Systemisk behandling (cytostatika og immunterapi)
Spiserørskreft med fjernmetastaser er ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling er derfor palliativ. Hensikten med cytostatikabehandling er å stabilisere sykdommen, lindre plager, forlenge symptomfattig periode og helst også øke levetiden. I en Cochrane-review er det vist at kombinasjonskjemoterapi bedrer både livskvalitet og overlevelse framfor monoterapi, men har økt toksisitet (Wagner et al., 2017). Det er rapportert responsrater på 17–51 % og median overlevelse på 6–11 måneder. Det er økende evidens for nytten av immunterapi både alene og i kombinasjon med kjemoterapi ved kreft i spiserør, magesekk og GEJ, både i første og senere linjer (se under), og forventes vil bli brukt i økende grad framover.
Tidlig integrasjon av palliativt team?
Fordelen med tidlig tverrfaglig støttende behandling ble vist i en kinesisk studie der 328 pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk kreft i spiserør eller magesekk ble randomisert til tidlig tverrfaglig omsorg med fokus på ernæring og psykisk helse integrert i standard onkologisk behandling eller til standard behandling. Intervensjonsgruppen fikk en tverrfaglig støttende konsultasjon innen 14 dager etter oppstart kjemoterapi, og deretter en oppfølgingskonsultasjon hver tredje uke. Median OS var signifikant bedre i tidlig intervensjonsgruppe (14,8 mot 11,9, HR 0,68, 95 % KI 0,51-0,9) (Lu et al., 2021). Om disse resultatene er overførbare til norske forhold, vites ikke.
Plateepitelkarsinom (PEK) eller adenokarsinom (AK)
Det kan skilles mellom behandling av AK og PEK i spiserøret. For PEK har kombinasjonsbehandling med 5FU og cisplatin vist økt responsrate sammenlignet med monoterapi med 5FU, men overlevelsesgevinst er ikke dokumentert (Levard et al., 1998). Imidlertid er det ved flere større studier fra slutten av 90-tallet inkludert både AK og PEK, og man har da ikke sett sikre forskjeller i effekt mellom de ulike histologiske subgruppene (Ross et al., 2002; Webb et al., 1997). Praksis er derfor at man (ved valg av kjemoterapi) ikke nødvendigvis skiller mellom behandling av PEK og AK i spiserøret. Mange av studiene består av en blanding av pasienter med spiserørs-, gastroøsofageal overgangs- og magesekkreft, og anbefalingene for behandling av kreft i magesekken og spiserøret er derfor i mange tilfeller svært lik.
Med utvikling av molekylært rettet behandling og immunterapi har behovet for å skille mellom AK og PEK blitt mer tydelig, samt viktighet av å gjøre ulike molekylære tester. Eksempelvis har HER2-rettet (trastuzumab) og VEGF-rettet (ramucirumab) behandling kun vist effekt ved behandling av (undergrupper av) AK. PD-L1 uttrykk og MSI-status kan ha betydning for effekt av immunterapi.
Vi vil derfor anbefale at det testes for HER-2 (AK), MSI/MMR, PD-L1 der det angis CPS ved AK og at det angis både CPS og TPS ved PEK, og eventuelt for EBV når det planlegges for systemisk tumorrettet behandling.
1. linje systemisk behandling
1. linje kjemoterapi ved AK PD-L1 CPS < 5 eller dersom immunterapi er kontraindisert eller ikke tilgjengelig
Det er vist overlevelsesgevinst ved cellegiftbehandling både i 1.- og 2.-linje sammenlignet med «Best supportive care» (BSC). En Cochrane-review fra 2017 viste at cellegiftbehandling gir en forlenget overlevelse på 6,7 mnd sammenlignet med BSC (Wagner et al., 2017). Flere ulike cytostatikagrupper er vist å ha effekt, og ved valg av terapi er det derfor viktig å se både på selve behandingseffekten og på bivirkningsprofilen.
