4.12. Ikke-intensiv og sykdomsstabiliserende behandling av AML

Generelle betraktninger

Omtrent halvparten av pasientene med AML er ikke aktuelle for intensiv kjemoterapi. Som beskrevet tidligere er behandlingsintensjonen i slike tilfeller ofte palliativ, og standard førstelinjebehandling er azacitidin kombinert med venetoklaks (VenAza), evt. decitabin med venetoklaks som regnes som likeverdig.

Ved vurdering av om pasienten bør få intensiv kjemoterapi, anbefales en helhetlig vurdering av genetisk risikoprofil, alder og komorbiditet. Pasienter med kompleks eller monosomal karyotype, samt TP53-mutasjon, har lav sannsynlighet for remisjon og bør som hovedregel ikke tilbys intensiv behandling, spesielt ikke over 70 år. Alder er den viktigste prognostiske faktoren, og gevinsten av intensiv behandling etter 75 år er som regel liten. Enkelte pasienter som mottar lav-intensiv behandling kan revurderes for konsolidering med allogen stamcelletransplantasjon når de oppnår remisjon.

Ferrara-kriteriene (se eget avsnitt) og HCT-CI-skår >3 kan brukes som støtte ved vurdering av behandlingsintensitet.

Pasienten og eventuelt pårørende må informeres grundig om forventet nytte og risiko ved intensiv versus lavintensiv behandling.

AML-rettet terapi

For pasienter som skal ha hypometylerende behandling i kombinasjon med venetoklaks, finnes det to alternativer: peroralt decitabin eller subkutant azacitidin. Peroralt decitabin ble innført gjennom Nye metoder i august 2026. Handlingsprogrammet vil innen kort tid bli oppdatert med en omtale av evidensgrunnlaget og dosering av peroralt decitabin.

VenAza er førstevalg til pasienter som ikke tåler intensiv behandling og er godkjent av Nye metoder på betingelse av at pasienter som ikke kommer i CR eller CRi i løpet av de to første syklusene avslutter behandlingen. Under oppstart av VenAza vil det ofte være spørsmål om cytopeniene skyldes sykdommen eller behandlingen, samtidig som man ønsker å ikke gi unødig mye kjemoterapi med påfølgende toksisitet til pasienter som har effekt av behandlingen. Av denne grunn vil det ofte tas en del benmargsutstryk i de første 2 syklusene. 

Viale-A studien viste at VenAza gir bedre overlevelse enn azacitidin alene, men behandlingen er assosiert med økt benmargstoksisitet med transfusjonsbehov og cytopenier (DiNardo et al., 2020). 

Praktisk gjennomføring av Azacitidin kombinert med venetoklaks 

Hver behandlingssyklus varer i 28 dager. Ved leukocytter over 25 × 10⁹/L på diagnosetidspunktet anbefales cytoreduksjon med hydroksyurea før oppstart av behandling, eller alternativt en langsommere opptrapping av venetoklaks enn standardregimet. Venetoklaks kan gi tumorlyse etter første dose, og pasienten bør derfor legges inn de første fire dagene, eller til ett døgn etter at måldosen er nådd. Profylakse med hydrering og allopurinol er påkrevd. 

Profylaktisk soppbehandling med azoler påvirker doseringen av venetoklaks, grunnet legemiddelinteraksjon. Dosering av azacitidin og venetoklaks i første syklus er angitt i tabell 4.17. Ved redusert nyrefunksjon kan reduksjon av azacitidin vurderes med 50% ved serum bikarbonatnivå <20 mmol/L. 

VenAza ved TP53-mutert AML 

Det er observasjonelle data som tyder på at VenAza har lik effekt som azacitidin alene ved mutasjoner i TP53 (Pollyea et al., 2022), men at man får mer toksisitet. Derfor kan man vurdere å bare gi azacitidin. Men det har også vært observert årelange remisjoner med VenAza ved TP53 mutert AML. Vi foreslår derfor at man legger til venetoclax til disse pasientene, men med kortere varighet, f.eks. 5-14 dager per syklus. Grunnen er at pasienten trolig får lite igjen ved å øke intensiteten i behandlingen. 

