MRF+
Sirkumferensiell reseksjonsmargin (CRM) er avstanden mellom den laterale marginen av endetarmsvulsten og den laterale reseksjonsflaten målt i operasjonspreparatet etter reseksjon (Quirke et al., 1986). Risiko for lokalt residiv er øket ved CRM ≤ 1 mm (R1 reseksjon), uavhengig av om denne avstanden er kort pga primærtumor, karinnvekst eller tumordepositter (Birbeck et al., 2002; Hugen et al., 2024; Liu et al., 2018; Wibe et al., 2002), og er også assosiert med fjernmetastaser uavhengig av avstand fra analåpningen (Bernstein et al., 2009).
MR viser avstand mellom svulstvevets laterale begrensning og MRF, og dette predikerer histologisk CRM etter TME kirurgi (MERCURY Study Group, 2006; Taylor et al., 2011), med en negativ prediktiv verdi på 93,6 % (Simpson et al., 2014). Svulster klassifiseres som MRF+ eller MRF- basert på denne avstanden, og ≤ 2 mm har tidligere vært brukt i Norge til å selektere pasienter til preoperativ behandling (Bernstein et al., 2009; Nagtegaal et al., 2002).
I OCUM studien brukte man ≤ 1 mm som definisjon både av MRF+ på MR og av CRM+ ved histologi, og fant at MR korrekt forutsa histologisk CRM hos 86,5 % av pasientene og med 98,1 % negativ prediktiv verdi (Stelzner et al., 2022). Studien undersøkte også om ≤ 1 mm avstand kan brukes for å selektere pasienter til preoperativ behandling (Ruppert et al., 2023). Pasienter med T2/T3 MRF- svulst i midtre/øvre rektum ble operert direkte med TME, mens pasienter med distal T3/T4 svulst eller svulstvev ≤ 1 mm fra MRF (primærtumor, tumordepositter eller suspekte mesorektale lymfeknuter) ble definert som MRF+ og gitt preoperativ CRT før TME. R0-reseksjon ble oppnådd hos 99 % av pasientene med MRF- versus 97 % av pasientene med MRF+, 5-års risiko for lokalt residiv var 2,9 % versus 5,7 %, og 5-års risiko for fjernmetastaser var 15,9 % versus 30,5 %.
Tumorvev > 1 mm fra MRF (MRF-) ansees derfor som lav-risiko, mens svulstvev ≤ 1 mm fra MRF (MRF+) anses som høy-risiko, uavhengig av om avstanden er basert på primærtumor, karinnvekst, tumordepositter eller metastasesuspekte mesorektale lymfeknuter med irregulær kapsel.
Maligne mesorektale lymfeknuter er sjelden årsak til R1 reseksjon (Shihab et al., 2010), og gir ikke signifikant øket risiko for lokalt residiv i retrospektive studier (Birbeck et al., 2002; Hugen et al., 2024; Nagtegaal et al., 2002). Mange mener derfor det ikke er grunnlag for å ta hensyn til mesorektale lymfeknuter ved vurdering av MRF+ (Lambregts et al., 2022; Scott et al., 2024). Metastasesuspekte mesorektale lymfeknuter med irregulær kapsel kan imidlertid være vanskelige å skille fra tumordepositter og bør derfor fortsatt klassifiseres som MRF+ når de ligger ≤ 1 mm fra MRF (Kaur et al., 2024).
Uavhengig av avstand til MRF er det viktig å rapportere både antall metastasesuspekte mesorektale lymfeknuter, tumordepositter og karinnvekst, fordi N2 (≥ 4 regionale lymfeknuter), tumordepositter og karinnvekst gir øket risiko for fjernmetastaser og pasienter med N2 bør vurderes for preoperativ behandling (se under).