Trestoffs-kombinasjonen av cisplatin, 5FU og epirubicin (ECF) var tidligere ansett som standard førstelinjes behandling i Europa og Norge. REAL2 studien fra 2008 viste at oxaliplatin i stedet for cisplatin og capecitabine i stedet for iv 5FU (EOX) var like effektivt i kombinasjon med epirubicin. OS i EOX-gruppen i denne studien var 11,2 måneder (Cunningham et al., 2008).
Docetaxel i kombinasjon med cisplatin og 5FU (DCF) har vist en noe bedre OS enn CF alene (OS 9,2 mnd vs 8,6 mnd), men høyere toxisitet i taxangruppen gjør denne kombinasjonen mindre aktuell (Van Cutsem et al., 2006). En senere studie med modifisert DCF har antydet at man kan oppnå minst like gode resultater ved å doseredusere, og samtidig oppnå langt lavere toksisitet (Shah et al., 2015).
FLOT-regimet (5FU, oxaliplatin og docetaxel) har i to mindre studier vist lovende resultater med PFS på hhv 5,1 og 7,7 md, og OS på 11 og 14,6 md (S. E. Al-Batran et al., 2008; Van Cutsem et al., 2015).
Trestoffs-regimer har en ikke ubetydelig toxisitet, og det er gjort flere studier hvor man har sammenlignet disse med kombinasjoner av to stoffer i 1.-linjes behandling. Irinotecan i kombinasjon med 5-FU er vist å ha sammenlignbar PFS og OS med trestoffs-regimet ECX (epirubicin, cisplatin og capecitabin) (Guimbaud et al., 2014). Man har også sett lik effekt av oxaliplatin i kombinasjon med 5-FU sammenlignet med ECF (Enzinger et al., 2016). Disse resultatene har også gjort at nytten av epirubicin har blitt diskutert. En metaanalyse fra 2010 viste signifikant overlevelsesgevinst ved tillegg av antracycliner til cisplatin og 5-FU (Wagner et al., 2017), men en senere meta-analyse konkluderer med manglende tilleggsgevinst av antracyclin (Ter Veer et al., 2016). I tillegg konkluderer denne meta-analysen med at et fluoropyrimidinholdig tostoffs-regime med oxaliplatin, irinotecan eller et taxan er å foretrekke framfor et cisplatinholdig tostoffs-regime, et antracyclinholdig trestoffs-regime eller et TCF regime (taxan, cisplatin, 5FU) i første linjes behandling ved avansert gastroøsofageal kreft. Det mest lovende trestoffs-regimet var vurdert å være kombinasjon av fluoropyrimidin, oxaliplatin og et taxan.
Trestoffs-kombinasjon med ECX/EOX i palliativ setting er i dag forlatt.
Trastuzumab
ToGa-studien, en randomisert fase III-studie, undersøkte effekten av trastuzumab i kombinasjon med kjemoterapi i 1. linje ved HER2-positive AK i GEJ og magesekk. Det ble påvist en signifikant bedret median OS i favør av trastuzumab-gruppen (13,8 vs 11.1 mnd) (Bang et al., 2010). Pasienter med høyest ekspresjon av HER2 (IHC 2+ og FISH+, eller IHC 3+) hadde størst gevinst med median overlevelse på 16 mnd.(Bang et al., 2010)
VEGF- og EGFR- hemmere
Både bevacizumab, cetuximab og panitumumab har blitt testet ut i studier uten å kunne demonstrere noen tilleggseffekt til kjemoterapi i 1. linje. (156-158).
Immunterapi i 1. linje
Det er dokumentert gode resultater med immunterapi ved bruk av antistoffene pembrolizumab eller nivolumab rettet mot PD-1 ved metastaserende AK i magesekk, GEJ og spiserør og PEK i spiserør.
