Hopp til hovedinnholdet

KAPITTEL 19.2
Inflammasjonsmarkører

Letingen etter biomarkører er betinget i ønsket om bedre å kunne skille mellom ulike tilstander samt gi en sikrere vurdering av prognose.

Ved alvorlig infeksjon, slik som sepsis, har det vært foreslått en rekke bioaktive molekyler basert på i hvilken grad de forekommer hos pasienter med klinisk sepsis, eller hos pasienter med et uheldig sepsis-forløp [1]. På grunn av kompleksiteten av immunologisk respons ved sepsis er det usannsynlig at en enkelt ideell biomarkør noen gang vil bli funnet [2]. Og etterhvert som evnen til å diskriminere mellom ulike subgrupper av sepsispasienter bedres, vil man også mer presist kunne vurdere validiteten av ulike biomarkører. Paradoksalt nok vil dette samtidig redusere behovet for biomarkører [3].

Letingen etter biomarkører er betinget i ønsket om bedre å kunne skille mellom ulike tilstander samt gi en sikrere vurdering av prognose. Ved alvorlig infeksjon, slik som sepsis, har det vært foreslått en rekke bioaktive molekyler basert på i hvilken grad de forekommer hos pasienter med klinisk sepsis, eller hos pasienter med et uheldig sepsis-forløp [1]. På grunn av kompleksiteten av immunologisk respons ved sepsis er det usannsynlig at en enkelt ideell biomarkør noen gang vil bli funnet [2]. Og etterhvert som evnen til å diskriminere mellom ulike subgrupper av sepsispasienter bedres, vil man også mer presist kunne vurdere validiteten av ulike biomarkører. Paradoksalt nok vil dette samtidig redusere behovet for biomarkører [3].

Nytten av diagnostiske tester og skårsystemer kan undersøkes på prinsipielt tre måter [4]:

  1. Diagnostisk verdi (for eksempel CRP som prediktor for alvorlighetsgrad)
    • uttrykt i sensitivitet og spesifisitet
    • "Receiver Operating Characteristics" (ROC) kurve, med beregning av arealet under kurven (AUC) - hvor 0,7 ofte regnes som minste akseptable verdi
    • samvariasjon mellom to kontinuerlige variabler ved å beregne korrelasjonskoeffisienter ved å beregne positiv og negativ sannsynlighetsratio ("likelihood ratio": LR-, LR+). LR- bør være nær 0,2 eller mindre for å sannsynliggjøre fravær av en tilstand (rule out), og LR+ bør være opp mot 5 eller større for å ha noen særlig effekt på sannsynligheten for en tilstand (rule in) [5]
    • ved vurdering av flere markører samtidig, hvor logistisk regresjon ofte brukes som utgangspunkt for å lage et biomarkør-skår [3].
  2. I hvilken grad bruk av testen/skår-systemet kan brukes støtte kliniske beslutninger (for eksempel kan prokalsitonin-veiledet antibiotikabehandling føre til et lavere forbruk).
  3. Om bruken av en test/skårsystem har klinisk effekt.

Det er etterhvert kommet systematiske oversiktsartikler om den diskriminerende evnen av diagnostiske tester, og da benyttes ofte "summary" ROC-kurver og akkummulert sannsynlighetsratio [4]. Antall systematiske oversiktsartikler om beslutning om igangsetting eller avslutning av behandling (punkt 2 over), er også økende. Kunnskapsbasert medisin hevder imidlertid at studier på biomarkører og skårsystemer bør ha klinisk effekt som endepunkt (punkt 3 over). Foreløpig er det svært få studier med slikt design.

C-reaktivt protein

I Norge har C-reaktivt protein og antall hvite blodlegemer (eventuelt supplert med antallet nøytrofile granulocytter) i en årrekke vært brukt som de viktigste infeksjonsmarkører, og anvendelsen er vid: fra å skille bakterielle og virale luftveisinfeksjoner i allmennpraksis til å diagnostisere sepsis og andre særdeles alvorlige infeksjoner i sykehus. Enkelte sykehuslaboratorier har i tillegg benyttet ulike cytokiner, men da helst i forskningssammenheng. Prokalsitonin er etablert ved noen få sykehus.

