avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i kapittel Histopatologisk diagnostikk (Blackhall et al., 2014; Rodig et al., 2009; Vidal et al., 2014).

Flere medikamenter som spesifikt hemmer ALK-kinasen er nå tilgjengelige eller under utvikling (C. Gridelli et al., 2014). Alle tilgjengelige medikamenter kan brukes basert på IHK-svar uten FISH-bekreftelse.

Krizotinib (Xalkori®) fikk markedsføringstillatelse i første linje basert på en randomisert fase III-studie som viste at krizotinib gav en lengre progresjonsfri overlevelse (10,9 mndr) sammenlignet med kjemoterapi (7,0 mndr) (Solomon et al., 2014). Standarddosering er 250 mg x2, 2 kaspler à 250 mg. En tidligere fase III-studie i andrelinje viste at krizotinib gav lengre progresjonsfri overlevelse (7,7 mndr) enn kjemoterapi (pemetreksed eller docetaksel) (3,0 mndr) (A. T. Shaw et al., 2013).

Krizotinib er vurdert i Beslutningsforum 23.4.18 med følgende vedtak:

«1. Krizotinib (Xalkori®) skal med dagens pris ikke innføres til andrelinjebehandling til voksne pasienter med ALK-positive lungekreft som har progrediert på platinumbasert kjemoterapi.

2. Krizotinib (Xalkori®) kan innføres til førstelinjebehandling av voksne pasienter med ALK-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) selv om pasientene har startet opp med platinumbasert kjemoterapi mens de har ventet på en avklaring av deres ALK-status.»

Ceritinib (Zykadia ®) har markedsføringstillatelse i førstelinje hos ALK-positive. Standarddosering er 450 mg x1 (3 kapsler à 150 mg). En randomisert fase III-studie i førstelinje viste betydelig lengre PFS med ceritinib (16,6 måneder) enn med kjemoterapi (8,1 måneder) (Soria et al., 2017).

Ceritinib har også markedsføringstillatelse i andrelinje, etter terapisvikt på krizotinib, basert på en fase I-studie med 130 pasienter, hvor responsraten etter krizotinib var 56 % (A. T. Shaw, Kim, et al., 2014).

Ceritinib kan forskrives på H-resept etter bruk av krizotinib.

Ceritinib er også vurdert i Beslutningsforum 27.8.18 med følgende vedtak:

«Ceritinib (Zykadia®) kan innføres til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft.»

Alektinib (Alecensa ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv NSCLC både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (Ou et al., 2016; A. T. Shaw et al., 2016). Standarddosering er 600 mg x2 (8 kapsler à 150 mg). I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for alektinib 25,7 måneder, mot 10,4 måneder for krizotinib (Peters et al., 2017). I alektinib-gruppen fikk 12 % hjernemetastaser, mot 45 % av de krizotinib-behandlede. Grad 3-5-bivirkninger var hyppigere hos de krizotinib-behandlede (50 % mot 41 %). Under ASCO 2018 ble en oppdatering av denne studien presentert, og progresjonsfri overlevelse for alektinib var nå 34,8 måneder, mot 10,9 måneder for krizotinib. Som nevnt i kapittel Palliativ strålebehandling, avsnitt "Hjernemetastaser", kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med alektinib og følges med MR caput i stedet for helhjernebestråling (S. M. Gadgeel et al., 2016).

Beslutningsforum vedtok 25.6.18 følgende:

«Alektinib (Alecensa®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Alektinib hos pasienter som tidligere er behandlet med krizotinib er til vurdering i Nye metoder, men beslutning er ikke fattet.

Basert på de overlegne overlevelsesdataene er alektinib foretrukket foran krizotinib eller ceritinib som førstelinje-preparat for ALK-positiv NSCLC.

