8.5. Behandling ved progresjon

Progresjon etter førstelinje platinumdublett i kombinasjon med immunterapi (adenokarsinom uten mutasjoner og plateepitelkarsinom)

Dersom immunterapi er gitt i kombinasjon med kjemoterapi, vil aktuell behandling ved progresjon kunne være docetaksel. Effekten av docetaksel etter kombinasjonen immunterapi og platinumdublett er ikke formelt studert, men det er kjent at effekten av konvensjonell cytostatikabehandling etter progresjon på platinumdublett er generelt relativt begrenset. Slikt behandlingsforsøk bør derfor forbeholdes pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og med respons på førstelinje behandling. Pasienter som progredierer under pågående førstelinje behandling har svært lav sannsynlighet for effekt av andrelinje kjemoterapi (Ciuleanu et al., 2012; Cesare Gridelli et al., 2008; Tassinari et al., 2009). Docetaksel er godkjent som annenlinje kjemoterapi ved progresjon eller residiv ved NSCLC. Behandling gis til progresjon eller intolererbare bivirkninger. Studien som bekreftet effekt av andrelinje docetaksel sammenlignet med symptomlindring (BSC), vel å merke etter platinumdublett alene (ikke i kombinasjon med immunterapi) viste en gevinst i median OS fra 4,6 til 7,0 mnd og en 1-års overlevelse på 37 mot 11 % (Shepherd et al., 2000). Studien er definert som en fase III, men kun 104 pasienter var inkludert. Pasienter som hadde fått paklitaksel i førstelinje var ekskludert fra studien, og det er trolig ikke grunnlag for å gi docetaksel som andrelinjebehandling hos progredierende pasienter med plateepitelkarsinom som har fått paklitaksel/karboplatin/pembrolizumab i førstelinje.

Pasienter som initialt har respondert på immunterapi i kombinasjon med kjemoterapi, og som så progredierer i en behandlingspause eller etter seponering, bør kunne tilbys nytt behandlngsforsøk med immunterapi, spesielt om progresjonen kommer relativt seint (>3 måneder etter behandlingsstopp) (Prelaj et al., 2021). Pasienter med progresjon i en enkelt eller fåtallig lokalisasjon (oligoprogresjon) vil kunne ha nytte av lokalbehandling med for eksempel stereotaktisk stråleterapi mens systemisk behandling kontinueres (Rheinheimer et al., 2020).

Progresjon etter førstelinjes monoimmunterapi

Pasienter som initialt har respondert på immunterapi, og som så progredierer i en behandlingspause eller etter seponering, bør kunne tilbys nytt behandlngsforsøk med immunterapi, ev. i kombinasjon med kjemoterapi, spesielt om progresjonen kommer relativt seint (>3 måneder etter behandlingsstopp) (Prelaj et al., 2021).

Dersom kjemoterapi velges, er aktuell behandling for pasienter med adenokarsinom kombinasjonsbehandling med karboplatin (AUC 5) og pemetreksed (500 mg/kvm) hver 3. uke i inntil 4 kurer, etterfulgt eventuelt av pemetreksed monoterapi som vedlikeholdsbehandling inntil progresjon. For pasienter med plateepitelkarsinom er aktuell behandling kombinasjonsbehandling med karboplatin (AUC 5) dag 1 og vinorelbin 25 mg/m² iv dag 1 og 8, men vinorelbin kan gis som tabletter der bruk av intravenøs infusjon ikke anses egnet. Anbefalt dosering vinorelbin 60 mg/m² p.o. Særlig kan dette være hensiktsmessig dag 8 slik at pasienten slipper én reise (Jensen, Osterlind, & Rytter, 2008). Det anbefales inntil 4 kurer, gitt med 3 ukers mellomrom (Helbekkmo et al., 2007; von Plessen et al., 2006). Slik behandling forutsetter god allmenntilstand (ECOG 0-2), men alder i seg selv er ikke begrensende (Azzoli et al., 2009; Hotta et al., 2004). Studier før immunterapi-æraen der slik behandling ble gitt i førstelinje viste at man kunne oppnå en viss overlevelsesøkning og lindring av symptomer (Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, 1995).