C-reaktivt protein (CRP) er et akutt fase protein som stiger ved cellenekrose. Nivået stiger raskt, og kan øke til det 10 000-dobbelte i løpet av et par døgn. Svær leversvikt svekker produksjonen, men ingen andre sykdommer, og kun et fåtall medikamenter, påvirker CRP-produksjonen direkte. Halveringstiden er konstant på ca. 20 timer. Serum-nivået gjenspeiler derfor kun produksjonshastigheten og derved også styrken på stimulus. Ved de fleste inflammasjonstilstander (men ikke alle) reflekterer CRP graden av inflammasjon og/eller vevsskade mer presist enn andre akuttfase-markører. Høye verdier ses ved en rekke tilstander slik som infeksjoner (inklusive alvorlig virale infeksjoner), immunologiske komplikasjoner til infeksjon (revmatisk feber, erythema nodosum), en rekke revmatiske sykdommer, store brannskader, etter operative inngrep og andre traumer, og ved enkelte maligne tilstander. Moderat høye verdier ses ved noen inflammatoriske tilstander og ved infeksjoner som ikke medfører særlig grad av cellenekrose. Stigning av base-line (mikro-CRP/high-sensitivity-CRP) predikerer coronare hendelser, hjerneslag og perifer atherothrombotisk sykdom [6].

Til grunn for enhver pasientbehandling må ligge en bred klinisk vurdering som først og fremst baserter seg på klinisk undersøkelse og en diagnostisk utredning, hvor bl.a. CRP inngår. Til tross for kunnskapen om at CRP-stigning er svært uspesifikk, vektlegges CRP i Norge feilaktig høyt som markør for bakterielle infeksjoner. Men høye nivåer (> 200 mg/L) er ikke ensbetydende med alvorlig bakteriell infeksjon og lav CRP utelukker ikke infeksjon eller andre inflammatoriske tilstander.

Enkeltstudier, støttet av klinisk erfaring, indikerer at CRP kan brukes til å vurdere om det tilkommer postoperativ infeksjon og å vurdere effekt av behandling (inklusive med antibiotika) ved alvorlig infeksjon. Forutsatt at infeksjons diagnosen er korrekt, kan manglende CRP-fall etter oppstart av behandling indikere dårlig behandlingsrepons. Hos intensivpasienter kan høy CRP-verdi, tatt noen dager ut i forløpet, indikere en dårlig prognose. Etter kirurgisk inngrep kan manglende CRP-fall indikere postoperativ infeksjon.

Sammenfattet er CRP en egnet inflammasjonsmarkør fordi den stiger raskt, halveringstiden er konstant, og verdien avspeiler grad av nekrose/celleskade. I Norge benyttes CRP tildels ukritisk som infeksjonsmarkør snarere en inflammasjonsmarkør, hvilket må frarådes.

Prokalsitonin

Prokalsitonin anses å være mer spesifikk for bakteriell infeksjon enn CRP, men kunnskapen om klinisk nytte av å ta denne markøren i bruk er fortsatt usikker. Prokalsitonin anbefales foreløpig ikke benyttet for å vurdere sannsynlighet for infeksjon ved postoperativ feber eller som beslutningsstøtte for antibiotikabehandling ved postoperative infeksjoner. Ved spørsmål om pneumoni i akuttmottak og sepsis i intensivavdelinger er det etter hvert akkumulert evidens som er god nok til å kunne anbefale bruk av prokalsitonin-veiledet antibiotikabehandling.

Andre biomarkører ved alvorlig infeksjon
Mange biomarkører har vært testet klinisk, hovedsaklig som prognostisk markør ved sepsis. Men ingen har tilstrekkelig sensitivitet og spesifisitet til å bli brukt rutinemessig [2]. For fullstendighetens skyld og til orientering nevnes likevel noen av disse:

