Pasienter med nydiagnostisert multippel sklerose (MS) bør starte sykdomsmodulerende legemiddelbehandling så raskt som mulig
Med "så raskt som mulig", tas det høyde for at det kreves noe tid til å gjennomføre nødvendige undersøkelser og eventuelle vaksinasjoner før valg og igangsetting av behandling kan gjennomføres. Oppstart av sykdomsmodulerende legemiddelbehandling innen 3 - 6 uker etter diagnose er gjennomførbart i de fleste tilfeller.
Disse gruppene bør uten forsinkelse tilbys sykdomsmodulerende legemiddelbehandling:
- Pasienter med attakkpreget multippel sklerose (RRMS) som nylig har hatt attakk, fått påvist kontrastladende lesjoner eller nye T2-lesjoner ved MR-undersøkelse.
- Nydiagnostiserte pasienter med klinisk isolert syndrom (CIS) dersom annen diagnose er utelukket ved relevante tilleggsundersøkelser og klinisk presentasjon og funn ved MR-undersøkelse er forenlig med MS (spredning i sentralnervesystemet).
- Nydiagnostiserte pasienter med primær progressiv multippel sklerose (PPMS) hvor det er holdepunkt for inflammatorisk sykdomsaktivitet i form av attakk, rask klinisk progresjon av funksjonstap, kontrastladende lesjoner eller nye T2-lesjoner ved MR-undersøkelse.
- Nydiagnostiserte pasienter med sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS) hvor det er holdepunkt for inflammatorisk sykdomsaktivitet i form av attakk, rask klinisk progresjon av funksjonstap, påvist kontrastladende lesjoner eller nye T2-lesjoner ved MR-undersøkelse.
Pasienter som ikke starter sykdomsmodulerende legemiddelbehandling
Ved indikasjon vil som hovedregel alle pasienter med MS starte sykdomsmodulerende behandling. I særlige tilfeller hvor dette ikke gjennomføres, er systematisk oppfølging viktig. Pasienter med RRMS, SPMS, PPMS eller CIS som ikke starter sykdomsmodulerende behandling, følges opp med ny klinisk- og MR-undersøkelse i spesialisthelsetjenesten etter 6 og 12 måneder, og deretter årlig i opptil 5 år. Ved klinisk eller MR-holdepunkt for sykdomsaktivitet vurderes oppstart med sykdomsmodulerende behandling som for pasienter med nydiagnostisert MS. Etter 5 år kan videre kontrollintervaller forlenges etter individuell vurdering for pasienter med RRMS, SPMS og PPMS. For pasienter med CIS kan videre oppfølging skje ved at fastlege eventuelt henviser til ny vurdering ved kliniske tegn til nevrologiske symptomer.
Mer informasjon
For detaljer og prosedyrer knyttet til diagnostisk utredning, behandling og pasientinformasjon henvises det til:
Randomiserte, placebokontrollerte studier har vist at tidlig oppstart med sykdomsmodifiserende behandling reduserer risiko for nye attakk og overgang til klinisk definert MS hos pasienter med CIS/tidlige tegn på MS (Armoiry et al., 2018; Leist et al., 2014; Miller et al., 2019; Miller at al 2014). Dette er undersøkt for interferon-beta, glatirameracetat, kladribin og teriflunomid. Resultater for tidlig behandling interferon-beta, glatirameracetat og teriflunomidmed sammenliknet med forsinket oppstart viste også at tidlig behandling bedre forebygger videre sykdomsutvikling. Det er også vist i registerstudier at tidlig opptrapping av behandling ved sykdomsgjennombrudd bedre forebygger videre sykdomsutvikling enn senere opptrapping av behandling (Brown et al. 2019, se forskningsgrunnlag i anbefalingen om høyeffektive sykdomsmodulerende legemidler). Klinisk erfaring og brukererfaring bygger opp under forskningsfunnene.
