Hos pasienter med akutt hjerneblødning som bruker antikoagulasjonsmidler, foreslås hemostatisk behandling (HØRINGSUTKAST)

Hos pasienter med akutt hjerneblødning som bruker:

warfarin, foreslås behandling med protrombinkompleks og vitamin K.
dabigatran, foreslås å vurdere behandling med spesifikt antidot, idarucizumab eller protrombinkompleks
Xa hemmere, foreslås å vurdere behandling med protrombinkompleks. Andexanet (spesifikk antidot) og tranexamsyre, foreslås bare benyttet i tilknytning til kliniske
heparin, foreslås behandling med protaminsulfat

Hos pasienter med akutt hjerneblødning anbefales ikke aktivert faktor VII utenfor kliniske studier.

Warfarin-assosiert hjerneblødning

Prognosen ved akutt hjerneblødning er mer alvorlig for pasienter som er under behandling med warfarin når blødningen oppstår enn de pasienter som ikke er antikoagulert.

Ved akutt warfarin-assosiert hjerneblødning er rask korrigering av INR ned til INR 1,5. indisert. Protrombinkompleks (PPC) er mer effektivt enn ferskfrosset plasma (FFP). Vitamin K bør gis i tillegg (ikke tilstrekkelig alene).

Tidlig start av behandling er best dokumentert.

DOAK (direktevirkende orale antikoagulantia)-assosiert hjerneblødning

Det finnes mindre data på prognosen ved hjerneblødning hos pasienter som er under behandling med direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK). DOAK er assosiert med mindre hematom-volum og litt bedre prognose sammenlignet med hjerneblødninger ved behandling med warfarin.
Ved akutt hjerneblødning under behandling med DOAK kan behandling med PPC være et aktuelt alternativ og brukes en god del i norske sykehus. Det foreligger ikke randomiserte studier, men observasjonsstudier indikerer hemostatiske effekter (ref. Gerner et al. 2018; Purrucker JC et al. 2016)

Det har i de senere år kommet behandlingsalternativer med spesifikke antidot, men også her er de kliniske effekter fortsatt usikre. Se forskningsgrunnlaget
Ved akutt hjerneblødning under behandling med dabigatran, er det behandling med en spesifikk antidot, idarucizumab, som kan vurderes (Pollack et al). Det styrker indikasjonene hvis blødningen er moderat stor og/eller økende, mens ved meget små blødninger er prognosen ofte god også uten slik antidotbehandling. Meget store hematomer er livstruende og prognosen dårlig uansatt behandling. Når det gjelder dosering hvis antidotbehandling velges ved dabigatranblødninger, se Felleskatalogen. Idaruizumab har vist god effekt og rask effekt når det gjelder å oppheve den antikoagulerende effekt av dabigatran, men randomiserte studier mangler og de kliniske effektere er usikre (Pollack). (se forskningsgrunnlaget)

Andexanet er en antidot som er utviklet for de andre DOAK (Xa-hemmere; apixaban, rivaroxaban, endoxaban) som er de dominerende DOAK i bruk i Norge.

Andexanat synes å gi økt risiko for alvorlige tromboemboliske hendelser og ut fra dagens kunnskapsgrunnlag, foreslås at andexanet kun brukes i tilknytning til klinisk forskning.Bruk bare i tilknytning til klinisk forskning anbefales også ved tranexamsyre

Det å gi praktiske råd om reverserende behandling ved DOAK-assosiert hjerneblødning er krevende fordi som anført i SOF-tabeller under forskningsgrunnlaget er de kliniske effekter usikre. Ved akutt hjerneblødning under behandling med DOAK kan behandling med PPC være et aktuelt alternativ til behandling med spesifikk antidot (Purrucker JC, et al, 2016). Felles både for PPC og spesifikke antidoter er at dokumentasjon vedrørende kliniske effekter mangler. Effekten av FFP er svært usikker og sannsynligvis dårligere enn PPC, og Vitamin K er ikke virksomt.

Når det gjelder hemostatisk behandling ved hjerneblødninger som ikke er assosiert med antitrombotisk medikasjon har behandling med rekombinant faktor VIIa blitt forsøkt. Foreløpig er det ikke påvist noen klinisk nytte av slik behandling og det er derfor ikke grunnlag for å anbefale en slik behandling (ref.Gladstone DJ et al 2005)

Ved behandling som tar sikte på å reversere de antikoagulerende effekter, vil tidlig behandling sannsynligvis øke effekten.