D-dimer er et av nedbrytningsproduktene som dannes ved fibrinolyse, og er en markør på intravaskulær koagulasjon. Forhøyet D-dimer forekommer ved en rekke tilstander som involverer aktivering av koagulasjon i ulik grad. D-dimer er en sentral test ved mistanke om disseminert intravasculær koagulasjon (DIC). Enkelte studier kan tyde på at D-dimer kan fungere som en markør på alvorlighetsgrad ved sepsis [7,8].
Heparin-bindende protein frisettes fra nøytrofile granulocytter aktiverer makrofager og monocytter, og induserer vaskulær lekkasje og ødemdannelse. Evne til å si noe om risiko for septisk sjokk har vært undersøkt, og kan virke lovende [9].
Løselig CD163 er en markør på antiinflammatoriske makrofager. En studie indikerer at løselig CD163 kan være en prognostisk markør ved pneumokokk-sepsis for pasienter under 65 år, men ikke for eldre pasienter [10,11]. Og en studie på bakteriemi-pasienter sier det samme [12].
Serum-venøst laktat er et mål på dårlig vevsoksygenering og nedsatt kapasitet for eliminasjon av lactat. Det er indikasjoner på at denne markøren kan risikostratifisere infeksjonspasienter i akuttmottak, men sier noe om risiko for død også hos andre kritisk syke pasienter, slik som ved septisk sjokk, brannskade og store traumer [13].

Diagnostisk verdi av Nøytrofil CD64-ekspresjon, HMGB-1 (High-mobility group box-1-protein), TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells) og løselig urokinase plasminogen-aktivator (suPAR) ved vurdering av alvorlig infeksjon er fortsatt usikker [14].

"Sepsis-paneler"

Å vurdere ulike biomarkører i kombinasjon, snarere enn hver for seg, kan være en vei å gå. Dette er ikke det samme som multipleks-testing, hvor svært mange biomarkører måles og gis ut svar på samtidig, men uten å teste for kombinasjon av verdier [3]. Et godt eksempel er en prospektiv multisenterstudie på nærmere 1000 pasienter i akuttmottak med mistanke om sepsis. Ut fra ca 150 biomarkører ble 9 * valgt ut til å testes videre ved logistisk regresjon. Beta-verdien i den logistiske regresjonen for de markørene som kom ut som signifikante (NGAL, TNF-R1a og protein C) ble brukt til å lage et samleskår, som så ble funnet å være prognosisk [15].

*makrofag-inhibitorisk protein-C (MIP-3), CRP, nøytrofil gelatinase-assosiert lipocalin (NGAL), protein C, interleukin-1 reseptor antagonisk (IL-1ra), tumor nekrose faktor reseptor antagonist 1a (TNF-R1a), peptoglykan gjenkjennelsesprotein (PGRP) og hjerne natriuretisk peptid (BNP).

C-reaktivt protein (CRP)

Når det gjelder CRP som markør på økt risiko for død hos intensivpasienter, er det nylig kommet en meta-analyse og systematisk oversikt som når høyt opp i McMasters Plus (med 4 stjerner) [19]. Fire av de 14 studiene som er inkludert i studien handler om sepsispasienter alene [20-23] mens de fleste andre studiene var på blandete intensivpasientgrupper. Studien konkluderer med at CRP tatt tidlig i forløpet er en dårlig prediktor for forløpet, mens CRP tatt senere enn 2 dager ut i forløpet kan predikere økt dødelighet. En annen nylig studie som synes å ha god kvalitet, men som ikke er tatt med i MacMastersPlus, er en prospektiv multi-senter studie som indikerer at CRP kan brukes som en markør på behandlingseffekt ved sepsis [24].

Best Practice angir for bakteriell meningitt at spinalvæske-CRP kan være en "emerging" test og at en negativ CRP i serum har en 99% prediktiv verdi for å utelukke bakteriell etiologi.

En systematisk oversiktsartikkel som har passert kvalitetskravene i McMaster PLUS-pyramiden (3 stjerner) sier at CRP kan være verdifull for å utelukke pneumoni i akuttmottak, mens det å ta CRP i allmennpraksis ved mistanke om pneumoni ikke kan brukes som guide i vurderingne om innleggelse eller igangsettelse av antibiotika-behandling [25]. I kapittelet "Diagnostic approach to community-aquired pneumonia in adults" hevder UpToDate at nytten av CRP er begrenset, delvis på grunn av at det foreligger få studier, og at både CRP-verdi og prokalsitonin-verdi må vurderes sammen med kliniske observasjoner. Under sykehuservervet pneumoni sier Best Practice at nytten av biomarkører slik som CRP og prokalsitonin til å vurdere bedring av denne infeksjonen undersøkes. Best Practice nevner at noen klinikere alltid bruker disse markørene til å vurdere alvorlighetsgrad, men da ved å følge utviklingen i verdiene snarere enn å legge vekt på en enkeltverdi.

