8.4. Medikamentell behandling ved avansert eller metastatisk sykdom (kreft i spiserør, GEJ og magesekk)

Anbefalinger

• Pasienter i god almenntilstand og ECOG 0–2 bør vurderes for kjemoterapi ev. i kombinasjon med immunterapi.

Førstelinjes behandling

• Som hovedregel bør et to-stoffs regime med et fluoropyrimidin i kombinasjon med oksaliplatin vurderes.
• Aktuelle regimer er CapOx, FOLFOX, eller FLOX. FOLFIRI/FLIRI kan også være aktuelt ved adenokarsinom.
• Ved HER2-positivt adenokarsinom (IHC 2+ og ISH+, eller IHC 3+) anbefales trastuzumab i kombinasjon med platinum og capecitabine/5FU. Ytterligere kombinasjon med pembrolizumab ved PD-L1 CPS≥1 under metodevurdering i Beslutningsforum
• Ved metastatisk PEK anbefales PD-1-hemmer i kombinasjon med platinum- og fluoropyrimidinbasert kjemoterapi hos pasienter med PD-L1-uttrykk over gitte terskler (nivolumab ved TPS ≥1 %, pembrolizumab ved CPS ≥10, tislelizumab ved TAP ≥5 %), i tråd med tilgjengelige godkjenninger og metodevurderinger.
• Ved PEK kan toripalimab (Loqtorzi) i kombinasjon med cisplatin og paklitaksel anbefales som førstelinjebehandling, uavhengig av PD-L1-uttrykk, i tråd med vedtak i Beslutningsforum.
• Ved HER2 negativ AK og CPS ≥ 5 anbefales nivolumab + platinum- og fluoropyrimidinbasert kjemoterapi
• Ved HER2 negativ AK og TAP-score ≥ 5 % anbefales tislelizumab + platinum- og fluoropyrimidinbasert kjemoterapi 
• Behandling av pasienter som har MSI-pos/dMMR karsinom kan pembrolizumab eller nivolumab som monoterapi eller som kombinasjonsbehandling med kjemoterapi være et alternativ, men er til metodevurdering i Beslutningsforum. 

Andre-linjes og senere behandling

• Taksaner (paclitaxel eller docetaxel) hvis ikke brukt før eller irinotecan-kombinasjon (FOLFIRI, FLIRI eller irinotekan monoterapi)
• Andre-linjes for PEK: Tislelizumab kan brukes som monoterapi etter tidligere platinabasert kjemoterapi.
• For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLV, capecitabin monoterapi, irinotecan monoterapi, taksaner, evt FLOX/FOLFOX i redusert dose (evidensgrad D).

Medikamentell (systemisk) behandling

Kreft i spiserør eller magesekk med fjernmetastaser er som regel ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling er derfor livsforlengelse og palliativ. Hensikten med cytostatika behandling er å stabilisere sykdommen, lindre plager, forlenge symptomfattig periode og helst også øke levetiden. I en Cochrane-review er det vist at kombinasjonskjemoterapi bedrer både livskvalitet og overlevelse framfor monoterapi, men har økt toksisitet (Wagner et al., 2017). Det er rapportert responsrater på 17–51 % og median overlevelse på 6–11 måneder. Det er økende evidens for nytten av immunterapi både alene og i kombinasjon med kjemoterapi ved kreft i spiserør, magesekk og GØO, både i første og senere linjer (se under), og immunterapi må forventes å bli brukt i økende grad framover.

Tidlig integrasjon av palliativt team?

Fordelen med tidlig tverrfaglig støttende behandling ble vist i en kinesisk studie der 328 pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk kreft i spiserør eller magesekk ble randomisert til tidlig tverrfaglig omsorg med fokus på ernæring og psykisk helse integrert i standard onkologisk behandling eller til standard behandling. Intervensjonsgruppen fikk en tverrfaglig støttende konsultasjon innen 14 dager etter oppstart kjemoterapi, og deretter en oppfølgingskonsultasjon hver tredje uke. Median OS var signifikant bedre i tidlig intervensjonsgruppe (14,8 mot 11,9, HR 0,68, 95 % KI 0,51-0,9) (André et al., 2023). Om disse resultatene er overførbare til norske forhold, vites ikke.