Forskningen gir ikke en entydig definisjon av "tidlig", men klinisk erfaring tilsier at 3-6 uker er rimelig.
Kunnskapsgrunnlaget for tidlig start med sykdomsmodulerende behandling er godt. Anbefalingen kan bidra til redusert ulikhet i tilbudet til pasienter med MS. Helsedirektoratet og arbeidsgruppen mener anbefalingen er akseptabel og gjennomførbar hos de viktigste interessentene som pasienter og helsepersonell, og at den ikke vil medføre økt ressursbruk.
Beskrivelse av inkluderte studier
Forskningsgrunnlag for effekt av tidlig start med MS-legemidler
For problemstillingen "Hva er effekt av tidlig start med legemiddelbehandling for MS sammenliknet med forsinket start eller placebo for personer med første symptom som kan gi mistanke om MS (CIS) på funksjonsendring, livskvalitet og konversjon til klinisk sikker MS?" er det oppsummert resultater for effekt av legemidlene hos personer før klinisk MS er bekreftet, samt resultater for effekt av å starte tidlig sammenliknet med forsinket oppstart.
Beskrivelse av inkludert systematisk oversikt for interferon beta og glatirameracetat
Armoiry og medarbeidere har oppsummert effekt av glatirameracetat og interferon beta 1a og 1b hos personer med CIS (Armoiry et al., 2018). De analyserte utfallene: attakkrate, progresjon til klinisk sikker MS (nytt attakk) eller sykdomsforverring målt ved Expanded Disability Status Scale (EDSS), og bivirkninger som gjorde at pasienten sluttet med studielegemiddel. Det ble utført systematiske søk i februar 2016.
Fem randomiserte kontrollerte studier ble inkludert. Personene som ble inkludert i disse studiene hadde én klinisk hendelse og samtidig klinisk stumme lesjoner på MR. Alle legemidler ble sammenliknet med placebo i de inkluderte studiene, men data er analysert med nettverks-metaanalyser. For langtidseffekter har forfatterne inkludert data fra studienes forlengelsesfaser (open-label extension studies).
Beskrivelse av inkludert randomisert kontrollert studie med kladribin
Personer som hadde hatt en første demyeliniserende hendelse (CIS) og MR-funn ble tilfeldig fordelt til behandling med kladribin eller placebo. Leist og medarbeidere rapporterte effekt på tid til konversjon til klinisk sikker MS (nytt attakk), nye MR funn, behov for å slutte med studielegemiddel og bivirkninger (Leist et al., 2014). Studien kalles ORACLE MS.
Studien benyttet både 3,5 mg/g og 5,25 mg/kg kladribin og skulle vare i 96 uker, med en ytterligere 96 uker forlengelsesperiode. Studien ble stanset tidlig etter sponsors ønske.
Beskrivelse av inkludert randomisert kontrollert studie med teriflunomid
Personer med tidlige tegn på MS (CIS, hatt en nevrologisk hendelse konsistent med demyelinisering og MR-funn) ble tilfeldig fordelt til behandling med teriflunomid eller placebo. . Miller og medarbeidere rapporterte effekt på tid til konversjon til klinisk sikker MS (nytt attakk), nye MR-funn, endring i EDSS og uønskede hendelser (Miller et al., 2014). Studien kalles TOPIC.
Studien benyttet både 7 mg og 14 mg teriflunomid og skulle vare inntil 108 uker. Etter endt studieperiode kunne deltakere som hadde fått behandling i minst 24 uker bli med i en forlengelsesstudie (Miller et al., 2019). Studien ble stanset tidlig på sponsors ønske i 2012 på bakgrunn av nye diagnostiske kriterier for MS.