Brigatinib (Alunbrig ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv NSCLC både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (Camidge et al., 2018; Camidge et al., 2020; Huber et al., 2020; Kim et al., 2017). Standarddosering startes med en uke med 90 mg x1 etterfulgt av 180 mg x1 (1 kapsel av respektiv styrke), dette er vist å redusere riskiko for pneumonitt. I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for brigatinib 24.0 måneder, mot 11.0 måneder for krizotinib (Camidge et al., 2020). Hos pasienter med hjernemetastsaeer ved inklusjon i studien (n=96) var responsraten 78% hos pasienter som fikk brigatinib, mot 26% hos dem som fikk krizotinib. Som nevnt i kapittel Palliativ strålebehandling, avsnitt "Hjernemetastaser", kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med brigatinib og følges med MR caput i stedet for helhjernebestråling.

Beslutningsforum vedtok 15.2.21 følgende:

«1. Brigatinib (Alunbrig) innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Legemiddelet skal inngå i anbud og kan tas i bruk fra avtalestart som er 01.07.2021.Alektinib (Alecensa®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Utfra foreliggende data oppfattes brigatinib og alektinib som likeverdige preparater til bruk i førstelinje for ALK-positiv NSCLC, og pris vil være førende for valg.

Bivirkninger ved ALK-behandling

Vanlige bivirkninger med krizotinib inkluderer synsforstyrrelser (lysglimt), mage-/tarmproblematikk og stigning i leverenzymer. Dosereduksjon kan være nødvendig.

Alvorlige bivirkninger under ceritinib 750 mg x1 er relativt hyppig, vanligst økning i leverenzymer, diaré og kvalme (Kim et al., 2016). Dosereduksjon er ofte nødvendig, og en nylig studie har vist at ceritinib 450 mg gitt med et lite måltid gir lik serumkonsentrasjon som 750 mg gitt uten mat, og betydelig mindre bivirkninger (B. C. Cho et al., 2017).

Alektinib har en gunstig bivirkningsprofil, men muskelsmerter er vanlig. Brigatinib kan gi interstitiell lungesykdom/pneumonitt med alvorlige symptomer innen få dager etter oppstart, men risikoen er redusert når man starter med 90 mg i en uke før overgang til 180 mg daglig (Camidge, Pabani, Miller, Rizvi, & Bazhenova, 2019).

Behandling ved progresjon på ALK-hemmer

Ceritinib kan benyttes etter krizotinib (se over). Brigatinib har også markedsføringstillatelse til bruk etter krizotinib, basert blant annet på en fase 2-studie, som randomiserte 222 krizotinib-refraktære pasienter til to ulike doseringsregimer av brigatinib (Huber et al., 2020; Kim et al., 2017). I den aktuelle doseringsvarianten (90 mg daglig i 7 dager, etterfulgt av 180 mg daglig), var ORR 56%, PFS 16,7 måneder og bivirkningene var relativt moderate. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Brigatinib (Alunbrig) kan innføres til behandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) tidligere behandlet med krizotinib.»

Ved progresjon på alektinib er den vanligste årsaken til resistens en sekundær punktmutasjon, G1202R. Lorlatinib er rapportert å være virksom tross tilstedeværelse av G1202R, og er vist å gi responsrater i området 30-40% etter progresjon etter non-krizotinib ALK-hemmer (A. T. Shaw, Solomon, Besse, et al., 2019; Solomon et al., 2018). Lorlatinib har også god hjernepenetranse, med ca 50% CNS-respons hos pasienter med hjernemetastaser og som hadde progrediert etter non-krizotinib ALK-hemmer. Lorlatinib gis som en tablett daglig, 100 mg. Bivirkninger inkluderer påvirkning av lipidstoffskiftet, samt mentale/kognitive endringer. Dosereduksjon til 75 mg x1, evt til 50 mg x1 kan være nødvendig.

Lorlatinib til bruk etter alektinib ble vurdert i Beslutningsforum 14.12.20 med følgende vedtak:

«Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i andre- eller senere linjer. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.»

Ingen av de andre tilgjengelige ALK-hemmerne er vist å ha effekt mot G1202R-mutasjonen. Brigatinib er rapportert å kunne gi responser hos enkeltpasienter med progresjon etter alektinib (Hochmair et al., 2019).