Plateepitelkarsinom (PEK) eller adenokarsinom (AK)

For PEK har kombinasjonsbehandling med 5FU og cisplatin vist økt responsrate sammenlignet med monoterapi med 5FU, men overlevelsesgevinst er ikke dokumentert (Levard et al., 1998). Imidlertid er det ved flere større studier fra slutten av 90-tallet inkludert både AK og PEK, og man har da ikke sett sikre forskjeller i effekt mellom de ulike histologiske subgruppene (Ross et al., 2002; Webb et al., 1997). Praksis er derfor at man (ved valg av kjemoterapi) ikke nødvendigvis skiller mellom behandling av PEK og AK i spiserøret. Mange av studiene består av en blanding av pasienter med kreft i spiserør, GØO eller magesekk, og anbefalingene for behandling av kreft i disse organene er derfor i mange tilfeller svært lik.

Med utvikling av molekylært rettet behandling og immunterapi har behovet for å skille mellom AK og PEK, samt viktighet av å gjøre ulike molekylære tester, blitt mer tydelig. Eksempelvis har HER2-rettet (trastuzumab) og VEGF-rettet (ramucirumab) behandling kun vist effekt ved behandling av (undergrupper av) AK. PD-L1 uttrykk og MSI-status kan ha betydning for effekt av immunterapi. I noen tilfeller vil det også være aktuelt å teste for EBV.

Første linje systemisk behandling for AK

Første linje kjemoterapi ved HER-2 negativ AK, PD-L1 CPS/TAP < 5 eller dersom immunterapi er kontraindisert.

Det er vist overlevelsesgevinst ved cellegiftbehandling både i 1.- og 2.-linje sammenlignet med «Best supportive care» (BSC). En Cochrane-review fra 2017 viste at cellegiftbehandling gir en forlenget overlevelse på 6,7 mnd. sammenlignet med BSC (Wagner et al., 2017). Flere ulike cytostatika grupper er vist å ha effekt, og ved valg av terapi er det derfor viktig å se både på selve behandlingseffekten og på bivirkningsprofilen.

Trestoffs-kombinasjonen av cisplatin, 5FU og epirubicin (ECF) var tidligere ansett som standard førstelinjes behandling i Europa og Norge. REAL2 studien fra 2008 viste at oksaliplatin i stedet for cisplatin og capecitabine i stedet for iv 5FU (EOX) var like effektivt i kombinasjon med epirubicin. OS i EOX-gruppen i denne studien var 11,2 måneder (Cunningham et al., 2008).

Docetaxel i kombinasjon med cisplatin og 5FU (DCF) har vist en noe bedre OS enn CF alene (OS 9,2 mnd. vs. 8,6 mnd.), men høyere toksisitet i taksangruppen gjør denne kombinasjonen mindre aktuell (Van Cutsem et al., 2006). En senere studie med modifisert DCF har antydet at man kan oppnå minst like gode resultater ved å doseredusere, og samtidig oppnå langt lavere toksisitet (Al-Batran et al., 2017a).

FLOT-regimet (5FU, oksaliplatin og docetaxel) har i to mindre studier vist lovende resultater med PFS på hhv 5,1 og 7,7 md, og OS på 11 og 14,6 md (Al-Batran et al., 2008; Shitara et al., 2020).

Trestoffs-regimer har en ikke ubetydelig toksisitet, og det er gjort flere studier hvor man har sammenlignet disse med kombinasjoner av to stoffer i 1.-linjes behandling. Irinotekan i kombinasjon med 5-FU er vist å ha sammenlignbar PFS og OS med trestoffs-regimet ECX (epirubicin, cisplatin og capecitabine) (Guimbaud et al., 2014). Man har også sett lik effekt av oksaliplatin i kombinasjon med 5-FU sammenlignet med ECF (Enzinger et al., 2016). Disse resultatene har også gjort at nytten av epirubicin har blitt diskutert. En metaanalyse fra 2010 viste signifikant overlevelsesgevinst ved tillegg av antracycliner til cisplatin og 5-FU (Wagner et al., 2017), men en senere meta-analyse konkluderer med manglende tilleggs gevinst av antracyclin (Ter Veer et al., 2016). I tillegg konkluderer denne meta-analysen med at et fluoropyrimidinholdig tostoffs-regime med oksaliplatin, irinotekan eller et taksan er å foretrekke framfor et cisplatinholdig tostoffs-regime, et antracyclinholdig trestoffs-regime eller et TCF regime (taksan, cisplatin, 5FU) i første linjes behandling ved avansert GØ kreft. 