Resultater - effekt av sykdomsmodulerende behandling hos personer som har hatt første symptom som kan gi mistanke om MS
Funksjonsendring
Armoiry og medarbeidere rapporterte at hver av de inkluderte studiene viste at legemiddelet reduserte risikoen for konversjon fra CIS til klinisk sikker MS sammenliknet med placebo . De rapporterte tilsvarende resultater fra en random-effect nettverksanalyse som for de direkte sammenlikningene med placebo. Resultater fra indirekte analyser indikerte ikke at det var forskjell mellom interferon-beta legemidlene og glatirameracetat.
Leist og medarbeidere rapporterte at kladribin reduserte risiko for konversjon til klinisk sikker MS sammenliknet med placebo.
Miller og medarbeidere rapporterte at teriflunomid reduserte risiko for attakk som indikerte overgang til klinisk sikker MS sammenliknet med placebo.
| Intervensjon | IFN beta 1b 250 mcg/hver2.dag | IFN beta 1a 30 mcg/1peruke | GA 20mg daglig | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| IFN beta 1a 44mcg /3peruke | 0,96 (0,56- 1,55) | 0,93 (0,56-1,55) | 0,87 (0,51-1,50) | 0,48 (0,31-0,74) |
| IFN beta 1b 250 mcg/hver2.dag | 0,97 (0,63-1,50) | 0,91 (0,57-1,45) | 0,50 (0,36-0,70) | |
| IFN beta 1a 30 mcg/1peruke | 0,94 (0,61-1,45) | 0,52 (0,39-0,68) | ||
| GA 20mg | 0,55 (0,40-0,76) |
| Kladribin 3,5 mg/kg | Kladribin 5,25 mg/kg | |
| Overgang til klinisk sikker MS (Poser kriterier) | 0·33 (0·21–0·51) | 0·38v(0·25–0·58) |
| Overgang til McDonald 2005 MS (ny MR-lesjon) | 0·50 (0·39–0·63) | 0·43 (0·33–0·55) |
| Teriflunomid 7 mg | Teriflunomid 14 mg | |
| Overgang til klinisk sikker MS | 0·628 (0·416–0·949) | 0·574 (0·379–0·869) |
Livskvalitet
Vi identifiserte ikke resultater for livskvalitet.
Andel som konverterer til MS
Leist og medarbeidere (2O14) rapporterte at andel pasienter som konverterte til klinisk sikker MS (Poser kriterier) i løpet av perioden med dobbelt-blind behandling i ORACLE MS var 15 % i gruppen som fikk 5,25 mg/kg kladribin, 13 % hos de som fikk 3,5 mg/kg kladribin og 34 % i placebogruppen.
Miller og medarbeidere (2014) rapporterte at andel pasienter i TOPIC-studien med attakk som indikerte overgang til klinisk sikker MS var 18 % i gruppen som fikk teriflunomid 14 mg, 19 % hos de som fikk 7 mg teriflunomid og 28 % i placebogruppen.
Funksjonsendring på kort og lang sikt
I TOPIC-studien rapporterte Miller og medarbeidere (2014) at begge gruppene behandlet med teriflunomid hadde signifikant større reduksjon i EDSS score fra start til måling ved 108 uker enn de i placebogruppen. Det ble ikke vist statistisk signifikante forskjell for pasienter med vedvarende funksjonsforverring (redusert score i EDSS over 12 uker).
Tidlig oppstart med sykdomsmodifiserende behandling sammenliknet med forsinket oppstart – langtidseffekt
Interferon beta og glatirameracetat
Armoiry og medarbeidere presenterer også resultater for tid til klinisk definert MS basert forlengelsesstudiene til de studiene de hadde identifisert i sitt systematiske søk.
Ved fullført studieperiode, eller ved nytt attakk, kunne deltakerne som var fordelt til placebo gå over til behandling med aktivt legemiddel. De som hadde startet med legemiddel kunne fortsette med dette. Deltakerne ble så fulgt videre. Resultater fra oppfølgningsperioden kan sees på som effekt av umiddelbar sammenliknet med forsinket oppstart av legemiddelbehandling. Mellom 53 og 86 % av deltakerne deltok i slike forlengelsesstudier.