Ved progresjon på lorlatinib anbefales kjemoterapi kombinert med immunterapi og anti-VEGF-antistoff. I en nylig publisert fase III-studie hvor pasienter med ikke-plateepitelkarsinom-NSCLC ble randomisert til karboplatin, paklitaksel, bevacizumab og enten placebo eller PD-L1-hemmeren atezolizumab, ble det vist at en subgruppe som var EGFR- (n=80) eller ALK-positive (n=34) og som hadde fått minst en linje målrettet behandling hadde tilsvarende god effekt av immunterapi som de ubehandlede mutasjons-negative (IMPower 150 (Socinski et al., 2018)). I denne studien ble karboplatin (AUC 6) og paklitaksel (200 mg/m2) gitt i 4-6 kurer sammen med atezolizumab 1200 mg og bevacizumab (15 mg/kg) hver 3. uke, og de to sistnevnte medikamentene ble deretter gitt hver 3. uke inntil progresjon. Som beskrevet over er det liten grunn til å tro at behandling utover 2 år er nyttig. Denne kombinasjonsbehandlingen har relativt høye kjemoterapidoser, og dosereduksjon bør vurderes spesielt hos eldre pasienter. Bevacizumab gir risiko for fatale blødninger spesielt ved tumorinfiltrering i større kar samt ved tumorkavitering, som dermed er relative kontraindikasjoner. Total infusjonstid av denne firestoffs behandlingskombinasjonen er lang, og det kan være et praktisk forslag å fordele behandlingen over to dager, da med atezolizumab/bevacizumab dag 1 og paklitaksel/karboplatin dag 2.

Dette behandlingsregimet ble vurdert i Beslutningsforum 21.09.20 med følgende vedtak:

«Atezolizumab (Tecentriq) i kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin kan innføres til behandling av ikke-småcellet lungekreft som har EGFR-mutasjon eller er ALK-positiv som ikke lenger har nytte av målrettet behandling.»

Immunterapi alene direkte etter ALK-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk.

Anbefaling - påvist ALK-positivitet:     

  • TKI-behandling med alektinib (600 mg x 2), alternativt brigatinib (90 mg x1 i en uke, deretter 180 mg x1) dersom lavere pris, bør gis i førstelinje inntil progresjon.
  • Dersom krizotinib er gitt i førstelinje, kan TKI-behandling med ceritinib (450 mg x 1 med mat) eller brigatinib (90 mg x1 i en uke, deretter 180 mg x1) gis.
  • Ved progresjon på alektinib eller brigatinib bør videre ALK-rettet behandling med lorlatinib (100 mg x1) vurderes.
  • Ved progresjon uten videre tilgjengelig ALK-rettet behandling bør pasienter vurderes for behandling med kombinasjonen atezolizumab/bevacizumab/paklitaksel/karboplatin.
  • Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

BRAF-mutasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se kapittel Histopatologisk diagnostikk, avsnitt "Spesifikt om immunhistokjemi (IHK)" og "Spesifikt om molekylære analyser". Kombinasjonen av BRAF-hemmeren dabrafenib og MEK-hemmeren trametinib har nå markedsføringstillatelse ved BRAFV600-positiv lungekreft uansett linje. Dermed kan det være aktuelt å teste også for denne mutasjonen, spesielt hos yngre ikke-røykende pasienter med adenokarsinom uten EGFR- eller ALK-positivitet. Testen gjøres som EGFR på DNA.

I en ikke-randomisert fase II-studie ble 57 BRAF-muterte pasienter som hadde progrediert etter platinumdublett behandlet med kombinasjonen dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2016). Man fant en responsrate på 63,2 %, og progresjonsfri overlevelse på 9,7 måneder. Bivirkningsfrekvensen var relativt høy, med 49 % grad 3-4. Pyreksi var hyppigst, fulgt av kvalme/diaré, asteni og nedsatt apetitt. Grad 3-4-nøytropeni ble sett hos 9 %, og hyponatremi hos 7 %.