Adenokarsinom (AK)
Det er utført flere større randomiserte studier som undersøker PD-1 hemmer i førstelinjes behandling ved kreft i spiserør, GEJ og magesekk. KEYNOTE-062 (Shitara, Van Cutsem, et al., 2020) var en tre-armet randomisert fase III-studie som randomiserte 1:1:1 til enten pembrolizumab monoterapi, pembrolizumab + kjemoterapi eller til kjemoterapi alene med cisplatin + 5FU/ capecitabine i førstelinjes behandling av avansert/metastatisk AK (Her-2 neg, CPS≥1) i magesekk eller GEJ. Primære endepunkt var totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse ved CPS ≥1. Man kunne ikke vise noen bedret overlevelse sammenliknet med kjemoterapi alene. Studien bestod av 58 % vestlige pasienter, 24 % asiatiske og 17 % fra andre regioner. Studien er eneste fase III studie så langt med bruk av PD-1 hemmer som monoterapi i førstelinjes behandling, og overlevelsesdata illustrerer såkalt «kryssende Kaplan-Meier kurver» for pembrolizumab monoterapi armen sammeliknet med kjemoterapi. Det var lavere responsrater for pembrolizumab sammenliknet med kjemoterapi i første linje. Objektiv responsrate var hhv. 15 % (pembrolizumab monoterapi), 49 % (pembrolizumab + kjemoterapi) og 37 % (kjemoterapi) hos ITT populasjonen med CPS≥1. Responsen varte mye lengre for pasienter som hadde respons på pembrolizumab (13,7 mnd) sammenliknet med kjemoterapi (6,8 mnd). Selv om studien var negativ mht primært endepunkt, viste subgruppeanalyser bedret overlevelse hos pasienter med mikrosatelittinstabile (MSI) svulster, der median overlevelse ikke var nådd i noen av armene med pembrolizumab, sammenliknet med 8,5 mnd. ved kjemoterapi alene. I en annen subgruppeanalyse ble det funnet forbedret total overlevelse med pembrolizumab sammenlignet med standard kjemoterapi hos pasienter med mikrosatelittstabile (MSS) svulster med PD-L1 CPS≥10 (16,0 mot 10,8 måneder, HR, 0,76) der MSI-høy var eksluderte. Studien konkluderte med at pembrolizumab var non-inferior og med signifikant mindre toksisitet enn kjemoterapi hos pasienter med CPS ≥1 (10,6 mot 11,1 måneder, HR 0,91).
CheckMate-649 (Y. Y. Janjigian et al., 2021), en annen fase III-studie, sammenlignet kombinasjonen nivolumab + kjemoterapi (FOLFOX eller XELOX) versus kjemoterapi alene i 1. linje hos pasienter med avansert HER2-neg. AK i magesekk, GEJ eller spiserør. Pasienter ble inkludert i studien uavhengig av PD-L1 status. Primære endepunkter var OS og PFS hos pasienter med PD-L1 CPS ≥ 5. Nivolumab med kjemoterapi viste en median OS på 14,4 måneder versus 11,1 måneder ved kjemoterapi alene blant de med PD-L1 CPS ≥ 5 (HR 0,71 [0,59-0,86], p <0,0001). Gevinst med nivolumab ble også funnet ved PD-L1 CPS ≥ 1 og i hele kohorten, men den var noe mindre uttalt. Det synes å være spesielt god effekt av kombinasjonen Nivolumab + kjemoterapi ved MSI svulster. I denne studien var median overlevelse for denne pasientgruppen 8,8 mnd. med kjemoterapi alene, mens median overlevelse ikke er nådd med kombinasjonen. Ingen nye alvorlige bivirkninger ble avdekket. Studien konkluderte med at kombinasjonen nivolumab og kjemoterapi kan være en ny standard førstelinjes behandling for pasienter med AK i spiserør/magesekk med CPS≥5.