Egenprodusert av arbeidsgruppen 

Benmargsundersøkelse syklus 1

Benmargsundersøkelse utføres dag 14–21 i første syklus. 

Ved morfologisk remisjon (CR/CRh/CRi), aplasi eller MLFS stoppes venetoklaks, og neste syklus startes når hematologisk rekonstitusjon er oppnådd, det vil si når nøytrofile ≥ 1,0 × 10⁹/L og trombocytter ≥ 50 × 10⁹/L. G-CSF kan gis i 2–4 dager ved behov. Videre benmargsundersøkelser gjøres etter hver tredje syklus de første seks månedene, deretter på indikasjon, for eksempel ved økende cytopenier, for å skille mellom toksisitet og sykdomsprogresjon. 

Ved persisterende sykdom (>5 % blaster dag 14–21) fortsettes venetoklaks uavbrutt, og neste syklus startes på dag 29. G-CSF skal ikke benyttes før <5% blaster er oppnådd. Hos skrøpelige pasienter kan behandlingspause vurderes, og en langsommere remisjon aksepteres. For disse pasientene kan et nytt benmargsutstryk dag 14–21 i syklus 2 være nyttig for å vurdere om venetoklaks kan stoppes resten av syklusen. 

Syklus 2 og videre

Oppnådd CR/CRh/CRi innen to sykluser 

Ved CR/CRh/CRi i løpet av de første to syklusene kontinueres behandlingen. VenAza gir betydelig risiko for cytopenier, og dosejusteringer er ofte nødvendig for å unngå alvorlig nøytropeni og transfusjonskrevende trombocytopeni eller anemi. Detaljer om dosereduksjon vises i tabell 4.18. 

Langtidsbehandling og vedlikehold 

Etter oppnådd remisjon bør behandlingen fortsettes så lenge pasienten tåler den. Ved økende cytopenier under langtidsbehandling kan intervallet mellom syklusene forlenges til 6–8 uker. Det skal alltid tas benmargsutstryk ved mistanke om residiv. 

Manglende respons etter to sykluser 

Dersom CR/CRh/CRi ikke oppnås etter to sykluser (tilsvarende 28 + 28 dager med venetoklakseksponering), avsluttes VenAza-behandling, og annen behandlingsstrategi vurderes. 

Ved partiell remisjon (5–25 % blaster i benmargen og minst halvering av blasttallet sammenlignet med før behandlingsstart) viser enkelte data at det kan være gevinst av å gi inntil totalt fire sykluser, da noen pasienter kan oppnå komplett remisjon. Behandling utover to sykluser ved partiell respons er imidlertid ikke godkjent av Beslutningsforum. 

Egenprodusert av arbeidsgruppen 

Azactidin 

Azacitidin monoterapi kan vurderes som alternativ behandling for pasienter som ikke tåler venetoklaks. I en tidligere randomisert fase III der azacitidin ble sammenlignet med beste annen behandling (intensiv kjemoterapi, lavdose cytarabin eller hydroksyurea), ble det vist signifikant bedre overlevelse i azacitidin-armen. Behandlingen var imidlertid fortsatt assosiert med betydelig forekomst av cytopenier. 

Oral azacitidin 

Oral azacitidin finnes som vedlikehodsbehandling til pasienter som er avslått for allogen stamcelletransplantasjon etter oppnådd remisjon. Medikament er vurdert i Nye metoder, og har ikke refusjon.