Ved ytterligere progresjon kan docetaksel vurderes, men se betraktninger under avsnitt 8.5.1 Progresjon etter førstelinjes platinumdublett i kombinasjon med immunterapi (adenokarsinom uten mutasjoner og plateepitelkarsinom) side 140 angående sannsynlighet for effekt.

Progresjon etter førstelinje platinumdublett

Dette er nå kun aktuelt for pasienter som har blitt behandlet med kjemoterapi uten immunterapi i førstelinje, før de nye immun-kombinasjonsbehandlingene ble innført.

Pembrolizumab

PD-1-hemmeren pembrolizumab i dose 2 mg/kg eller 10 mg/kg gitt hver 3. uke ble i en fase III-studie sammenlignet med docetaksel ved PD-L1 positiv sykdom med progresjon etter platinum-basert kjemoterapi (R. S. Herbst et al., 2016). Totaloverlevelsen var forlenget i begge pembrolizumab-behandlete grupper sammenlignet med docetaksel-gruppen. I gruppen som mottok pembrolizumab i dose 2 mg/kg var median OS 10,4 mnd og i docetakselgruppen 8,5 mnd. Effekten var størst i gruppen av pasienter med høyt uttrykk av PD-L1 (>50 %), med median OS 14,9 vs. 8,2 mnd ved dose 2 mg/kg.

Bivirkningsprofilen var i favør pembrolizumab, med 13 % grad 3-5 bivirkninger mot 35 % grad 3-5 i docetaksel-gruppen.

Pembrolizumab har fått markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC med tumor som uttrykker PD-L1 og som tidligere har mottatt minst ett kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner skal også ha fått godkjent behandling for disse mutasjonene før pembrolizumab-behandling. Pembrolizumab har markedsføringsføringstillatelse kun for pasienter som uttrykker PD-L1.

Pembrolizumab gis hver 3. uke til progresjon eller til uakseptabel toksisitet. Evaluering med CT gjøres etter hver 3. kur.

Beslutningsforum vedtok 22.5.17 følgende:

«Pembrolizumab (Keytruda^®) kan innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft etter førstelinjebehandling. Behandlingen skal kun tilbys pasienter med funksjonsstatus som er i tråd med ECOG-status 0-1.»

Nivolumab

PD-1-hemmeren nivolumab dosert 3 mg/kg gitt hver 2. uke ble i to fase III-studier for henholdsvis plateepitelkarsinom (n=272) og ikke-plateepitelkarsinom (n=582) sammenlignet med docetaksel hos pasienter med progresjon etter platinum-basert kjemoterapi (Borghaei et al., 2015; J. Brahmer et al., 2015). I disse studiene var også pasienter med PD-L1 uttrykk på 0 % var inkludert. Ved plateepitelkarsinom var median totaloverlevelse 9,2 mndr med nivolumab mot 6,0 mndr med docetaksel (J. Brahmer et al., 2015), og ved non-plateepitelkarsinom var tilsvarende tall 12,2 og 9,4 mndr (Borghaei et al., 2015). For pasienter med non-plateepitelkarsinom korrelerte PD-L1-uttrykk og effekt, mens tilsvarende sammenheng ikke ble sett i plateepitelkarsinomgruppen.

Bivirkningsprofilen var i favør nivolumab, med hhv 7 og 10 % grad 3-4-bivirkninger med nivolumab mot 54 og 55 % med docetaksel (Borghaei et al., 2015; J. Brahmer et al., 2015).

Nivolumab har fått markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert eller eller metastatisk NSCLC som tidligere har mottatt minst ett kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner skal også ha fått godkjent behandling for disse mutasjonene før nivolumab- behandling. Nivolumab har markedsføringstillatelse uavhengig av PD-L1-uttrykk.

Nivolumab gis hver 2. uke med fast dosering 240 mg til progresjon eller til uakseptabel toksisitet. Evaluering med CT gjøres etter hver 4. kur.