I en asiatisk fase-2/3 studie, ATTRACTION-4, presentert på ESMO -2020, ble det randomisert 724 pasienter til nivolumab + kjemoterapi eller kun kjemoterapi. PFS var signifikant bedre i nivolumab + kjemoterapi armen (10,45 mnd vs 8,34 mnd; p=0,0007; HR 0,68). Median OS viste ikke signifikat forskjell (17,45 mnd vs 17,15 mnd; p=0,257), men man må ta hensyn til at det var flere pasienter i kjemoterapi armen som mottok immunterapi etter progresjon, noe som er godkjent mange steder i Asia.
Plateepitelkarsinom (PEK) og adenokarsinom (AK)
KEYNOTE-590 (J. M. Sun et al., 2021) var en fase 3 studie som randomiserte 749 pasienter med tidligere ubehandlet lokalavansert eller metastastatisk AK (26 %) eller PEK (74 %) i spiserør (inkl. Siewert 1) uavhengig av PD-L1 status, til enten kombinasjonsbehandling pembrolizumab + kjemoterapi med cisplatin + 5FU eller til placebo + kjemoterapi. Halvparten hadde svulster med PD-L1 CPS ≥ 10, og halvparten av populasjon var ikke-asiatiske. Primære endepunkter var OS i følgende grupper: Spiserørs PEK med PD-L1 CPS ≥ 10, spiserørs PEK, alle med PD-L1 CPS ≥ 10 og alle randomiserte pasienter. Primært endepunkt var også PFS blant spiserørs PEK, alle med PD-L1 CPS ≥ 10 og alle randomiserte.
Median OS og PFS var signifikant lengre med pembro + kjemo vs. placebo + kjemo for alle forhåndsdefinerte grupper. For PEK med CPS ≥ 10 var median OS 13,9 vs. 8,8 mnd., for alle PEK var median OS 12,6 vs. 9,8 mnd, for alle med CPS ≥ 10 var median OS 13,5 vs. 9,4 mnd., og for alle randomiserte var median OS 12,4 vs. 9,8 mnd. To års overlevelsesrate økte i størrelsesorden fra 16 % til 28 % med tillegg av pembrolizumab hos alle randomiserte.
Plateepitelkarsinom (PEK)
CheckMate 648 var en global fase III studie for pasienter med PEK i spiserøret, som randomiserte 1:1:1 til nivolumab 240 mg hver 2. uke + CiFu hver 4. uke; nivolumab 3 mg/kg hver 2. uke + ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uke; eller kjemoterapi alene. Primære endepunkt var OS og PFS hos pasienter med såkalt total positiv PD-L1 score (TPS) ≥1 %. Ifølge de første resultatene som ble presentert på ASCO årsmøte i 2021 var også dette en positiv studie, som viste bedret median OSved TPS≥1 % i de eksperimentelle armene, hhv 15,6 mnd med nivolumab + kjemoterapi og 13,7 mnd med nivolumab + ipilimumab; sammenliknet med 9,1 mnd ved kjemoterapi alene. I hele studiepopulasjonen var OS hhv 13,2, 12,8 og 10,7 mnd. Tolv-måneders OS blant PD-L1 positive var 58 % for nivo/kjemo, 57 % for nivo/ipi og 37 % for kjemo. I hele studiepopulasjonen var tilsvarende 12-måneders overlevelse 54, 54 og 44 %. Det var også signifikant forlenget PFS i ITT populasjonen med hazard ratio 0,65 (p=0,0023).
Immunterapi i 1. linje ved HER-2 pos. AK i magesekk/GEJ
I den pågående Keynote-811 (placebokontrollert fase III studie) testes kjemoterapi i kombinasjon med trastuzumab +/- pembrolizumab (Chung et al., 2021). En interimanalyse presentert på ASCO 2021 viste lovende resultat med signifikant høyere objektiv responsrate med pembro på 74 vs. 52 % samt høyere andel komplette responser (11 vs. 3 %) (Yelena Y. Janjigian et al., 2021), noe som medførte at denne behandlingen ble godkjent av FDA. Endelige resultat og publikasjon avventes.