FLT3-hemmere
Foreløpig er det fire ulike medikamenter, midostaurin, kvizartinib, sorafenib og gilteritinib, som benyttes i behandling av pasienter med FLT3-mutert AML.
Medikamentene skiller seg når det gjelder selektivitet, aktivitet mot FLT3-ITD og/eller FLT3-TKD-mutasjoner, samt i hvilken fase av behandlingen de brukes.
Midostaurin og kvizartinib benyttes som tillegg til intensiv induksjons- og konsolideringsbehandling (Induksjonskur I/Induksjonskur II), samt som vedlikeholdsbehandling hos pasienter som ikke gjennomgår allogen stamcelletransplantasjon. Begge medikamentene er innført av nye metoder og ansees som sidestilt.
Mens midostaurin har effekt ved både FLT3-ITD og FLT3-TKD har kvizartinib kun effekt ved FLT3-ITD.
Tillegg ved intensiv kjemoterapi
- Midostaurin: Administreres i en dose på 50 mg morgen og kveld daglig fra dag 8 til dag 21 etter induksjonsbehandling og konsolideringsbehandling.
- Kvizartinib: Administreres i en dose 35,4mg x1daglig dag 8 til dag 21 etter hver induksjonsbehandling og konsolideringsbehandling. 50% dosereduksjon ved sterk CYP3A4 hemmer som eks. posaconazol.
Vedlikeholdsbehandling etter avsluttet konsolidering / dersom allogen stamcelletransplantasjon ikke gjennomføres
- Midostaurin: Kan videreføres som vedlikeholdsbehandling (50 mg morgen og kveld daglig) i inntil 12 måneder, dersom toleranse tillater det.
- Kvizartinib: Startdose ved vedlikeholdsbehandling er 26,5 mg en gang daglig i 2 uker ved QTcF ≤450 msek. Etter 2 uker, ved QTcF ≤450 msek, skal dosen økes til 53 mg en gang daglig.
Bivirkninger
Midostaurin: Vanlige bivirkninger er kvalme, oppkast, diaré, fatigue, nøytropeni og hudutslett. EKG-monitorering anbefales på grunn av risiko for QT-forlengelse, særlig ved samtidig bruk av antibiotika, antiemetika og soppprofylakse.
Kvizartinib: Betydelig risiko for QTc forlengelse. EKG-monitorering anbefales på grunn av risiko for QT-forlengelse, særlig ved samtidig bruk av antibiotika, antiemetika og soppprofylakse. Opptrapping som beskrevet over ved vedlikeholdsbehanding. Obs interaksjoner med andre medikamenter.
Vedlikeholdsbehandling etter gjennomført allogen stamcelletransplantasjon
Etter allogen stamcelletransplantasjon ved FLT3-ITD mutert akutt myelogen leukemi er sorafenib førstevalg. Startdose er 200 mg morgen og kveld som trappes opp til 400 mg morgen og kveld, forutsetter remisjon, engraftment, maksimalt mild akutt eller kronisk GvHD, eGFR >30 ml/min og leverenzymer ≤2,5 x øvre normalområde. Oppstart tidligst to måneder etter transplantasjonen. Behandlingslengde inntil 24 måneder. Legemidlet kan forsterke eller utløse GvHD. Behandlingen har ikke effekt ved FLT3-TKD-mutasjon.
De vanligste bivirkningene av sorafenib er hudreaksjoner, særlig hånd-fot-reaksjon, utslett, diaré, hypertensjon, fatigue og forhøyede leverenzymer. Ved moderat til alvorlig toksisitet bør en redusere til høyeste tolererbare dose, eller midlertidig seponere behandlingen.
Ved intoleranse for sorafenib eller FLT3-TKD kan midostaurin benyttes som alternativ, vanligvis i en dose på 50 mg to ganger daglig.
Gilteritinib er en selektiv type I FLT3-hemmer som virker mot både FLT3-ITD- og FLT3-TKD-mutasjoner. MORPHO-studien med gilteritinib som vedlikeholdsbehandling etter allogen stamcelletransplantasjon viser forlenget relapsfri overlevelse hos pasienter med påvisbar minimal restsykdom (FLT3) før og/eller etter transplantasjonen, mens effekten var mer begrenset hos pasienter uten MRD. Gilteritinib er per 2025 ikke formelt godkjent i Norge som vedlikeholdsbehandling etter transplantasjon. Hos pasienter som er transplantert for andre gang etter residiv av FLT3-ITD positiv AML bør man vurdere vedlikeholdsbehandling etter søknad til Fagdirektør.
Behandling av refraktær sykdom
Gilteritinib
Gilteritinib er en selektiv type I FLT3-hemmer med aktivitet mot både FLT3-ITD- og FLT3-TKD-mutasjoner. Gilteritinib eri Norge så langt kun innført bruk for AML ved FLT3-mutert residiv. Data fra ADMIRAL-studien som viste en signifikant forbedring i totaloverlevelse, med en median overlevelse på 9,3 måneder for gilteritinib mot 5,6 måneder for kjemoterapi, samt høyere responsrate.
Behandling: Standarddose er 120 mg peroralt én gang daglig med en sykluslengde på 28 dager. Dersom remisjon ikke oppnås etter første syklus, kan dosen økes til 200 mg daglig. Ved samtidig bruk av azoler må dosejustering vurderes.
Legemidlet tolereres som regel godt, men kan føre til økte leverenzymer, fatigue, diaré, kvalme og forlenget QT-tid. EKG skal derfor utføres før behandlingsstart, på dag 8 og 15 i første syklus, og deretter før oppstart av de neste tre syklusene.
Nøytropeni og trombocytopeni kan forekomme, CK bør kontrolleres før hver behandlingssyklus.
Differensieringssyndrom er en sjelden, men potensielt alvorlig bivirkning som kan oppstå i løpet av de første behandlingsukene. Ved mistanke om differensieringssyndrom pauses gilteritinib og med deksametason 10 mg intravenøst to ganger daglig startes umiddelbart. Gilteritinib kan gjenopptas når tilstanden er under kontroll.
Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) er en sjelden, men kjent bivirkning. Ved mistanke om PRES seponeres legemidlet, og pasienten følges opp med bildediagnostikk og støttende behandling etter behov.