Anbefaling
- MRF+ ansees som høy-risiko endetarmskreft og foreligger når svulstvev (primærtumor, karinnvekst, tumordepositter eller mesorektale lymfeknuter med irregulær kapsel) har ≤ 1 mm avstand fra MRF
- T2/T3 MRF- og N0-1 (inkludert glattveggede lymfeknuter ≤ 1mm fra MRF) endetarmskreft ansees som lav-risiko, og pasienter med slike svulster kan opereres direkte med TME, så lenge det ikke foreligger N2, EMVI+, eller tumordepositter
T3 og T4b svulster med behov for beyond TME kirurgi
Preoperativ behandling kan gjøre at pasienter med T3 svulst ≤ 1 mm fra MRF (MRF+) kan opereres med TME, men hos 15-20 % ligger T3 svulster fortsatt inntil MRF eller er fikserte etter neoadjuvant behandling, eller det foreligger T4b. Dette er høy-risiko faktorer og krever beyond TME kirurgi hvis man skal oppnå R0 reseksjon. Norge har tradisjonelt gitt CRT til slike pasienter. R0-raten har vært over 80 % (Mariathasan et al., 2018), men 5-års totaloverlevelse på 61-66 % er lavere enn for andre pasienter med endetarmskreft (Peacock et al., 2019; Steffens et al., 2023), og pasientene har høy metastaserisiko (Mariathasan et al., 2021). Mange anbefaler derfor nå TNT for svulster som krever beyond TME kirurgi, selv om svært få pasienter fikk beyond TME kirurgi i de randomiserte TNT studiene; 69 av 912 pasienter (7.6 %) i RAPIDO, 5 av 461 (1.2 %) i PRODIGE-23, ingen i OPRA, mens antallet ikke ble rapportert i verken CAO/AIO/ARO-12, STELLAR eller POLISH II.
I en matched case-control studie fra Eindhoven hvor 48 % av pasientene hadde T4b svulst og 40 % fikk beyond TME kirurgi, ga induksjonskjemoterapi (4 CAPOX / 6 FOLFOX) etterfulgt av CRT øket mulighet for komplett respons i forhold til CRT alene (Voogt et al., 2021). Selv om langtidsoverlevelse foreløpig ikke er publisert tyder dette på at også pasienter med behov for beyond TME kirurgi kan profitere på TNT, tilsvarende pasienter med T3 MRF+ i randomiserte TNT studier.
Basert på dette bør man vurdere SCRT-basert TNT etterfulgt av kjemoterapi a.m. RAPIDO, LARCT-US eller STELLAR til T3 svulst ≤ 1 mm fra MRF (MRF+), så lenge man utifra MR før preoperativ behandling planlegger med minst 10 mm distal reseksjonsmargin ved TME. Om man ikke kan oppnå 10 mm margin bør det utføres APR (Prata et al., 2025).
For pasienter med T4b anbefales CRT-basert TNT. Hvor langvarig kjemoterapi som er nødvendig er usikkert, men det anbefales 6-9 FOLFOX eller 4-6 CAPOX. Pasientene vil da kunne få like omfattende preoperativ systemisk behandling som i RAPIDO, OPRA eller STELLAR, i tillegg til at man velger et stråleregime som i Eindhoven studien ga respons for T4b (se Behandlingsopplegg under for detaljer). Den pågående fase II studien JANUS sammenligner CRT etterfulgt av 8 FOLFOX / 8 CAPOX versus CRT etterfulgt av 8 FOLFIRINOX, i påvente av resultater anses nytten av FOLFIRINOX usikker.
OPRA og CAO/ARO/AIO-12 studiene fant økt sannsynlighet for pCR ved CRT etterfulgt av konsoliderende kjemoterapi sammenlignet med induksjonskjemoterapi, men ingen forskjeller i langtids onkologiske resultater (Fokas et al., 2022; Verheij et al., 2024). Ved konsoliderende kjemoterapi går det lengre tid mellom stråling og kirurgi, med øket sannsynlighet for fibrose i bekkenet og risiko for inkomplett mesorektal eksisjon (Glynne-Jones et al., 2023). Det er ikke vist at dette øker teknisk vanskelighetsgrad ved standard TME (Garcia-Aguilar et al., 2015), men taler likevel for å velge induksjonskjemoterapi for T4b svulster som krever beyond TME kirurgi i de teknisk mest utfordrende områdene i bekkenet; bakre og laterale kompartment (se kapittel «Vedlegg til kapittel 8.3, avsnitt Preoperativ utredning») (Lord et al., 2022; Warrier et al., 2016).
Det er viktig at pasienter med potensielt behov for beyond TME kirurgi vurderes av et MDT med erfaring fra pasientgruppen.