Ved vurdering av postoperativ feber sier Up-To-Date noe om prokalsitonin (se under), mens CRP ikke nevnes i denne sammenhengen. Det er imidlertid vel kjent fra klinisk erfaring at CRP stiger etter kirurgiske inngrep som følge av traumatiseringen av vevet. I flere norske klinisk-kjemiske brukerhåndbøker angis at CRP ved ukomplisert postoperativt forløp når sin maksimale verdi på dag 3 etter operasjonen, og faller til preoperativt nivå innen dag 7. CRP benyttes i stor grad i vurderingen av mulig postoperativ infeksjon, men det er ingen studier på denne problemstillingen som tilfredsstiller kvalitetskravene ved søk i "McMaster Plus pyramiden" (februar 2012). Flere enkeltstudier støtter imidlertid denne praksisen [26-30].

Ved pankreatitt (ca. ⅓ utvikler infeksjon i nekrose, i tillegg til dem som har gallestens-pankreatitt, som svært ofte er også gir en infeksjon) ser det ut til at UpToDate er rimelig trygge for at CRP kan brukes til å si noe om alvorlighetsgrad, men i hvilken grad CRP kan benyttes til å si noe om sannsynlighet for bakteriell infeksjon angis ikke.

En systematisk oversiktsartikkel som har kvalifisert seg i MMP (*** i "pyramiden") antyder antyder at CRP ikke har noen diagnostisk nytte ved septisk artritt hos voksne [31].

Ved søk i Up-To-Date og bmj-Best Practice på CRP ved flere andre typer infeksjoner, eller tilstander hvor infeksjon er viktig differensialdiagnose innefor indremedisin, kirugi og gynekologi, er det enkelte treff – men kunnskapsgrunnlaget for å bruke CRP fremkommer i liten grad. Hyppig angis vendinger slik om at "CRP stiger" eller "kan stige". Slik sett støtter dette at CRP må anses som en uspesifikk inflammasjonsmarkør.

Procalcitonin

Når det gjelder prokalsitonin sier Up-To-Date i avsnittet om feber hos intensivpasienter at prokalsitonin er en mer spesifikk markør på bakteriell infeksjon enn CRP, den stiger raskere og er bedre korrelert med alvorlighetsgrad enn CRP. Ennvidere hevdes at prokalsitonin virker lovende i forhold til å vurdere feber hos barn, mens det er mer usikkerhet når det gjelder å skille mellom infeksjon og andre årsaker til SIRS. I sitt kapittel om behandling av sepsis og septisk sjokk tilføyes at vurderingen av nytten er for tidlig å konkludere på, og at det foreløpig ikke anbefales å bruke prokalsitonin rutinemessig. Ved sepsis er bmj-Best Practice usikker i sin vurdering av den prognostiske nytten av prokalsitonin. U-T-D sier om diagnostisering av VAP ("ventilator-associated pneumonia") at prokalsitonin-guidet antibiotikabehandling ved samfunnservervet pneumoni gir lavere antibiotikaforbruk uten å påvirke forløpet, men ved mistanke om VAP er det usikkert om prokalsitonin kan brukes til å guide antibiotikabehandling. Inntil bedre studier fjerner denne usikkerheten anbefales derfor at prokalsitonin-guidet antibiotikabehandling ikke brukes rutinemessig.

For vurdering av postoperativ feber sier Up-To-Date at den diagnostiske verdien av prokalsitonin når det gjelder å skille bakteriell infeksjon fra ande årsaker til postoperativ feber har vært undersøkt i noen få studier som antyder at prokalsitonin er mer spesifikk enn CRP. Men prokalsitonin-nivåer varierer mye avhengig av type inngrep, og fra pasient til pasient som har gjennomgått samme inngrep. Man anbefaler å avvente å bruke prokalsitonin i vurdering av postoperativ feber inntil det tilkommer ytterligere klinisk dokumentasjon.

For meningitt anfører bmj-BP at prokalsitonin har en sensitivit på 99% og spesifisitet på 83% for å skille mellom bakteriell og viral etiologi, basert på én studie utført på barn.