Decitabin 

Decitabin regnes som likeverdig med azacitidin, det finnes ingen sammenliknende studier. Decitabin (20 mg/m2/dag, daglig i 10 påfølgende dager dag 1–10, sykluslengde 28 dager) viste i en studie å ha en stabiliserende effekt spesielt hos pasienter med høyrisiko karyotype og hos pasienter med TP53 mutasjon (Welch et al., 2016). Hos eldre har vi i Norge mest erfaring med 20 mg/m2/dag i 5 dager. En liten randomisert studie mellom decitabin 5 og 10 dager fant ingen forskjell i effekt mellom 5 og 10 dager (Short et al., 2019), det anbefales derfor 5 dager. 

Ved svikt av azacitidin kan noen pasienter ha nytte av decitabin; de publiserte erfaringene er imidlertid at de fleste pasienter får ingen respons (Duong et al., 2015). 

Oral decitabin/cedazuridin  

Oral decitabin regnes som like effektivt og like toksisk som i.v. decitabin (Geissler et al., 2024). Anbefalt dose er 1 tablett 1 gang daglig på dag 1-5 i hver syklus på 28 dager. Sykluser gjentas hver 28. dag, og skal fortsette i minst 4 sykluser til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Komplett eller delvis respons kan ta mer enn 4 sykluser. Erstatning med i.v. decitabin i en syklus anbefales ikke. Premedisinering med standard antiemetisk behandling før hver dose skal overveies. Forsinket eller redusert dose pr. syklus skal overveies ved hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet. 

Oral decitabin/cedazuridin er et alternativ for de som ikke tåler venetoklax i kombinasjon med azacitidin eller decitabin. Kombinasjonen av venetoklax og oral decitabin/cedazuridin har blitt undersøkt i fase 2 studier, men effekt og toksisitet er ikke direkte sammenlignet med VenAza. 

Dersom det ønskes å gi palliativ decitabin/cedazuridin til skrøpelige pasienter som f.eks. bor på sykehjem eller er for skrøpelige til å komme til sykehuset for behandling, så er det antagelig lurt å redusere dosen til f.eks. 1-3 behandlingsdager per 28 dagers syklus. 

IDH-hemmere 

Hos omtrent 10 % av pasientene med akutt myelogen leukemi (AML) påvises mutasjoner i IDH1- eller IDH2-genet. Disse mutasjonene er begrenset til -mutasjonene IDH1 R132 og IDH2 R140 eller R172, og alle fører til en differensieringsblokk som følge av akkumulering av den onkometabolitten 2-hydroksyglutarat (2-HG). 

Det er utviklet tre ulike IDH-hemmere, ivosidenib (IDH1-hemmer), enasidenib (IDH2-hemmer) og olutasidenib (IDH1-hemmer), der ivosidenib er den eneste som per i dag har markedsføringstillatelse i Norge.

Ivosidenib + azacitidin har vært sammenliknet med azacitidin alene i en fase 3 studie av IDH1 mutert AML (Montesinos et al., 2022). Studien viste at Ivosidenib + azacitidin ga median 24 måneders overlevelse mot 8 måneder for azacitidin alene. Ivosidenib er vurdert av Beslutningsforum for behandling av AML i mai 2025, men ble ikke innført.

Ivosidenib brukes enten sammen med azacitidin eller alene: 

Ivosidenib kombinert med azacitidin

28 dagers behandlingssykluser. 

Azacitidin gis som vanlig 100 mg/m2 s.c. i 5 dager eller 75 mg/m2 s.c. i 7 dager (eventuelt dag 1-5, 8, 9). 

Ivosidenib gis 500 mg p.o. en gang daglig i 28 dager. Ved samtidig bruk av sterke CYP3A4 hemmere gis ivosidenib 250 mg p.o. en gang daglig i 28 dager. Ved seponering av CYP3A4-hemmer skal dosen økes til 500 mg etter minst 5 halveringstider av CYP3A4-hemmeren. 

Viktige bivirkninger er differensieringssyndrom og forlenget QT-tid. 

Ivosidenib alene

Er et alternativ ved IDH1R132 mutert AML hos pasienter som er for skrøpelige til å tåle azacitidin i tillegg. Doseringen er da 500 mg p.o. daglig. 