Resultat for årlig attakkrate (ARR) favoriserte også tidlig start med legemiddel, mens score for funksjonsnivå (EDSS) så ut til å holde seg godt for både de med tidlig og forsinket oppstart med legemiddel.
| Intervensjon | HR (95 % KI) | Måletidspunkt |
|---|---|---|
| IFN beta 1a 44mcg /3peruke | 0,68 (0,48-0,98) | 5 år |
| GA 20mg daglig | 0,59 (0,44-0,80) | 5 år |
| IFN beta 1a 30 mcg/1peruke | 0,61 (0,45-0,82) | 10 år |
| IFN beta 1b 250 mcg/hver2.dag | 0,67 (0,53-0,85) | 11 år |
Teriflunomid
I forlengelsesstudien til TOPIC, kunne deltakerne som hadde fullført studien eller fremdeles var i den da den ble stanset tidlig og deltaker som hadde fått minst 24 uker med randomisert behandling før overgang til klinisk definert MS få delta (Miller et al, 2019). Det var 68 % av de som startet i TOPIC, om gikk over i forlengelsesstudien. Personer som hadde fått placebo ble da tilfeldig fordelt til behandling med 7 mg eller 14 mg teriflunomid og representerer dermed forsinket oppstart med legemiddelbehandling.
Forfatterne skriver at tidlig start med 14 mg teriflunomid reduserte risiko for å få klinisk sikker MS (nytt attakk) sammenliknet med de som fikk forsinket (se tabell nedenfor).
Forfatterne rapporterer også at det kun var en lav andel pasienter som opplevde sykdomsforverring, uavhengig av behandlingsgruppe. Baseline median EDSS score på 1,5 holdt seg godt til uke 300 i alle grupper med unntak av en økning til median EDSS score på 1,75 for gruppen som fikk sen oppstart med 7 mg teriflunomid.
| Sammenlikning | HR (95 % KI) |
|---|---|
| Tidlig 14 mg teriflunomid vs senere 14 mg | 0,529 (0,317–0,883) |
| Tidlig 7 mg teriflunomid vs senere 7 mg | 1,560 (0,886–2,747) |
| Tidlig 14 mg teriflunomid vs tidlig 7 mg | 0,604 (0,394–0,925) |
Armoiry, X., Kan, A., Melendez-Torres, G. J., Court, R., Sutcliffe, P., Auguste, P., ... Clarke, A. (2018). Short- and long-term clinical outcomes of use of beta-interferon or glatiramer acetate for people with clinically isolated syndrome: a systematic review of randomised controlled trials and network meta-analysis. Journal of Neurology, 265(5), 999-1009.
Leist, T. P., Comi, G., Cree, B. A., Coyle, P. K., Freedman, M. S., Hartung, H. P., ... oral cladribine for early, M. S. S. G. (2014). Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurology, 13(3), 257-67.
Miller, A. E., Vermersch, P., Kappos, L., Comi, G., Freedman, M. S., Oh, J., ... group, T. s. (2019). Long-term outcomes with teriflunomide in patients with clinically isolated syndrome: Results of the TOPIC extension study( bigstar bigstar). Multiple Sclerosis and Related Disorders, 33, 131-138.
Miller, A. E., Wolinsky, J. S., Kappos, L., Comi, G., Freedman, M. S., Olsson, T. P., ... Group, T. S. (2014). Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurology, 13(10), 977-86.
Sist faglig oppdatert: 20. mai 2022 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2022). Pasienter med nydiagnostisert multippel sklerose (MS) bør starte sykdomsmodulerende legemiddelbehandling så raskt som mulig [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 20. mai 2022, lest 03. juli 2022). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/multippel-sklerose-horingsutkast/sykdomsmodulerende-legemiddelbehandling/pasienter-med-nydiagnostisert-multippel-sklerose-ms-bor-starte-sykdomsmodulerende-legemiddelbehandling-sa-raskt-som-mulig