Andre markører

Én eneste studie på heparin-bindende protein når opp hos MacMasters Plus (én stjerne i "pyramiden"). Den handler om at nivået av heparin-bindende protein i spinalvæske skiller mellom bakteriell meningitt og andre CNS-infeksjoner [32]. En studie av samme forfatter antyder at heparin-bindende protein kan si noe om risiko for sepsis og septisk sjokk hos pasienter med mistanke om infeksjon [9], mens en liten studie antyder at heparin-bindende protein skiller dårligere mellom pasienter med bakteriell og viral infeksjon enn prokalsitonin [33].

Up To Date sier i sitt kapitell om behandling av sepsis og septisk sjokk at triggering receptor on myeloid cells-1 (TREM-1) er oppregulert ved tilstedeværelse av bakterie-produkter og er økt hos sepsis-pasienter. Det vises til en liten studie som antydet at TREM-1 var både sensitiv og spesifikk i forhold til bakteriell sepsis og at det å følge TREM- kan gi prognostisk informasjon hos pasienter hos pasienter som har fått diagnosen sepsis. Imidlertid påpeker UpToDate evalueringen av denne markøren er kommet kort, og anbefaler derfor ikke å bruke TREM-1 i rutinen.

Én studie på nøytrofil CD64-ekspresjon nådde opp i MacMasters Plus (**** i "pyramiden"). Denne systematiske oversiktsstudien og meta-analysen konkluderer med at denne nøytrofil CD64 er en nyttig celle-basert markør på bakteriell infeksjon, men at kvaliteten på studiene som inngikk var lav. En sammenlikningsstudie på diagnostisk verdi av TREM-1, CD64 og HMGB-1 er tatt med på grunn av at den synes godt designet og vurderes meget relevant for en akuttmottak-setting med pasienter med alvorlig infeksjon og klinisk relevante differensialdiagnoser [14]. Den konkluderer med at disse markørene ikke er gode nok til bruk ved spørsmål om sepsis.

Ingen studier på løselig urokinase plasminogen aktivator (suPAR) nådde opp i MacMasters Plus-pyramiden. En fersk oversiktsartikkel konkluderer med at den diagnostike verdien av suPAR i forhold til andre mer etablerte markører ved sepsis, slik som CRP og prokalsitonin, ikke er godt definert. På den annen side predikerer suPAR nivå pforløp ved ulike typer bakteriemi og hos intensivpasienter, sistnevnte på lik linje med ulike skårsystemer for vurdering av alvorlighetsgrad [34].

Kunnskapsoppsummering (Inflammasjonsmarkør)

PICO1
Problemstilling: (Retrospektiv) diagnostisk verdi av biomarkører ved alvorlig infeksjon
P – Voksne ( > 16 år) pasienter som har alvorlig infeksjon og pasienter som har andre relevante differensialdiagnoser
I – måle CRP (prokalsitonin, andre aktuelle biomarkører)
C – ?
O – hvor godt skiller biomarkøren(e) alvorlig infeksjon fra relevante differensialdiagnoser

PICO2
Problemstilling: (Retrospektiv) diagnostisk verdi ved postoperativ infeksjon
P - Voksne (> 16 år) pasienter gjennomgått operativt inngrep som får og som ikke får postoperativ infeksjon
I - retrospektiv vurdering av CRP (prokalsitonin, evt. andre biomarkører)
(C – ?)
O – hvor godt biomarkøren(e) diagnostiserer postoperativ infeksjon

PICO3
Problemstilling: (Retrospektiv) diagnostisk verdi med hensyn på alvorlighetsgrad av infeksjon
P - voksne pasienter (> 16 år) med alvorlig infeksjon som får organsvikt/dør mot dem som ikke får det/gjør det
I - retrospektiv vurdering av CRP (prokalsitonin, evt. andre biomarkører)
C - ?
O - hvor godt biomarkøren(e) predikerer alvorlig forløp

PICO4
Problemstilling: (Retrospektiv) diagnostisk verdi i forhold til effekt av antibiotikabehandling
P - Voksne (> 16år) pasienter med alvorlig infeksjon som har og som ikke har effekt av antibiotikabehandling
I - retrospektiv vurdering av CRP (prokalsitonin, evt andre biomarkører)
C - ?
O - hvor godt biomarkøren(e) diagnostiserer effekt av antibiotikabehandling