En studie har også rapportert data på tidligere ubehandlede BRAF muterte pasienter med lokalavansert eller metastatisk sykdom som mottok kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2017). Responsraten var 64 %, median PFS 10,9 måneder og median totaloverlevelse 24,6 måneder. Bivirkningsprofilen var som hos tidligere behandlede.

Dabrafenib kombinert med trametinib har markedsføringstillatelse ved BRAF-mutert NSCLC både i første og senere linjer. BRAF-hemmer-behandling er besluttet ikke innført i andrelinje av Beslutningsforum i møte 24.9.18, men førstelinjes bruk av dabrafenuib/trametinib er fortsatt til vurdering i Nye metoder.

Behandling ved progresjon på BRAF-hemmer

Kjemoterapi kombinert med immunterapi som ved førstelinjebehandling av ikke-mutert NSCLC anbefales ved progresjon på BRAF-hemmer. Immunterapi alene direkte etter BRAF-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk.

ROS1-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se kapittel Histopatologisk diagnostikk, avsnitt "Spesifikt om immunhistokjemi (IHK)" og "Spesifikt om molekylære analyser". Som for EGFR og ALK forekommer ROS1-translokasjoner nærmest utelukkende i adenokarsinomer. Krizotinib hemmer aktivert ROS1, og har markedsføringstillatelse for førstelinjebehandling eller etter annen behandling der denne aberrasjonen er påvist. I en ikke-randomisert studie med 50 pasienter med påvist ROS1-rearrangement som ble behandlet med krizotinib var responsvarighet 17,6 mndr og responsraten var 72 % (A. T. Shaw, Ou, et al., 2014). Testing for ROS1 gjøres nå rutinemessig av alle med NSCLC av ikke-plateepitelkarsinomtype, altså samme populasjon som testes for ALK- og EGFR-mutasjoner.

Krizotinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 23.4.18 med følgende konklusjon:

«Krizotinib (Xalkori®) kan innføres til behandling av ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft.»

Entrektinib er en tyrosinkinasehemmer som inhiberer både TRK- og ROS1-kinasene, og har god CNS-penetrans (Doebele et al., 2020; Drilon et al., 2020; Drilon et al., 2017). I en sammenstilling av data fra tre tidlig-fasestudier med entrektinib ved ROS1-positiv NSCLC, fant man en respons hos 41 av 53 pasienter (77%), og median responsvarighet på 24,6 måneder. Vektøkning og nøytropeni var de hyppigst forekommende grad 3-4-bivirkningene (Drilon et al., 2020). Nylig kom en oppdatering av disse studiene med totalt 161 pasienter. Det ble her rapportert om responsrate på 67%, median PFS 15,7 måneder og 81% av pasientene var i live 12 måneder etter oppstart behahdling.  Intrakraniell respons ble sett hos 19 av 24 psienter (79%) med median intrakraniell responsvarighet på 12,9 måneder. Bivirkningsprofilen var ikke endret (Dziadziuszko et al., 2021).

Entrektinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrectinib (Rozlytrek) innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere.

2. Innføringen er knyttet til en alternativ prisavtale, der tilbudt pris ved denne indikasjonen, forutsetter innføring av entrektinib (Rozlytrek) til behandling av pasienter over 12 år som har lokalavansert eller metastatisk kreft med NTRKfusjonspositive solide svulster.

3. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

4. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022 da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Lorlatinib har effekt hos krizotinib-refraktær ROS1-positiv sykdom, men er ikke vurdert i Nye Metoder for denne indikasjonen (A. T. Shaw, Solomon, Chiari, et al., 2019). Ceritinib har effekt som førstelinje-ROS1-behandling, men har ikke ROS1-godkjenning (S. M. Lim et al., 2017).

Andre godkjente ALK-hemmere er ikke funnet å være virksomme ved ROS1-positiv sykdom. Kjemoterapi kombinert med immunterapi som ved førstelinjebehandling av ikke-mutert NSCLC anbefales ved progresjon på ROS1-hemmer. Immunterapi alene direkte etter ROS1-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk.

