4.6. Intensiv kjemoterapi-behandling ved ikke-APL varianter av AML

Generelt

Intensiv kjemoterapi ved AML har kurativt siktemål og tilbys som førstelinjebehandling til egnede pasienter opptil 75 år. Tradisjonelt har behandlingen bestått av induksjon med antrasyklin/cytarabin-basert regime for å oppnå remisjon. For å forebygge residiv gis deretter konsoliderende behandling med enten kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantasjon.

Dersom alder og komorbiditet tillater intensiv behandling, får pasienter med gunstig risikoprofil vanligvis kjemoterapi-konsolidering alene, mens pasienter med intermediær eller høyrisiko-AML og god funksjonsstatus blir behandlet med allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Behandling med standard intensiv kjemoterapi tilpasses alder. Behandlingen er vanligvis mest intensiv for pasienter under 60 år, mens de mellom 60 og 70 år får lignende, men noe dosereduserte, regimer. Pasienter mellom 70 og 75 kan unntaksvis behandles med intensiv kjemoterapi (se flytskjema 4.2). Pasienter eldre enn 75 år bør som hovedregel ikke behandles med intensive regimer.

Vurdering av egnethet for intensiv behandling ved AML

Egnethet og indikasjon for konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon bør vurderes allerede ved behandlingsstart, og beslutningen bør oppdateres når resultater fra genetisk risikoprofil foreligger. Dette sikrer tidlig identifisering av pasienter som kan være kandidater for transplantasjon, og bidrar til å unngå unødvendig kjemoterapi i påvente av videre behandling (se flytskjema 4.1). Dosereduksjon av intensiv kjemoterapi bør unngås dersom organsvikt vurderes å være sekundær til selve AML-sykdommen.

Egnethet for intensiv kjemoterapi vurderes ut fra pasientens helsetilstand og komorbiditet før debut av AML-symptomer, ikke basert på sykdomsrelatert redusert funksjon. Det finnes imidlertid ingen standardiserte og allment aksepterte verktøy som sikkert kan predikere nytte versus risiko ved intensiv behandling basert på komorbiditet. Ferrara-kriteriene har dannet grunnlaget for flere studier som har forsøkt å definere pasienter ikke egnet for intensiv kjemoterapi, og modifiserte kriterier ble brukt i VIALE-A-studien for å selektere pasienter mellom 18 og 74 år som ikke var egnet for slik behandling, (Tabell 4.10) (DiNardo et al., 2020; Palmieri et al., 2020).

Komorbiditetindeks (HCT-CI indeksen) har vist seg også i en viss grad å kunne predikere behandlingsrelatert mortalitet etter intensiv kjemoterapi og kan være et nyttig verktøy i vurdering.

**Tabell 4.10: Ferrara og kriterier benyttet i Viale-A for å vurdere om pasienter er kandidat for intensiv kjemoterapi**
Kriterieområde	Ferrara-kriteriene	Viale-A-kriteriene
Alder / funksjonstilstand	Alder > 75 år, eller ECOG > 2 / Karnofsky < 60 %	Pre-AML funksjonsstatus ECOG 2–3
Hjertesykdom	Hjertesvikt (NYHA III–IV) eller EF ≤ 50 %	Kronisk hjertesvikt med EF ≤ 50 % eller kronisk stabil angina
Lungesykdom	Alvorlig lungesykdom: FEV1 ≤ 65 %, DLCO ≤ 65 %, eller behov for oksygen	Lungefunksjonsnedsettelse med DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 %
Nyrefunksjon	I dialysebehandling og alder over 60 år, eller ukontrollert nyrekarsinom.	Kreatininclearance < 45 mL/min
Leverfunksjon	Levercirrhose Child B eller C, eller dokumentert leversykdom med markert forhøyede transaminaser (>3 ganger øvre normalverdi) og alder over 60 år, eller enhver kreft i galleveiene, eller ukontrollert leverkarsinom, eller akutt viral hepatitt.	Leversykdom med bilirubin > 1,5 × øvre normalverdi
Andre alvorlige tilstander	Aktiv ukontrollerbar infeksjon, alvorlig kognitiv svikt, ukontrollert blødning, eller tidligere alvorlig toksisitet ved intensiv behandling. Enhver annen komorbiditet som behandlende lege vurderer som uforenlig med konvensjonell intensiv kjemoterapi.	Annen komorbiditet som tilsier betydelig økt risiko for terapirelatert død

Egenprodusert av arbeidsgruppen basert på data fra DiNardo et al. (2020) og Palmieri et al. (2020)

Genetisk risikoprofil som skulle tilsi at intensiv kjemoterapi ikke er hensiktsmessig

Intensiv kjemoterapi bør kun gis unntaksvis til pasienter med TP53-mutasjon, monosomal og/eller kompleks karyotype, ettersom behandlingen i liten grad påvirker langtidsprognosen og er forbundet med høy risiko for toksisitet og tidlig residiv. Ofte foreligger ikke denne cytogenetiske og molekylære informasjonen før etter første cellegiftkur.. Ved manglende behandlingsrespons kombinert med tilstedeværelse av disse ugunstige faktorene, bør videre intensiv behandling revurderes, og alternative strategier, som lavintensiv behandling, kliniske studier eller symptomrettet behandling, vurderes.