Trestoffs-kombinasjon med ECX/EOX i palliativ setting er i dag forlatt.

Første linje kjemoterapi ved HER-2 positiv AK PD-L1 CPS < 1 eller dersom immunterapi er kontraindisert eller ikke tilgjengelig.

ToGa-studien, en randomisert fase III-studie, undersøkte effekten av trastuzumab i kombina-sjon med kjemoterapi i 1. linje ved HER2-positive AK i GØO og magesekk. Det ble påvist en signifikant bedret median OS i favør av trastuzumab-gruppen (13,8 vs. 11.1 mnd.) (Bang et al., 2010). Pasienter med høyest ekspresjon av HER2 (IHC 2+ og FISH+, eller IHC 3+) hadde størst gevinst med median overlevelse på 16 mnd. (Bang et al., 2010).

VEGF- og EGFR- hemmere

Både bevacizumab, cetuximab og panitumumab har blitt testet ut i studier uten å kunne demonstrere noen tilleggseffekt til kjemoterapi i 1. linje (Lordick et al., 2013; Ohtsu et al., 2011; Waddell et al., 2013). 

Immunterapi i første linje

Det er dokumentert gode resultater med immunterapi ved bruk av antistoffene pembrolizumab,  nivolumab eller tislelizumab rettet mot PD-1 ved metastaserende AK i magesekk, GØO og spiserør og PEK i spiserør.

Immunterapi i første linje for PEK

CheckMate 648 var en global fase III studie for pasienter med PEK i spiserøret, som randomiserte 1:1:1 til nivolumab 240 mg hver 2. uke + CiFU hver 4. uke; nivolumab 3 mg/kg hver 2. uke + ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uke; eller kjemoterapi alene (Doki et al., 2022). Primære endepunkt var OS og PFS hos pasienter med tumor proporsjon PD-L1 score (TPS) ≥1 %.  Resultatene viste bedre median OS ved TPS≥1 % i de eksperimentelle armene, hhv 15,6 mnd. med nivolumab + kjemoterapi og 13,7 mnd. med nivolumab + ipilimumab; sammenliknet med 9,1 mnd. ved kjemoterapi alene. I hele studiepopulasjonen var OS hhv 13,2, 12,8 og 10,7 mnd. Begge indikasjonene er godkjent i det europeiske legemiddelverket, mens det i Norge kun er kombinasjonen nivolumab + kjemoterapi som er innført. Kombinasjonen nivolumab + ipililumab er avslått i Beslutningsforum.

RATIONALE-306 var en global fase III-studie for pasienter med avansert eller metastatisk PEK i spiserøret, som randomiserte 1:1 til tislelizumab 200 mg hver 3. uke + kjemoterapi eller placebo + kjemoterapi (Janjigian et al., 2023b). Primært endepunkt var OS i hele studiepopulasjonen, uavhengig av PD-L1-status. Median OS var 17,2 mnd. i tislelizumab + kjemoterapi-armen sammenliknet med 10,6 mnd. ved kjemoterapi alene (HR 0,66; p<0,0001). Studien viste dermed en signifikant forbedring i overlevelse med tillegget av tislelizumab til kjemoterapi. Behandlingen er vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) ved PD-L1 TAP score ≥5.

JUPITER-06 var en randomisert, dobbeltblind fase III-studie med 514 pasienter med avansert/metastatisk øsofagealt PEK. Toripalimab + paklitaksel/cisplatin bedret progresjonsfri overlevelse (5,7 vs. 5,5 mnd.; HR 0,58) og totaloverlevelse (17,7 vs. 12,9 mnd.; HR 0,72) versus kjemoterapi alene (Wang et al., 2022).