PICO5
Problemstilling: Effekt av bruk av biomarkør-guidet antibiotikabehandling
P - Voksne (> 16 år) pasienter med alvorlig infeksjon
I - nivå av CRP (prokalsitonin, andre aktuelle biomarkører) avgjør igangsettelse/avslutning av antibiotikabehandling
C - nivå av CRP (prokalsitonin, andre aktuelle biomarkører) avgjør ikke igangsettelse/avslutning av antibiotikabehandling
O - forbruk av antibiotika

GRADE - kunnskapsvurdering

GRADE-gruppen er i ferd med å utvikle et redskap for å kunnskapsvurdere dokumentasjonen for klinisk effekt av bruk av biomarkører. Dette arbeidet er imidlertid kommet for kort til å kunne benyttes innenfor vurderingen av skårsystemer og biomarkører i denne retningslinjen. Som grunnskapsgrunnlag for inflammasjonsmarkører er i stor grad benyttet det anerkjente McMaster Plus (MMP) sitt "pyramide-system" for søk etter ny, validert litteratur (fri tilgang i Norge fra helsebiblioteket.no) [16], hvor UpToDate (U-T-D) og Best Practice (bmj-BP) rangerer høyest i søkehierarkiet. I tillegg er det i størst mulig grad tatt utgangspunkt i enkeltstudier som har nådd opp i nivåene i McMaster Plus-pyramiden.

Verken bmj-BP [17] eller U-T-D [18] kommer med noen samlet uttalelse om den diagnostiske nytte av CRP eller prokalsitonin hos voksne pasienter. Heller ikke finnes mange systematiske oversiktsstudier eller meta-analyser på siste tidspunkt for søk (mars 2012).

U-T-D slår fast i sitt kapittel om "Feber i intensivavdelingen" at CRP og prokalsitonin blir brukt til å skille bakteriell infeksjon fra andre årsaker til feber og systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS). Begge markørene predikerer dødelighet hos intensivpasienter. CRP er en mer sensitiv markør på sepsis enn både kroppstemperatur og antallet hvite blodceller, men mangler spesifisitet. Ved sepsis er bmj-BP usikker i sin vurdering av nytten av prokalsitonin, og CRP ikke er vurdert i det hele tatt. Derimot er CRP er ført opp som viktig test ved sjokk, og høye nivåer (>200 mg/L) indikerer alvorlig inflammasjon. Jo høyere nivå, jo mer uttalt inflammasjon. Verdier <200 mg/L finnes ved sepsis, men også ved andre tilstander slik som akutt hjerteinfarkt.

Referanser (Inflammasjonsmarkører)