Innføringen av lavintensive regimer som azacitidin kombinert med venetoklaks, med god effekt og bedre toleranse, utfordrer tradisjonelle behandlingsstrategier. Ved rask diagnostikk og tidlig identifikasjon av transplantasjonskandidater kan pasienter som har lav sannsynlighet for å kureres med intensiv kjemoterapi vurderes for lavintensiv førstelinjebehandling med mindre toksisitet og påfølgende transplantasjon, særlig hos eldre pasienter.

En randomisert kinesisk studie viser bedre toleranse og sammenlignbar effekt ved lavintensiv kjemoterapi etterfulgt av transplantasjon. Responsen kan imidlertid være dårligere ved FLT3- og NRAS-mutasjoner, monocytoide varianter og ved gunstig risiko AML, særlig RUNX1::RUNX1T1 og CEBPA, der lavintensive regimer bør unngås. Foreløpige resultater fra PARADIGM studien indikerer at lavintensiv regimer er et like godt alternativ ved AML/ MDS-relatert AML.

Inntil videre anbefales intensiv førstelinjebehandling hos pasienter som anses å tåle dette. Lavintensiv behandling med azacitidin og venetoklaks kan vurderes hos eldre pasienter eller ved usikker toleranse, med mål om senere transplantasjon.

*Flytskjema 4.1. Huskeliste. Egenprodusert av arbeidsgruppen.*

Induksjon av remisjon

Hvis man har besluttet intensiv kjemoterapi er cytarabin i kombinasjon med antrasyklin (idarubicin eller daunorubicin) førstevalget. Råd om hvilke regimer som anbefales er basert på protokoller som er benyttet i tidligere studier og inkludere studiene HOVON 132 AML og HOVON 156/160 AML (se flytskjema 4.1).

Tillegg av et tredje medikament, basert på tilstedeværelse av spesifikke mutasjoner eller genetiske avvik

Pasienter med FLT3-mutert AML skal ha tillegg av FLT3-hemmer. Valg av legemiddel avhenger av type FLT3-mutasjon (FLT-ITD eller FLT3-TKD), behandlingsfase, aktuell pris, bivirkningsprofil og pasientens toleranse. Se eget kapittel om FLT3-hemmer om bivirkningsprofil og dosering. Følgende to medikamenter er innført av Nye metoder.
- Dosering i induksjons- og konsolideringsbehandling
  - Midostaurin: 50 mg morgen og kveld i 14 dager etter avsluttet cytostatikakur. Gis som tillegg til induksjons- og konsolideringskurer i dagene 8–21 i hver kur.
  - Kvizartinib: 35,4 mg daglig (2 × 17,7 mg) i 14 dager per syklus.
Hos pasienter med core-binding factor leukemi anbefales tillegg av en dose gemtuzumab-ozogamicin, i første kur. Doseringen er en dose av 5mg (en ampulle) uavhengig av vekt. Dosen administreres først etter at leukocytt-taller et under 20x10^6/L og før dag 7. Medikamentet er innført via Nye metoder.

Induksjon hos pasienter med terapirelatert AML eller MDS-relatert

Liposomal daunorubicin/cytarabin (Vyxeos liposomal, CPX-351) er innført i Nye metoder til behandling av pasienter med terapirelatert AML eller myelodysplasirelatert-AML. En forutsetning for bruk er at den akkumulerte antracyklindosen ikke overskrides. Langtidsresultater er best hos pasienter som gjennomgår allogen stamcelletransplantasjon som konsoliderende behandling. Den liposomale formuleringen medfører lengre varighet av cytopenier, spesielt trombocytopeni. Legemiddelet er kostbart sammenlignet med standard blanding av cytarabin og antracyklin. Fordelen kan være at CPX-351 administreres i 90 minutters infusjon og kun på dag 1,3 og 5.

Evaluering etter intensiv kjemoterapi

Beinmargsaspirat tas dag 28 -/+ 7 etter behandlingsstart. Ved manglende hematologisk regenerasjon etter dag 28 bør margundersøkelse repeteres ukentlig.

Konsolidering av remisjon

Uten ytterligere konsoliderende behandling vil de fleste pasienter med AML få residiv. Valg av konsolidering gjøres senest etter endt induksjonsbehandling og baseres på pasientens allmenntilstand, genetiske risikoprofil i henhold til ELN 2022, behandlingsrespons; remisjon etter første kur og MRD-status etter andre kur og donorsituasjon. Behandlingsanbefaling for konsolidering er angitt i tabell 4.11.