Hjerneblødninger hos pasienter som bruker antikoagulerende midler er alvorligere og har en dårligere prognose enn blødninger som ikke er assosiert med antikoagulasjonsbehandling. Det er derfor en logisk tilnærming å forsøke å reversere den antikoagulerende effekten når det oppstår en hjerneblødning hos pasienter som bruker antikoagulerende midler. Hemostatisk behandling kan redusere den antikoagulerende effekten bedømt med laboratorieprøver og muligens hematomvekst, men det er usikkerhet når det gjelder de kliniske effektene av slik behandling og forskningsgrunnlaget er ikke det sterkeste (se forskningsgrunnlaget).

Beskrivelse av inkluderte studier

Det er 2 studier som har sammenlignet PCC og FFP (Boulis et al 1999 og Steiner et al 2016), men studien til Boulis supplerte ikke med bruk av K-vitamin og var ikke randomisert. Det er dermed studien til Steiner som vurderes å ha det beste kunnskapsgrunnlaget. Studien var imidlertid liten, 26 pasienter randomisert til FFP og 28 til PCC. Med et så lavt antall pasienter hadde ikke studien styrke til å påvise sikre kliniske effekter. Se SOF-tabell.

SOF-tabell-behandling med protrombin kompleks vs fersk frosset plasma (Australian Stroke Foundations «Living Guidelines»)

Dato: oktober 2025 i "Living guidelines" i australske retningslinjer. Vi krediterer "Living guidelines stroke foundation" i Australia for deres bidrag til materialene brukt i dette arbeidet. Dette inkluderer oppsummering av funn (SOF-)tabeller, søkestrategier og søkesyntaks.

**Oppsummering av SOF- tabellen: behandlingseffekter per 1000 behandlede pasienter**
Død og alvorlig funksjonsnedsettelse (mRS 4-6)	128 flere (fra 147 færre- 186 flere)	ikke signifikant
Død	170 færre (fra 280 færre – 186 flere)	ikke signifikant
Økning blødning	245 færre (410 færre -117 flere)	ikke signifikant
Bivirkninger	487 færre (654 færre – 1828 flere)	ikke signifikant

Vurdering: Ut fra bare en studie og et svært lavt antall pasienter er det veldig lav tiltro til alle estimatene. Ingen av resultatene er signifikante, men en liten ikke-signifikant trend mot redusert dødelighet, redusert hematomvekst og reduksjon i bivirkninger. For kombinasjonen død og alvorlige funksjonsreduksjon synes det å være en ikke signifikant trend mot et dårligere behandlingsresultat ved behandling medPCC. Med den lave tiltro som generelt er til disse resultater så er det ingen sikre holdepunkter for at behandling med PCC har negative konsekvenser når det gjelder død og alvorlig funksjonsreduksjon. Det er en vanlig klinisk oppfatning både i Norge og i andre land at behandling med faktorkonsentrat er trygt og et tiltak som kanskje kan gi noe positiv effekt. Det gir derfor grunnlag for en svak anbefaling om å behandle warfarin-assosierte hjerneblødninger med faktorkonsentrat og denne anbefalingen er også i henhold til internasjonale retningslinjer (ESO og Living Guidelines fra Australia)

Steiner T, Poli S, Griebe M, Hüsing J, Hajda J, Freiberger A, et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. The Lancet Neurology 15(6):566-573.

Ma LU, Hu X, Song L, Chen X, Ouyang M, Billot L, et al. The third Intensive Care Bundle with Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT3): an international, stepped wedge cluster randomised controlled trial. Lancet (London, England) 2023;402(10395):27-40.

Eilertsen H, Menon CS, Law ZK, Chen C, Bath PM, Steiner T, et al. Haemostatic therapies for stroke due to acute, spontaneous intracerebral haemorrhage. The Cochrane database of systematic reviews 2023;10(10):CD005951.

Problemstilling

Problemstilling 1:

Beskrivelse av inkluderte studier

Inkluderte studier - antidot mot dabigatran

Antidot ved blødninger assosiert med dabigatran er undersøkt i en studie (Pollack et al 2017). Studien var ikke randomisert, men var en observasjonsstudie der den aktuelle pasientpopulasjonen ble delt i 2 grupper:

Gruppe A: 301 pasienter med ukontrollert blødning (hvorav 53 med hjerneblødning) som ble behandlet med idarucizumab 5 g i.v. Dette er et legemiddel som reverser den antikoagulerende effekten av dabigatran.

Gruppe B: 202 pasienter ble behandlet med akutt kirurgi for å stoppe blødningen.