Differensieringssyndrom ved bruk av IDH hemmeres

Ved mistanke om differensieringssyndrom, gi systemiske kortikosteroider, f.eks. dexametason 10 mg x 2 i.v. i minimum 3 dager, og trapp gradvis ned kun etter symptomopphør. Ved samtidig leukocytose >25 gi hydroxyurea, evt. leukaferese ved behov. 

Forlenget QTc:

Forlenget QTc-intervall 480 til 500 msek: Sjekk elektrolytter og legemidler som er kjent å forlenge QTc. Avbryt ivosidenib behandlingen til QTc er ≤480 msek. Gjenoppta ivosidenib 500 mg 1 gang daglig etter at QTc er under 480 msek. EKG minst ukentlig i 3 uker og ved behov. 

Forlenget QTc-intervall >500 msek: Sjekk elektrolytter og legemidler som er kjent å forlenge QTc. Avbryt ivosidenib og ta EKG hver 24. time til QTc er innenfor 30 msek av baseline eller ≤480 msek. Ved QTc >550 msek skal det i tillegg til behandlingsavbrudd vurderes å ha pasienten under kontinuerlig EKG-monitorering inntil QTc er <500 msek. Gjenoppta ivosidenib 250 mg 1 gang daglig etter at QTc er innenfor 30 msek av baseline eller ≤480 msek. Ta EKG minst ukentlig i 3 uker og ved behov etter at QTc er innenfor 30 msek av baseline eller ≤480 msek. Hvis en annen årsak til forlenget QTC-intervall er funnet, kan dosen økes til 500 mg 1 gang daglig. 

Lavdose cytarabin 

Gir inntil 20% komplett remisjon, men forventet 8 ukers overlevelse er 60% og 1-års overlevelse på omlag 25%. Behandlingen må regnes å være uten effekt hos pasienter med høyrisiko cytogenetikk. Behandlingen tolereres oftest bra og kan gis poliklinisk. 

Subkutane injeksjoner med lavdosert cytarabin (LDAC), 20 mg x 2 sc. eller 40 mg x 1 sc. daglig i 10 dager, eventuelt gjentatt hver 4–6 uke  (Burnett et al., 2007). 

FLT3-mutert AML

Det er ingen FTL3 hemmer som er godkjent i kombinasjon med VenAza eller azacitidin alene. Gilteritinib er godkjent som monoterapi ved residivbehandling eller resistent sykdom. Av denne grunn kan det være vel verdt å gjøre molekylærgenetiske undersøkelser også hos eldre pasienter ved residiv. For dosering se kapittel «Behandling med FLT3-hemmer». 

Understøttende/palliativ behandling alene

En del av pasientene vil ut fra en helhetlig vurdering ikke være aktuelle for verken intensiv eller non-intensiv behandling. Forventet levetid vil være kort. Pasientene bør kunne tilbringe mest mulig tid hjemme, delvis følges av fastlege/hjemmebaserte tjenester, og få behandling poliklinisk med blodprodukter og antibiotika. 

Kliniske studier har vist at lavdose cytarabin, hydroksyurea eller 6-merkaptopurin kombinert med valproat og ATRA kan gi en stabilisering av sykdom vurdert etter MDS kriteriene med stigning spesielt av trombocytter også hos pasienter med høyrisiko sykdom etter konvensjo­nelle kriterier. Behandlingen gir lite bivirkninger og kan følges poliklinisk, den kan derfor være et supplement til annen palliativ terapi (Fredly et al., 2013a; Fredly et al., 2013b). 

Dette kan også være et alternativ ved det uunngåelige residivet etter non-intensiv behandling. 

Almenntilstanden blir gjerne gradvis dårligere, og det er behandlende leges ansvar å avslutte den palliative behandling. Dette må imidlertid gjøres i samråd med annet involvert helsepersonell og med pasient og pårørende.