Immunterapi i første linje for AK

Det er utført flere større randomiserte studier som undersøker PD-1 hemmer i førstelinjes behandling ved kreft i spiserør, GØO og magesekk.  KEYNOTE-062 var en tre-armet randomisert fase III-studie som randomiserte 1:1:1 til enten pembrolizumab monoterapi, pembrolizumab + kjemoterapi eller til kjemoterapi alene med cisplatin + 5FU/ capecitabine i førstelinjes behandling av avansert/metastatisk AK (Her-2 neg, CPS≥1) i magesekk eller GØO (Shitara et al., 2020). Primære endepunkt var OS og PFS ved CPS ≥1. Man kunne ikke vise noen bedret overlevelse sammenliknet med kjemoterapi alene. Det var lavere responsrater for pembrolizumab sammenliknet med kjemoterapi i første linje. Responsen varte mye lengre for pasienter som hadde respons på pembrolizumab (13,7 mnd.) sammenliknet med kjemoterapi (6,8 mnd.). Subgruppe-analyser viste forbedret total OS med pembrolizumab ved PD-L1 CPS≥10 (16,0 mot 10,8 måneder) ved MSS svulster.  I en liknende studie, KEYNOTE-859, randomiserte man pasienter med avansert HER-2 neg. GØ AK til førstelinjes kjemoterapi med CAPOX eller FOLFOX eller kjemoterapi + pembrolizumab. Studien var positiv med signifikant forlenget total overlevelse på 12,9mnd. vs. 11,5 mnd. (Janjigian et al., 2023b).

CheckMate-649, en fase III-studie, sammenlignet nivolumab + kjemoterapi med kjemoterapi alene i 1. linje hos pasienter med avansert/metastatisk HER2-negativt adenokarsinom i magesekk, gastroøsofageal overgang eller spiserør (Janjigian et al., 2021). Ved 5 års oppfølging var det fortsatt overlevelsesgevinst, særlig ved PD-L1 CPS ≥5. Median OS var 14,4 måneder med nivolumab + kjemoterapi mot 11,1 måneder med kjemoterapi alene, og 5-års OS var 16 % versus 6 %. Effekten var særlig uttalt ved MSI-H-svulster. Det ble ikke rapportert nye sikkerhetssignaler ved langtidsoppfølging. Behandlingen ble vurdert i Nye metoder og besluttet innført i 2023 for pasienter med PD-L1 CPS ≥5 (Janjigian et al.).. 

RATIONALE-305 var en global fase III-studie som randomiserte pasienter med avansert eller metastatisk HER2-negativ ventrikkel- eller GØO-adenokarsinom til tislelizumab 200 mg hver 3. uke + kjemoterapi (oxaliplatin + capecitabin eller cisplatin + 5-FU) eller placebo + kjemoterapi (Qiu et al., 2024). Primære endepunkter var totaloverlevelse (OS) hos alle pasienter og hos de med PD-L1 TAP ≥5 %. Studien viste signifikant forbedret OS i begge gruppene, med størst effekt ved TAP ≥5 % (17,2 vs. 12,6 mnd.; HR 0,74). Behandlingen er vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) ved PD-L1 TAP score ≥5.

Immunterapi i første linje for både AK og PEK

KEYNOTE-590 var en fase 3 studie som randomiserte 749 pasienter med tidligere ubehandlet lokalavansert eller metastastatisk AK (26 %) eller PEK (74 %) i spiserør (inkl. Siewert 1) uavhengig av PD-L1 status, til enten pembrolizumab + kjemoterapi (cisplatin + 5FU) eller til placebo + kjemoterapi (Lu et al., 2021). Halvparten hadde svulster med PD-L1 CPS ≥ 10, og halvparten av populasjon var ikke-asiatiske.