Generelt gjelder at pasienter med AML med høy- eller intermediær genetisk risiko bør vurderes for konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) i første remisjon. Leukocytose >100 × 10⁹/L ved diagnosetidspunktet og/eller alder >60 år i den intermediære risikogruppen styrker indiksjonen for allo-HSCT.

**Tabell 4.11: Anbefalinger for konsoloderingsbehandling**
Genetisk risikogruppe	MRD etter kur 2
Gunstig risikogruppe
CBF	MRD pos/MRD neg	Kjemoterapi¹
NPM1^mut/FLT3^WT2	MRD neg	Kjemoterapi
NPM1^mut/FLT3^WT2	MRD pos	Allogen stamcelletransplantasjon
CEBPA-bZIP^mut	MRD negativ	Kjemoterapi
CEBPA-bZIP^mut	MRD negativ	Allogen stamcelletransplantasjon
Intermediær
NPM1^mut/FLT3^mut	MRD pos
NPM1^mut/FLT3^mut	MRD neg	Kjemoterapi eller Allo-HSCT, se tekst
Andre	Uavhengig
Ugunstig risikogruppe
Standard	Uavhengig	Allogen stamcelletransplantasjon
TP53		Allo-HSCT forutsett stabil CR/CRi etter induksjonsbehandling ellers anbefalt videre palliativ behandling
Andre grupper som vurderes for allogen stamcelletranslantsjon i CR1
Manglende CR etter kur 1 ved non-CBF AML
Non-CBF AML med LPK over 100 ved diagnose
Non-CBF sekundær eller transformert AML
¹Allogen stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) er som hovedregel ikke en del av førstelinjebehandlingen ved CBF-AML. Transplantasjon bør vurderes ved vedvarende MRD >10⁻³ etter induksjonsbehandling, forutsatt god donorsituasjon og egnet pasient. ²Ved samtidig ugunstige genetiske avvik ser NPM1-MRD ut til å overstyre andre genetiske risikomarkører, og har dermed større prognostisk betydning for vurdering av tilbakefallsrisiko og valg av videre behandling.

Egenprodusert av arbeidsgruppen

Regimer anbefalt som kjemotrapi-konsolidering

Følgende tre behandlingsregimer anses som likestilte (se kapittel «Protokoller for induksjon og konsolidering AML- intensiv kjemoterapi»):

Induksjon I – Induksjon II etterfulgt av én konsolideringskur etter HOVON-protokollene
Induksjon I – Induksjon II etterfulgt av inntil tre kurer med intermediærdose cytarabin (AMLSG-protokoll). CBF-AML anbefales 4 kurer, ved intoleranse gis kun totalt tre kurer. Ved Non-CBF anbefales 3 kurer.
Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)

Ved FLT3-mutert sykdom gis tillegg av kinasehemmer som beskrevet i kapittel «Behandling med FLT3-hemmer».

Valg av regime bygger hovedsakelig på nasjonale tradisjoner, da direkte sammenlignende studier mangler. Tidligere høydose cytarabin etter Meyer-protokollen frarådes grunnet økt toksisitet uten dokumentert overlevelsesgevinst (Döhner et al., 2022).

HMAS kan redusere residivrisiko, men gir ikke bedre langtidsoverlevelse enn kjemoterapi alene. Nytten er særlig omdiskutert hos pasienter >60 år, og HMAS kan vurderes hos pasienter i intermediær risikogruppe med indikasjon for allo-HSCT der egnet donor mangler.

Vedlikeholdsbehandling

Pasienter med FLT3-ITD/TKD mutasjon bør etter rekonstitusjon etter konsolideringsbehandling ha vedlikeholdsbehandling med midostaurin i 12 måneder eller kvizartinib i 36 måneder. Pasienter med FLT3-ITD mutasjon som ble allotransplantert bør får sorafenib etter rekonstitusjon og i 24 måneder. Det vises til kapittel «Behandling med FLT3-hemmer».

Vedlikeholdsbehandling til pasienter som ikke tåler eller må avbryte intensiv behandling

For pasienter som ikke gjennomfører eller fullfører intensiv konsolidering eller stamcelletransplantasjon, anbefales vedlikeholdsbehandling med azacitidin eller kombinasjonen IL-2/histidin.

Hypometylerende behandling, fortrinnsvis azacitidin i 12 måneder, har vist forlenget leukemifri overlevelse i HOVON97-studien for pasienter over 60 år. Selv om OS-forskjellen ikke var statistisk signifikant i denne studien, viser resultatene at vedlikehold er et realistisk alternativ ved høy tilbakefallsrisiko.

Immunmodulerende behandling med Interleukin2 kombinert med Histamin dihydroklorid er godkjent av nye metoder for pasienter over 60 år.

Siste faglige endring: 19. oktober 2026