Entrektinib og krizotinib er ikke sammenliknet direkte i kliniske studier for ROS1-positiv NSCLC. En nylig publikasjon hvor real-world-data på krizotinib ble sammenlignet med studiedata på entrektinib tydet på en viss overlegenhet av entrektinib (Doebele et al., 2021). Foreliggende data, både CNS-effektivitet og en noe mer gunstig bivirkningsprofil, gjør at det er grunnlag for å anbefale entrektinib over krizotinib som førstevalg som førstelinjebehandling ved ROS1-positiv NSCLC.

Anbefaling - påvist ROS1-positivitet:     

  • TKI-behandling med entrektinib (600 mg x 1) bør gis i førstelinje inntil progresjon.
  • Krizotinib (250 mg x2) inntil progresjon er et alternativ ved intoleranse for entrektinib.
  • Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

NTRK-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se kapittel Histopatologisk diagnostikk, avsnitt "Spesifikt om immunhistokjemi (IHK)" og "Spesifikt om molekylære analyser".

Genrearrangering som involverer nevrotrofin kinasegener (NTRK1, NTRK2, NTRK3) er sjeldne, og  forårsaker uttrykk av konstitutivt aktive fusjonsproteiner med tropomyosin-reseptorkinase (TRKA/B/C) som er onkogene drivere av tumorvekst. NTRK-fusjoner kan finnes med lav prevalens i de fleste kreftformer, inkludert NSCLC. Flere TRK-hemmere er utviklet, blant andre entrektinib og larotrektinib som begge er EMA-godkjente (Doebele et al., 2020; Hong et al., 2020).

Entrektinib er også aktuell for ROS1-positiv NSCLC (se over: avsnitt "ROS1-translokasjon"). Entrektinib har indikasjon som monoterapi til pasienter med solide tumorer med påvist NTRK-genfusjon uten tilfredsstillende behandlingsalternativer. Tid til progresjon er vist å variere betydelig, men median responsvarighet med entrektinib er rapportert å være 10 måneder, men med vide konfidensintervall (95% 7,1 måneder til ikke estimerbar). Median PFS var 11,2 måneder (Doebele et al., 2020). I denne studien var kun voksne pasienter inkludert, 27% hadde hjernemetastasar, og 10 av 54 pasienter hadde NSCLC.

I en studie hvor 159 NTRK-positive pasienter (12 med NSCLC) ble behandlet med larotrektinib, fant man en responsrate på 79%, median responsvarighet på 35 måneder og median PFS 28 måneder (Hong et al., 2020). I denne studien var 31% av pasientene barn og 8% hadde hjernemetastaser. Direkte sammenligning av dataene mellom disse to studiene skal man dermed være forsiktig med.

TRK-hemmere har generelt betydelig mindre forekomst av bivirkninger enn cellegift, men vektøkning og anemi er hyppigst rapporterte.

Entrektinib ved NTRK-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrektinib (Rozlytrek) innføres midlertidig som monoterapi til behandling av voksne og pediatriske pasienter fra 12 års alder som har solide tumorer som uttrykker nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genfusjon,

  • og som har en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og
  • som ikke har mottatt tidligere behandling med NTRK-hemmer
  • om ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer

2. Beslutningen er knyttet til en alternativ prisavtale som innebærer at prisen på legemiddelet starter på et redusert nivå og deretter kan følge den dokumenterte effekten.

3. Leverandør skal levere ny dokumentasjon før ny vurdering gjennomføres. En beskrivelse av dokumentasjonen legges fram for Bestillerforum for nye metoder som vurderer om det er tilstrekkelig grunnlag for en ny vurdering.

4. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

5. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Larotrektinib er ikke vurdert i Nye metoder.

Pasienter som progredierer på standardbehandling (immunterapi med eller uten kjemoterapi) og som har NTRK-rearrangering bør tilbys TRK-hemmer.

Anbefaling - påvist NTRK-positivitet:

  • TKI-behandling med entrektinib (600 mg x 1) bør gis inntil progresjon.
  • Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

Sist faglig oppdatert: 23. desember 2021