Median OS og PFS var signifikant lengre med pembro + kjemo vs. placebo + kjemo for alle forhåndsdefinerte grupper. For PEK CPS ≥ 10 var mOS 13,9 vs. 8,8 mnd., for alle PEK var mOS 12,6 vs. 9,8 mnd, for alle med CPS ≥ 10 var mOS 13,5 vs. 9,4 mnd., og for alle randomiserte var mOS 12,4 vs. 9,8 mnd. To års overlevelsesrate økte i størrelsesorden fra 16 % til 28 % med tillegg av pembrolizumab hos alle randomiserte. Behandlingen ble vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) i 2022 for både PEK og AK i spiserør ved PD-L1 CPS ≥ 10.

Immunterapi i 1. linje ved HER-2 positiv AK 

KEYNOTE-811 var en fase 3 studie som randomiserte 698 pasienter med lokalavansert eller metastatisk HER2-positiv GØ AK til å motta enten pembrolizumab eller placebo, begge i kombinasjon med kjemoterapi og trastuzumab. En interimanalyse ble publisert i 2023 (Janjigian et al., 2023a). Median PFS for pembrolizumab og placebo var henholdsvis 10 og 8,1 måneder, og median OS var 20 måneder sammenlignet med 16,8 måneder. Resultatene var spesielt bedre hos pasienter med svulster med en PD-L1 CPS ≥1. Resultatene møtte ikke de forhåndsbestemte kriteriene for signifikans, og studien fortsatte til den endelige analysen ble presentert på ESMO 2024. Hos pasienter med PD-L1 CPS ≥1 økte median PFS fra 7,3 – 10,9 mnd. til fordel for pembrolizumab (HR 0,72), og median OS var signifikant økt fra 15,7 – 20,1 mnd. (HR 0,79) (Janjigian et al., 2023b). Behandlingen ble godkjent av EMA i 2023, men er fortsatt til metodevurdering i Norge.

Andre linje systemisk behandling (kreft i spiserør, GØO og magesekk)

Cytostatika behandling i 2. og senere linjer dersom immunterapi ikke skal benyttes

Som for behandling i 1.-linje, er de fleste studier av behandling i senere linjer dominert av pasienter med AK i GØO og magesekk. Man har sett respons på cellegiftbehandling hos pasienter med PEK, men dokumentasjonen for gevinst av behandling i sistnevnte gruppe er ikke like god som for pasienter med AK.

Cytostatika behandling i 2. og senere linjer for PEK

Det finnes ikke studier som viser at cellegiftbehandling ved PEK i spiserør i 2. linje gir overlevelsesgevinst sammenlignet med BSC. Irinotekan (evt. i kombinasjon med 5FU), paklitaksel og docetaxel anses likevel som aktuelle regimer etter progresjon på 5FU- og platinumbaserte regimer. Det er vist responsrater på opptil 25 % i studier hvor disse stoffene har vært brukt, enten mot hverandre (Yamamoto et al., 2021) eller sammenlignet med immunterapi (Kato et al., 2019; Kojima et al., 2020). Hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) vil det kunne være meningsfullt å tilby et irinotekanbasert regime eller taksaner som 2.-linjes cellegiftbehandling.

Cytostatika behandling i 2. og senere linjer for AK

Irinotekan har vist økt overlevelse ved 2.-linjes behandling sammenlignet med BSC (Thuss-Patience et al., 2011). Docetaxel viste i COUGAR-02-studien en OS på 5,2 mnd. mot 3,6 mnd. med BSC (Bird et al., 2017). En fase III-studie viste ingen signifikant forskjell for OS mellom paclitaxel og irinotekan for pasienter tidligere behandlet med 5-FU- og platinumbasert cellegift (Hironaka et al., 2013).

Ramucirumab er et monoklonalt antistoff som hemmer angiogenese via VGFR-2. Det foreligger to randomiserte studier hvor ramucirumab viser effekt på OS i 2.-linjes behandling. I REGARD-studien viste ramucirumab i monoterapi en OS på 5,2 mnd. mot 3,8 mnd. for placebogruppen (Fuchs et al., 2014). RAINBOW-studien sammenlignet paclitaxel alene med paclitaxel og ramucirumab i 2.-linje. Her viste kombinasjonsarmen en OS på 9,6 mnd. mot 7,4 mnd. for paclitaxel alene (Wilke et al., 2014). Metoden ble avslått i Beslutningsforum i 2017.