Anbefaling
- Pasienter med T3 svulst ≤ 1 mm fra MRF (MRF+) bør vurderes for TNT med kort strålebehandling etterfulgt av 6-9 FOLFOX eller 4-6 CAPOX
- Pasienter som ikke forventes tåle TNT bør vurderes for kort strålebehandling eller CRT
- Pasienter med T4b svulst bør vurderes for TNT med CRT etterfulgt av konsoliderende kjemoterapi med 6-9 kurer FOLFOX eller 4-6 kurer CAPOX
- Pasienter med T4b med innvekst i bakre og laterale kompartment kan være kirurgteknisk utfordrende og bør tilbys TNT i form av induksjonskjemoterapi med 6-9 kurer FOLFOX eller 4-6 kurer CAPOX etterfulgt av CRT for å korte ned tiden mellom stråling og kirurgi
- Pasienter med T4b som ikke forventes tåle TNT bør vurderes for kort strålebehandling eller fortrinnsvis CRT
Svulst i øvre rektum/T4a (innvekst i peritoneum)
Svulster i øvre rektum med innvekst i peritoneum (T4a) har øket risiko for peritoneale metastaser (Segelman et al., 2012), men de kan ofte fjernes kirurgisk med god margin, og det finnes ingen studier som spesifikt har evaluert effekten av preoperativ behandling T4a. Norge og Sverige har derfor ofte unnlatt å gi preoperativ behandling til pasienter med T4a med begrenset affeksjon av peritoneum (Regionala cancercentrum i samverkan, 2025). For pasienter med langstrakt innvekst i den peritoneale omslagsfolden og/eller fokal peritoneal metastasering der primær kirurgi ikke vil gi god nok margin har man imidlertid anbefalt TNT, helst med kort strålebehandling for å korte ned behandlingstiden i tilfelle det også foreligger mer disseminerte peritoneale metastaser.
T4 svulst forelå hos 31 % av pasientene i RAPIDO uten at det ble rapportert antall T4a vs T4b, og i PRODIGE-23 var det kun 5 pasienter med T4a (Bahadoer et al., 2023; Conroy et al., 2024). TNT reduserte risiko for fjernmetastaser for pasienter for pasienter med T3/T4 samlet, men effekten av TNT på T4a isolert er ikke avklart. ESMO, ASCO og NCCN anbefaler likevel TNT til både T4a og T4b, og skiller ikke mellom begrenset og langstrakt affeksjon av peritoneum (Hofheinz et al., 2025; NCCN, 2025; Scott et al., 2024).
Skillet mellom begrenset og langstrakt affeksjon av peritoneum har ingen vitenskapelig begrunnelse. Fra et klinisk perspektiv vil det være fare for tumorkontaminasjon av operasjonsfeltet ved reseksjon av en blottlagt svulst, uavhengig av areal, og det er dessuten vist at T4a er assosiert med øket risiko for peritonealt lokalt residiv og redusert totaloverlevelse så lenge det foreligger mikroskopisk pT4a (Alvarez-Sarrado et al., 2025). T4a er derfor en høy-risiko faktor og det anbefales TNT basert på kort strålebehandling til pasienter med mrT4a, uavhengig av graden av peritoneal affeksjon.
Pasienter med T3 svulst ≤ 1 mm fra MRF (MRF+) i øvre rektum bør vurderes for TNT, men kjemoterapi alene er også et alternativ (Lavryk et al., 2020), som evt. kan suppleres med strålebehandling ved lite respons som beskrevet i avsnittet om neoadjuvant kjemoterapi uten strålebehandling (Mei et al., 2023).
Anbefaling
- Pasienter med T4a med innvekst i peritoneum bør vurderes for TNT med kort strålebehandling etterfulgt av 6-9 FOLFOX eller 4-6 CAPOX
N-stadium, karinnvekst (EMVI) og tumordepositter (N1c)
N2, EMVI og tumordepositter er også høy-risiko faktorer ved endetarmskreft. Ikke-randomiserte studier har vist at histologisk pN2-status gir øket risiko for fjernmetastaser (Doroudian et al., 2024). Histologisk karinnvekst (ekstramural vaskulær innvekst (pEMVI)) har også negativ prognostisk verdi (Chand et al., 2015; Chand et al., 2016). N1c er tumordepositter/tumorsatelitter som oppstår langs drenerende vener. pN1c forekommer ofte sammen med EMVI, og er også assosiert med dårligere overlevelse (Lord et al., 2017).
N2, EMVI og N1c kan identifiseres radiologisk med MR, og både mrN2, mrEMVI+ og mrN1c er assosiert med redusert sykdomsfri overlevelse (Marjasuo et al., 2024; Sekhon Inderjit Singh et al., 2026; Siddiqui et al., 2017) og økt risiko for metakrone fjernmetastaser, men ikke for lokalt residiv (Lord et al., 2022).