Beslutningsforum vedtok 9.6.17, revidert 28.12.17 følgende:

«Nivolumab (Opdivo^®) kan innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft etter førstelinjebehandling. Behandlingen skal kun tilbys pasienter med funksjonsstatus som er i tråd med ECOG-status 0-1».

For PD-L1-negativ sykdom vedtok Beslutningsforum 18.11.19 følgende:

«Nivolumab (Opdivo^®) kan innføres til behandling av voksne pasienter med ikke–småcellet lungekreft av typen plateepitelkarsinom som ikke uttrykker PD-L1 og som tidligere har mottatt kjemoterapi.»

Atezolizumab

PD-L1-hemmeren atezolizumab dosert 1200 mg gitt hver 3. uke ble i en fase III-studie sammenlignet med docetaksel hos pasienter med progresjon etter platinum-basert kjemoterapi (Rittmeyer et al., 2017). Totaloverlevelsen var forlenget i atezolizumab-behandlet gruppe sammenlignet med docetaksel-gruppen, henholdsvis 13,8 versus 9,6 måneder. I gruppen av pasienter med >1 % PD-L1-uttrykk på enten tumorceller eller immunceller var median OS 15,7 vs. 10,3 måneder, mens i gruppen uten PD-L1-uttrykk på verken tumor- eller immunceller var totaloverlevelsen henholdsvis 12,6 måneder med atezolizumab mot 8,9 måneder med docetaksel.

Bivirkningsprofilen var i favør atezolizumab, med 15 % grad 3-4 bivirkninger mot 43 % grad 3-4 i docetaksel-gruppen.

Atezolizumab har fått markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert eller eller metastatisk NSCLC som tidligere har mottatt minst ett kjemoterapiregime. Pasienter med EGFR- eller ALK-mutasjoner skal også ha fått godkjent behandling for disse mutasjonene før atezolizumab- behandling. Atezolizumab har markedsføringstillatelse uavhengig av PD-L1-uttrykk. Nylig ble dosering hver 2. uke (840 mg) eller hver 4. uke (1680 mg) også innvilget markedsføringstillatelse.

Atezolizumab kan gis hver 3. uke (1200 mg) eller hver 4. uke (1680 mg) til progresjon eller til uakseptabel toksisitet. Evaluering med CT gjøres etter hver 3. kur.

Beslutningsforum vedtok 2.2.18 følgende:

Atezolizumab (Tecentriq^®) kan innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk PD-L1 positiv ikke-småcellet lungekreft - etter tidligere behandling med kjemoterapi.»

Beslutningsforum vedtok 30.3.20 følgende:

Atezolizumab (Tecentriq^®) kan innføres til behandling av PD-L1 negativ ikke-småcellet lungekreft til pasienter med plateepitelkarsinom og som tidligere har mottatt kjemoterapi. Legemiddelet kan tas i bruk etter neste anbud som er gyldig fra 1. april 2021.

På grunn av prisforskjeller anbefales atezolizumab som førstevalg hos tidligere cytostatika-behandlede pasienter med PD-L1-positiv sykdom. Nivolumab er andrevalg, pembrolizumab er tredjevalg. Ved PD-L1-negativ sykdom er kun nivolumab besluttet innført inntil atezolizumab også kan benyttes fra 1. april 2021.

Pasienter i god allmenntilstand, med progresjon etter immunterapi i andrelinje, kan vurderes for kjemoterapi med docetaksel.

Anbefaling - behandling ved progresjon:

• Pasienter som har respondert på førstelinje monoimmunterapi/immunkjemoterapi kan rebehandles dersom initial respons og progresjon >3 mndr etter behandllingsstopp
• Pasienter som har fått kombinasjonsbehandling immunterapi + kjemoterapi i førstelinje kan vurderes for docetaksel.
• Pasienter som har fått monoimmunterapi i førstelinje kan vurderes for platinumdublett i andrelinje, og ev. docetaksel i tredjelinje.
• Pasienter som progredierer etter førstelinjes kjemoterapi bør vurderes for immunterapi.
• Pasienter som har fått kjemoterapi i førstelinje og immunterapi i andrelinje og som igjen progredierer kan vurderes for tredjelinjes kjemoterapi med docetaksel.