Primært behandlingsresultat (outcome) var prosent reduksjon i antikoagulerende effekt av dabigatran innen 4 timer fra behandlingsstart. Reverseringen ble undersøkt med trombintid og ecarin clotting tid (ECT). Begge ble normalisert innen 4 timer og det var ingen alvorlige bivirkninger. Blodpropphendelser ble påvist i 6,3 % i gruppe A og 7.4 % i gruppe B (ingen signifikant forskjell). Kliniske effekter på død og funksjonsnivå mangler i denne studien.

Vurdering: Dokumentasjonen vurderes til å være svak ut fra denne studien som ikke tilfredsstiller de vanlige krav til god dokumentasjon. Kliniske effekter på død og funksjonsnivå mangler og det er en vesentlig svakhet. Det er imidlertid ingen holdepunkter for alvorlige bivirkninger. Ut fra konsensus i arbeidsgruppen kan behandling med idarucizumab vurderes ved hjerneblødninger hos pasienter som bruker dabigatran (svak anbefaling).

Inkluderte studier - antidot mot 10a-hemmere (Andexanet)

Det foreligger en randomisert studie ANNEXA -4 studien (Connoly et al 2024).

530 pasienter med hjerneblødning på Xa-hemmere (inntatt siste dose innen 15 timer før randomisering) ble inkludert og randomisert til intervensjonsgruppe eller kontrollgruppe. Behandlingen med andexanet skulle starte innen 12 timer fra symptomdebut. Hemostatisk effekt ble bedret i intervensjonsgruppen 67 % versus 53 % i kontrollgruppen og med klar og signifikant reduksjon i antifaktor Xa-aktivitet. I tillegg reduksjon i hematomvekst. Det ble ikke funnet noen forskjeller mellom gruppene på dødelighet ved 30 dager eller død og alvorlig funksjonsnedsettelse, men det ble funnet økning i tromboemboliske hendelser i intervensjonsgruppen (se SOF- tabell).

Medikamentet er foreløpig ikke godkjent i Norge. Det er dyrt og med den økte risikoen for tromboemboliske hendelser foreslås det at behandling med andexanet bør skje i tilknytning til forskning og helst randomiserte studier. (se forskningsgrunnlaget). Behandling med tranexamsyre foreslås også kun i tilknytning til forskning og randomiserte studier. For behandling med tranexamsyre finnes foreløpig bare en RCT med få pasienter ( 63 pasienter) og det var ingen forskjeller i behandlingsresultater ( død eller alvorlig funksjonsreduksjon) mellom de pasienter som ble behandlet med traneksamsyre og de som fikk placebo (ref Polymeris et al)

Dato oktober 2025 i "Living guidelines" i australske retningslinjer. Vi krediterer "Living guidelines stroke foundation" i Australia for deres bidrag til materialene brukt i dette arbeidet. Dette inkluderer oppsummering av funn (SOF-)tabeller, søkestrategier og søkesyntaks.

SOF-tabell - effekter av andexanet ved hjerneblødninger ved DOAK (Xa-hemmere)

Resultatene fra SOF- tabell betyr at effekten av andexanet ved behandling av 1000 pasienter:
Død:	20 flere (fra 40 mindre -til 80 flere)	ikke signifikant
Blodpropp hendelser:	50 flere (fra ingen forskjell – 90 flere)	ikke signifikant
Hjerneinfarkt:	50 flere (fra 20 flere - 90 flere)	signifikant

Vurdering andexanet:

Behandling med andexanet reduserer hematomvekst, men som det framgår av tabellen gir behandlingen en signifikant økning i blodpropphendelser, inkludert hjerneinfarkter, og også en ikke signifikant trend mot økt dødelighet. Ut fra dette foreslår ESO at behandling med andexanet foreløpig bare bør skje i tilknytning til forskning og helst randomiserte studier, mens Australian Stroke Foundations living guidelines foreslår at det etter grundig vurdering kan forsøkes også i vanlig klinisk praksis.

Legemiddelet er ikke godkjent i Norge. Det er dyrt og med den økte risikoen for tromboemboliske hendelser så vurderer retningslinjens arbeidsgruppe resultatene på samme måte som ESO. Det betyr at forskning bør prioriteres og at klinisk bruk ut fra dagen kunnskapsgrunnlag ikke anbefales.

Ved akutt hjerneblødning under behandling med DOAK kan behandling med PPC være et aktuelt alternativ til behandling med spesifikk antidot (Purrucker JC, et al, 2016, Gerner ST et al).

Referanser (PICO 2)

Purrucker JC et al. Early clinical and radiological course, management, and outcome of intracerebral hemorrhage related to new oral anticoagulants. JAMA Neurol 2016; 73: 169–77

Pollack et al 2017): Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kam CW, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Royle G, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Verhamme P, Wang B, Young L, Weitz JI. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441. doi: 10.1056/NEJMoa1707278. Epub 2017 Jul 11. PMID: 28693366.

Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT, Demchuk AM, Członkowska A, Lindgren AG, Molina CA, Bereczki D, Toni D, Seiffge DJ, Tanne D, Sandset EC, Tsivgoulis G, Christensen H, Beyer-Westendorf J, Coutinho JM, Crowther M, Verhamme P, Amarenco P, Roine RO, Mikulik R, Lemmens R, Veltkamp R, Middeldorp S, Robinson TG, Milling TJ Jr, Tedim-Cruz V, Lang W, Himmelmann A, Ladenvall P, Knutsson M, Ekholm E, Law A, Taylor A, Karyakina T, Xu L, Tsiplova K, Poli S, Kallmünzer B, Gumbinger C, Shoamanesh A; ANNEXA-I Investigators. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1745-1755. doi: 10.1056/NEJMoa2313040. PMID: 38749032.

Gerner ST et al. Association of prothrombin complex concentrate administration and hematoma enlargement in non-vitamin K antagonist oral anticoagulant-related intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2018; 83: 186–96

Polymeris AA, Karwacki GM, Siepen BM, et al. Tranexamic acid for intracerebral hemorrhage in patients on nonvitamin K-antagonist oral anticoagulants (TICH-NOAC): a multicenter, randomized, placebo-controlled, phase 2 trial. Stroke 2023; 54: 2223–2234.

Gladstone DJ et al Effect of recombinant activated coagulation factor VII on hemorhage expansion among patients with spot sign-positive acute intracerebral hemorrhage. Jama Neurol 2019;76 1493.1501. og Mayer et al Safety and feasibility of recombinant factor VIIa for acute intracerebral hemorrhage Stroke 2005;36:74-79).

Batool, S., Zafar, H., Gilani, S. A., Ahmad, A., & Hanif, A. (2022). Effects of visual scanning exercises in addition to task specific approach on balance and activities of daily livings in post stroke patients with eye movement disorders: a randomized controlled trial. BMC Neurology, 22(1), 312.

Chang, M. Y., Coleman, A. L., Tseng, V. L., & Demer, J. L. (2017). Surgical interventions for vertical strabismus in superior oblique palsy. Cochrane Database of Systematic Reviews, 11, CD012447.

Connolly, S. J., Sharma, M., Cohen, A. T., Demchuk, A. M., Lindgren, A. G., Molina, C. A., Bereczki, D., Toni, D., ... Shoamanesh, A. (2024). Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. New England Journal of Medicine, 390(19), 1745-1755.

de Haan, G. A., Melis-Dankers, B. J., Brouwer, W. H., Tucha, O., & Heutink, J. (2016). The Effects of Compensatory Scanning Training on Mobility in Patients with Homonymous Visual Field Defects: Further Support, Predictive Variables and Follow-Up. PloS One, 11(12), e0166310.

Eilertsen, H., Menon, C. S., Law, Z. K., Chen, C., Bath, P. M., Steiner, T., Desborough, M. J., Sandset, E. C., ... Al-Shahi Salman, R. (2023). Haemostatic therapies for stroke due to acute, spontaneous intracerebral haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews, 10(10), CD005951.

Falkenberg, H. K., Langeggen, I., Munthe-Kaas, R., Råen, M., Eilertsen, G., & Mathisen, T. S. (2024). Validation of the interdisciplinary Norwegian vision assessment tool KROSS in stroke patients admitted to hospital or rehabilitation services. Discover Health Systems, 3(1), 57.

Freeman, C. F., Rudge, N. B. (1987). (s. 333–337). London: International Orthoptic Association.

Gerner, S. T., Kuramatsu, J. B., Sembill, J. A., Sprügel, M. I., Endres, M., Haeusler, K. G., Vajkoczy, P., Ringleb, P. A., ... Huttner, H. B. (2018). Association of prothrombin complex concentrate administration and hematoma enlargement in non-vitamin K antagonist oral anticoagulant-related intracerebral hemorrhage. Annals of Neurology, 83(1), 186-196.

Gladstone, D. J., Aviv, R. I., Demchuk, A. M., Hill, M. D., Thorpe, K. E., Khoury, J. C., Sucharew, H. J., Al-Ajlan, F., ... Flaherty, M. L. (2019). Effect of Recombinant Activated Coagulation Factor VII on Hemorrhage Expansion Among Patients With Spot Sign-Positive Acute Intracerebral Hemorrhage: The SPOTLIGHT and STOP-IT Randomized Clinical Trials. JAMA neurology, 76(12), 1493-1501.