Ingen randomiserte TNT studier inkluderte pasienter basert på N1c, og det var kun RAPIDO som inkluderte pasienter basert på N2 (69 %) og EMVI+ (35 %). N2 og EMVI+ var ikke forbundet med lokalt residiv (Dijkstra et al., 2023), men var assosiert med øket risiko for fjernmetastaser (Bahadoer et al., 2023). Eksperimentell arm ga signifikant redusert risiko for metastaser hos pasienter med EMVI (30 % vs 40 %, HR 0,68 (0,47-1,00)), og også en tendens til færre fjernmetastaser hos pasienter med N2 (27 % vs 33 %, HR 0,77 (0,58-1,03)). Retrospektive studier har vist at anslagsvis 50 % av cN1c eller cEMVI+ konverteres til ymrN1c- og ymrEMVI- etter CRT. Prognosen er da tilsvarende som ved fravær av N1c og EMVI+ ved primærdiagnostikk (Lord et al., 2022).
Basert på dette anbefaler de fleste retningslinjer nå TNT for pasienter med N2, EMVI+ eller N1c. I Norge anbefaler vi at T2-T4a med høy-risikofaktorer som MRF+, N2, EMVI+ eller N1c vurderes for TNT med kort strålebehandling etterfulgt av 6-9 FOLFOX eller 4-6 CAPOX.
Anbefaling
- Pasienter med N2, EMVI+ eller N1c bør vurderes for TNT med kort strålebehandling etterfulgt av 6-9 FOLFOX eller 4-6 CAPOX uavhengig av MRF-status, så lenge det ikke foreligger T4b svulst.
Metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg
Forekomst, malignitetskriterier (kort-akse ≥ 7 mm på initial MR), og kirurgisk håndtering av metastasesuspekte lymfeknuter på bekkenveggen er omtalt i kapittel «Synkrone metastaser».
Pasienter med forstørrede metastasesuspekte lymfeknuter på bekkenvegg har høy risiko for lokalt residiv, og har i Vesten tradisjonelt blitt tilbudt strålebehandling (Sluckin et al., 2021). Pasientene har imidlertid også økt risiko for fjernmetastaser og redusert totaloverlevelse (Kim et al., 2015; Schaap et al., 2021; Sluckin et al., 2024), og kan derfor sannsynligvis også ha nytte av TNT.
Blant randomiserte TNT studier er det kun RAPIDO som rapporterte effekten av TNT ved forstørrede lymfeknuter på bekkenveggen, og 15 % av pasientene hadde dette. I denne gruppen var det færre fjernmetastaser i eksperimentell arm (31 vs. 38 %), men forskjellen var ikke statistisk signifikant (HR 0,82 (0.47-1,43)) (Bahadoer et al., 2023). I LARCT-US hadde 23 % forstørrede lymfeknuter på bekkenvegg (Glimelius et al., 2024). Assosiasjon mellom forstørrede lymfeknuter og fjernmetastaser ble ikke rapportert, men 22 % av pasientene fikk fjernmetastaser tilsvarende RAPIDO (23 %). Dessuten fikk kun 6 % av pasientene i studien lokalt residiv, selv om bare 5 % fikk utført reseksjon av lymfeknuter på bekkenveggen.
Basert på dette anbefales TNT for metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg, i tråd med retningslinjer fra Sverige og ESMO (Hofheinz et al., 2025; Regionala cancercentrum i samverkan, 2025). Valg av TNT regime kan baseres på primærsvulstens behov for neoadjuvant behandling, hvor pasienter med T3 svulster med MRF+, N2, eller EMVI+/N1c kan tilbys SCRT-basert TNT, mens pasienter med T4b tilbys CRT-basert TNT.
Anbefaling
- Pasienter med lymfeknuter på bekkenveggen med kort-akse ≥ 7 mm på initial MR bør tilbys TNT. Valg av stråleregime kan baseres på primærsvulsten:
- T3 MRF+, N2, og/eller EMVI+/N1c tilbys TNT med kort strålebehandling
- TNT med CRT forbeholdes T4b svulster
Svulst i nedre rektum
Ved svulst i nedre del av rektum der det anatomisk er lite eller intet mesorektalt fettvev og kort avstand til MRF og nabostrukturer, har pasientene høyere risiko for residiv; delvis relatert til fare for peroperativ tumornær perforasjon, men også på grunn av øket fare for R1-reseksjon (Anderin et al., 2013; West et al., 2010). Lokalisasjon i nedre rektum alene gir ikke indikasjon for preoperativ behandling, men selv T2 svulster vil ofte ha kort margin til MRF i dette området, og det vil derfor være indikasjon for preoperativ strålebehandling ved de fleste lave svulster.
Ved mrT2 i nedre rektum kan man henvise for second opinion ved et senter som har erfaring med organbevarende endoskopisk behandling. Noen av disse kan være aktuelle for endoskopisk reseksjon da MR ofte overstager tumor. Spesialiserte radiologer kan bedre identifisere de som er aktuelle for slik behandling (van der Schee et al., 2025).