I flere studier blir det rapportert at noen av pasientene får tredjelinjes behandling. 

I en randomisert fase III-studie av pasienter med kjemo-refraktær (behandlet med minst to tidligere linjer kjemoterapi) AK i magesekk eller GØO, forbedret trifluridin / tipiracil total overlevelse (OS) sammenlignet med placebo (OS 5.7 mot 3,6 mnd., HR 0,69, P = 0,00058). (Fuchs et al., 2018). 

Medikamentet er avslått av beslutningsforum.

Det er for øvrige cellegifter ikke dokumentert at tredjelinjes behandling har bedre effekt enn beste lindrende behandling i en vestlig populasjon.

Immunterapi ved 2. og senere linje

Immunterapi ved 2. linje ved PEK

ATTRACTION-3 var en fase-3-studie som inkluderte 419 pasienter med avansert øsofagealt PEK etter svikt på platinum/fluoropyrimidin-behandling. Nivolumab forbedret median overlevelse (10,9 vs. 8,4 måneder; HR 0,77) sammenlignet med kjemoterapi og hadde færre alvorlige bivirkninger (18 % vs. 63 %) (Kato et al., 2019). Behandlingen har europeisk markedsføringstillatelse, har vært vurdert i Nye metoder, men ble avslått (nyemetoder.no).

I fase 3-studien RATIONALE-302 ble 512 pasienter med avansert PEK i spiserør, etter progresjon på platinumbasert førstelinjebehandling, randomisert til tislelizumab eller kjemoterapi. Median overlevelse var 8,6 måneder med tislelizumab versus 6,3 måneder med kjemoterapi (HR 0,70). For pasienter med PD-L1 TAP ≥ 10 % var overlevelsen 10,3 måneder mot 6,8 måneder (HR 0,54), med færre alvorlige bivirkninger for tislelizumab (Nilsson et al., 2022). Behandlingen er vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) uavhengig av PD-L1 uttrykk. 

Immunterapi ved 2. linje ved AK

I KEYNOTE-061 fase III-studien (n = 592), ble pembrolizumab sammenlignet med paclitaxel i andrelinje ved avansert AK i magesekk eller GØO (Fuchs et al., 2018). Pembrolizumab ga ikke signifikant bedret overlevelse sammenlignet med paclitaxel med PD-L1 CPS≥1. I subgruppe-analyse var effekten av Pembrolizumab større for pasienter med PD-L1 CPS≥10 (HR 0,64; 95 % CI 0,41–1,02, median OS 10,4 måneder vs. 8 måneder).

KEYNOTE-059 fase II-studien, kohort 1, undersøkte pembrolizumab monoterapi ved avansert AK i magesekk eller GØO hos 259 pasienter i 3. eller senere behandlingslinje (Fuchs et al., 2018). Den objektive responsraten (ORR) og sykdomskontrollraten (DCR) var henholdsvis 12 % og 27 %, og median OS var 5,6 måneder. ORR hadde en tendens til å være høyere i PD-L1-positive (CPS ≥ 1) svulster og MSI-svulster.

I en koreansk fase II-studie, ble 61 pasienter med metastatisk magesekk-kreft behandlet med pembrolizumab i 2. eller 3. linje (Choi et al., 2019a). Hos pasienter med MSI eller Epstein Barr virus (EBV) positive svulster, var det dramatisk respons (ORR var 85,7 % i MSI og 100 % i EBV positive). For 55 PD-L1 positive pasienter (CPS ≥ 1 %), var ORR signifikant høyere (50.0 % mot 0.0 % for PD-L1 negative), P <0,001).