  1. Marshall JC, Vincent JL, Fink MP et al. Measures, markers, and mediators: toward a staging system for clinical sepsis. A report of the Fifth Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25-26, 2000. Crit Care Med 2003;31:1560-7.
  2. Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care 2010;14:R15.
  3. Casserly B, Read R, Levy MM. Multimarker panels in sepsis. Crit Care Clin 2011;27:391-405.
  4. Stengel D, Bauwens K, Sehouli J et al. A likelihood ratio approach to meta-analysis of diagnostic studies. J Med Screen 2003;10:47-51.
  5. Wikipedia: Likelihood ratios in diagnostic testing. (Web: sist aksessert 04.06.13).
  6. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003;111:1805-12.
  7. Goebel PJ, Williams JB, Gerhardt RT. A Pilot Study of the Performance Characteristics of the D-dimer in Presumed Sepsis. West J Emerg Med 2010;11:173-9.
  8. Kinasewitz GT, Yan SB, Basson B et al. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569]. Crit Care 2004;8:R82-R90.
  9. Linder A, Christensson B, Herwald H et al. Heparin-binding protein: an early marker of circulatory failure in sepsis. Clin Infect Dis 2009;49:1044-50.
  10. Moller HJ, Moestrup SK, Weis N et al. Macrophage serum markers in pneumococcal bacteremia: Prediction of survival by soluble CD163. Crit Care Med 2006;34:2561-6.
  11. Weiss M, Schneider EM. Soluble CD163: An age-dependent, anti-inflammatory biomarker predicting outcome in sepsis. Crit Care Med 2006;34:2682-3.
  12. Gaini S, Pedersen SS, Koldkaer OG et al. New immunological serum markers in bacteraemia: anti-inflammatory soluble CD163, but not proinflammatory high mobility group-box 1 protein, is related to prognosis. Clin Exp Immunol 2008;151:423-31.
  13. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D et al. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection. Ann Emerg Med 2005;45:524-8.
  14. Gamez-Diaz LY, Enriquez LE, Matute JD et al. Diagnostic accuracy of HMGB-1, sTREM-1, and CD64 as markers of sepsis in patients recently admitted to the emergency department. Acad Emerg Med 2011; 18:807-15.
  15. Shapiro NI, Trzeciak S, Hollander JE et al. A prospective, multicenter derivation of a biomarker panel to assess risk of organ dysfunction, shock, and death in emergency department patients with suspected sepsis. Crit Care Med 2009;37:96-104.
  16. McMaster PLUS. pyramidesøk [internett]. [updated 2012] [cited 2 17 12]. Available from: http://plus.mcmaster.ca/helsebiblioteket/Search.as....
  17. Via Helsebiblioteket. Best Practice "CRP OR procalcitonin" (Web: sist aksessert mars 2013].
  18. Via Helsebiblioteket. UpToDate "CRP OR procalcitonin" (Web: sist aksessert mars 2013].
  19. Zhang Z, Ni H. C-reactive protein as a predictor of mortality in critically ill patients: a meta-analysis and systematic review. Anaesth Intensive Care 2011;39:854-61.
  20. Gibot S, Cravoisy A, Kolopp-Sarda MN et al. Time-course of sTREM (soluble triggering receptor expressed on myeloid cells)-1, prokalsitonin, and C-reactive protein plasma concentrations during sepsis. Crit Care Med 2005;33:792-6.
  21. Meng FS, Su L, Tang YQ et al. Serum prokalsitonin at the time of admission to the ICU as a predictor of short-term mortality. Clin Biochem 2009;42:1025-31.
  22. Pettila V, Hynninen M, Takkunen O et al. Predictive value of prokalsitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis. Intensive Care Med 2002;28:1220-5.
  23. Silvestre J, Povoa P, Coelho L et al. Is C-reactive protein a good prognostic marker in septic patients? Intensive Care Med 2009;35:909-13.
  24. Povoa P, Teixeira-Pinto AM, Carneiro AH. C-reactive protein, an early marker of community-acquired sepsis resolution: a multi-center prospective observational study. Crit Care 2011;15:R169.
  25. Falk G, Fahey T. C-reactive protein and community-acquired pneumonia in ambulatory care: systematic review of diagnostic accuracy studies. Fam Pract 2009;26:10-21.
  26. Al-Jabi Y, El-Shawarby A. Value of C-reactive protein after neurosurgery: a prospective study. Br J Neurosurg 2010;24:653-9.
  27. Fujii T, Tabe Y, Yajima R et al. Relationship between C-reactive protein levels and wound infections in elective colorectal surgery: C-reactive protein as a predictor for incisional SSI. Hepatogastroenterology 2011;58:752-5.
  28. MacKay GJ, Molloy RG, O'Dwyer PJ. C-reactive protein as a predictor of postoperative infective complications following elective colorectal resection. Colorectal Dis 2011;13:583-7.
  29. Neumaier M, Scherer MA. C-reactive protein levels for early detection of postoperative infection after fracture surgery in 787 patients. Acta Orthop 2008;79:428-32.
  30. Ortega-Deballon P, Radais F, Facy O et al. C-reactive protein is an early predictor of septic complications after elective colorectal surgery. World J Surg 2010;34:808-14.
  31. Carpenter CR, Schuur JD, Everett WW et al. Evidence-based diagnostics: adult septic arthritis. Acad Emerg Med 2011;18:781-96.
  32. Linder A, Akesson P, Brink M et al. Heparin-binding protein: a diagnostic marker of acute bacterial meningitis. Crit Care Med 2011;39:812-7.
  33. Chalupa P, Beran O, Herwald H et al. Evaluation of potential biomarkers for the discrimination of bacterial and viral infections. Infection 2011;39:411-7.
  34. Donadello K, Scolletta S, Covajes C et al. suPAR as a prognostic biomarker in sepsis. BMC Med 2012;10:2.

Først publisert: 08. desember 2016 Sist faglig oppdatert: 08. januar 2018