Hepworth, L. R., Howard, C., Hanna, K. L., Currie, J., & Rowe, F. J. (2021). "Eye" Don't See: An Analysis of Visual Symptom Reporting by Stroke Survivors from a Large Epidemiology Study. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 30(6), 105759.

Johansson, J., Berthold Lindstedt, M., & Borg, K. (2021). Vision therapy as part of neurorehabilitation after acquired brain injury - a clinical study in an outpatient setting. Brain Injury, 35(1), 82-89.

Lotery, A. J., Wiggam, M. I., Jackson, A. J., Refson, K., Fullerton, K. J., Gilmore, D. H., & Beringer, T. R. (2000). Correctable visual impairment in stroke rehabilitation patients. Age and Ageing, 29(3), 221-2.

Ma, L., Hu, X., Song, L., Chen, X., Ouyang, M., Billot, L., Li, Q., Malavera, A., ... Anderson, C. S. (2023). The third Intensive Care Bundle with Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT3): an international, stepped wedge cluster randomised controlled trial. Lancet, 402(10395), 27-40.

Mayer, S. A., Brun, N. C., Broderick, J., Davis, S., Diringer, M. N., Skolnick, B. E., & Steiner, T. (2005). Safety and feasibility of recombinant factor VIIa for acute intracerebral hemorrhage. Stroke, 36(1), 74-9.

Pollack, C. V. ,. J., Reilly, P. A., van Ryn, J., Eikelboom, J. W., Glund, S., Bernstein, R. A., Dubiel, R., Huisman, M. V., ... Weitz, J. I. (2017). Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. New England Journal of Medicine, 377(5), 431-441.

Pollock, A., Hazelton, C., Rowe, F. J., Jonuscheit, S., Kernohan, A., Angilley, J., Henderson, C. A., Langhorne, P., & Campbell, P. (2019). Interventions for visual field defects in people with stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews, 5(5), CD008388.

Polymeris, A. A., Karwacki, G. M., Siepen, B. M., Schaedelin, S., Tsakiris, D. A., Stippich, C., Guzman, R., Nickel, C. H., ... Lyrer, P. A. (2023). Tranexamic Acid for Intracerebral Hemorrhage in Patients on Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants (TICH-NOAC): A Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Stroke, 54(9), 2223-2234.

Purrucker, J. C., Haas, K., Rizos, T., Khan, S., Wolf, M., Hennerici, M. G., Poli, S., Kleinschnitz, C., ... Veltkamp, R. (2016). Early Clinical and Radiological Course, Management, and Outcome of Intracerebral Hemorrhage Related to New Oral Anticoagulants. JAMA neurology, 73(2), 169-77.

Rowe, F. J., Conroy, E. J., Bedson, E., Cwiklinski, E., Drummond, A., García-Fiñana, M., Howard, C., Pollock, A., ... Sackley, C. (2017). A pilot randomized controlled trial comparing effectiveness of prism glasses, visual search training and standard care in hemianopia. Acta Neurologica Scandinavica, 136(4), 310-321.

Rowe, F. J., Hepworth, L., Howard, C., Bruce, A., Smerdon, V., Payne, T., Jimmieson, P., & Burnside, G. (2020). Vision Screening Assessment (VISA) tool: diagnostic accuracy validation of a novel screening tool in detecting visual impairment among stroke survivors. BMJ open, 10(6), e033639.

Rowe, F. J., Hepworth, L. R., Begoña Coco-Martin, M., Gillebert, C. R., Leal-Vega, L., Palmowski-Wolfe, A., Papageorgiou, E., Ryan, S. J., ... Aamodt, A. H. (2025). European Stroke Organisation (ESO) guideline on visual impairment in stroke. European stroke journal, 10(4), 1087-1159.

Steiner, T., Poli, S., Griebe, M., Hüsing, J., Hajda, J., Freiberger, A., Bendszus, M., Bösel, J., ... Veltkamp, R. (2016). Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. The Lancet. Neurology, 15(6), 566-73.

Siste faglige endring: 19. august 2026 Se tidligere versjoner

Hos pasienter med akutt hjerneblødning som bruker antikoagulasjonsmidler, foreslås hemostatisk behandling

Praktisk informasjon

Warfarin-assosiert hjerneblødning

DOAK (direktevirkende orale antikoagulantia)-assosiert hjerneblødning

Begrunnelse

Forskningsgrunnlag

PICO

Beskrivelse av inkluderte studier

Problemstilling

PICO

Beskrivelse av inkluderte studier

Referanser