I ATTRACTION-2 (en asiatisk fase III studie) ble 493 pasienter med metastatisk eller ikke-resektabel AK i magesekk eller GØO randomisert (2:1) til behandling med Nivolumab eller placebo i 3. eller senere behandlingslinjer (Kang et al., 2017). OS var signifikant lenger i nivolumab gruppen med median overlevelse 5,26 mnd. mot 4,14 mnd. i placebogruppen (HR 0,63, 95 % CI 0,51-0,78, p <0,0001). 12 mnd. overlevelse var 26,2 % ved nivolumab og 10,9 % ved placebo.

Immunterapi ved 2. linje ved både PEK og AK

KEYNOTE-181 var en global fase III-studie som inkluderte pasienter med lokalavansert eller metastatisk AK eller PEK i spiserør (inkl. Siewert 1) etter progresjon på 1. linjes behandling (Kojima et al., 2020). Pasientene ble randomisert til monoterapi pembrolizumab eller kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller irinotekan). Ved PD-L1 CPS ≥ 10 var median OS signifikant bedre med pembrolizumab vs. kjemoterapi (9,3 vs. 6,7 mnd., HR 0,69, p 0,0074). Hos pasienter med PEK var median OS  8,2 vs. 7,1 mnd. (HR 0,78, p=0,0095). Det var ingen forskjell i median OS for hele pasientgruppen (7,1 vs. 7,1 mnd.). Det var signifikant mer toksisitet hos pasienter som mottok kjemoterapi. 

HER2-rettet behandling i senere linje: Trastuzumabderukstekan (T-DXd)

DESTINY-Gastric01-studien var en fase II randomisert studie gjennomført i Japan og Sør-Korea der 187 pasienter med HER2-positiv AK i magesekk eller GØO og som hadde progrediert på minst to tidligere behandlingslinjer, inklusive trastuzumab, ble randomisert 2:1 til T-DXd eller klinikers valg av kjemoterapi (89 % irinotekan og 11 % paklitaksel). T-DXd-gruppen hadde signifikant høyere responsrate (51 vs. 14 %), signifikant lengre median OS (12,5 vs. 8,4 mnd. HR for død 0.59, 95 % CI 0.39-0.88) og median PFS (5,6 vs. 3,5 mnd. HR 0.47, 95 % CI 0.31-0.71) (Shitara et al., 2020).

T-DXd er et humanisert anti-HER2 IgG1 monoklonalt antistoff kovalent bundet til derukstekan (topoisomerase I-hemmer). Viktigste bivirkninger registrert var myelosuppresjon og interstitiell lungesykdom. Resultater fra DESTINY-Gastric02 studien, en én-armet fase II-studie med pasienter med HER-2-positivt AK som har progrediert på førstelinjes behandling, viser ORR 38% og median OS 12,1 mnd. for T-DXd (Janjigian et al., 2023a). 

DESTINY-Gastric04 var en fase III studie som viste signifikant bedret overlevelse i andrelinjes behandling med T-Dxd sammenliknet med ramucirumab og paclitaxel hos pasienter med HER-2 positiv AK i magesekk eller GØO. Median overlevelse var økt fra 11,4 mnd i standard-armen til 14,7mnd (HR=0,7 p=0,004) (Shitara et al., 2025). T-Dxd er derfor innført som standard andrelinjes behandling for denne pasientgruppen i mange land, men avklaring i Beslutningsforum om innføring i Norge foreligger ikke enda. 

Claudin 18.2 positiv AK

Claudin 18.2 er et tight-junction-protein uttrykt i normal mageslimhinne og ofte overuttrykt i ventrikkelcancer. To randomiserte, placebo-kontrollerte fase III-studier (SPOTLIGHT og GLOW) har vist at tillegg av zolbetuximab til førstelinjes kjemoterapi forbedrer totaloverlevelse hos pasienter med Claudin 18.2-positiv, HER2-negativ sykdom sammenliknet med kjemoterapi alene (SPOTLIGHT: median OS 18,2 vs. 15,5 mnd; GLOW: 14,4 vs. 12,2 mnd) (Janjigian et al., 2023b; Shah et al., 2023; Shitara et al., 2023). Til tross for dokumentert klinisk effekt er zolbetuximab per i dag ikke innført i Norge etter vurdering i Beslutningsforum, og er derfor ikke tilgjengelig som standardbehandling.