Strålebehandling
Strålebehandling kan preoperativt gis som kjemoradiasjon (chemoradiotherapy; CRT); 1,8–2 Gy fraksjoner til 50–50,4 Gy med samtidig strålesensitiserende fluoropyrimidinbasert kjemoterapi (kapecitabin eller Flv). Dette gir bedre lokal kontroll enn preoperativ strålebehandling til 50 Gy alene (Braendengen et al., 2008; McCarthy et al., 2012).
Kort strålebehandling uten kjemoterapi (short course radiotherapy; SCRT) er et alternativ til CRT og gis med 5 Gy fraksjoner x 5. Begge fraksjoneringsregimer (CRT og SCRT) er i randomiserte studier og meta-analyser vist å halvere risikoen for lokalt residiv for pasienter operert med TME (Erlandsson et al., 2017; Kusters et al., 2010; Sauer et al., 2012; Valentini et al., 2014; van Gijn et al., 2011). Mens Sverige har brukt mye SCRT og Norge lenge brukte mest CRT, har resultatene med hensyn til lokalt residiv og overlevelse vært relativt sammenfallende (Glimelius et al., 2016). Begge land rapporterer nå 5-års lokal residivrate under 4 % (Dehlaghi Jadid et al., 2022; Folkehelseinstituttet, 2025).
Andelen opererte pasienter som fikk preoperativ strålebehandling har i Norge de siste årene ligget mellom 30 % til 40 %, men økte i 2024 til 44,7 %. Andelen som får SCRT økte til 29 % i 2024, mens 16% fikk CRT (Folkehelseinstituttet, 2025).
Total neoadjuvant terapi (TNT)
Preoperativ strålebehandling har redusert forekomst av lokalt residiv, men ikke redusert risiko for fjernmetastaser eller bedret totaloverlevelse i samme grad. Kjemoterapi kan redusere risiko for fjernmetastaser, men det har vært vanskelig å vise effekt av adjuvant kjemoterapi for endetarmskreft (Bujko et al., 2015; Poulsen et al., 2015). Man har derfor i flere studier undersøkt effekten av å gi kjemoterapi i tillegg til strålebehandling før kirurgi, som total neoadjuvant terapi (TNT). Ulike behandlingsregimer har vært forsøkt, og standard preoperativ CRT og adjuvant kjemoterapi har stort sett vært brukt som sammenligningsgrunnlag (Petrelli et al., 2020). Det foreligger nå resultater fra flere store randomiserte studier, som vist i tabell under.
Studie | Inklusjons- | n | Preoperative behandlingsregimer | Grad 3-4 toksisitet1 | pCR | Lokalt residiv | Meta- stase | DFS | OS | Medianoppfølg. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
RAPIDO | MRF+, | 462 | SCRT 6 CAPOX | 48 % | 28 % | 10 % | 23 % | 72 % | 82 % | 5,6 år |
450 | CRT eller 8 CAPOX) | 25 % | 14 % | 6 % | 30 % | 66 % | 80 % | |||
| – | p<0,01 | p=0,03 | p=0,01 | p=0,048 | p=0,5 | ||||
STELLAR | T3/T4, | 302 | SCRT + 4 CAPOX | 27 % | 22 %2 | 8 % | 22 % | 65 % | 87 % | 2,9 år |
297 | CRT | 13 % | 12 %2 | 11 % | 23 % | 62 % | 75 % | |||
| p<0,01 | p=0,02 | p=0,46 | – | – | p=0,03 | ||||
POLISH II | T4, | 261 | SCRT + 3 FOLFOX | 23 % | 16 % | 35 % | 36 % | 43 % | 49 % | 7 år |
254 | CRT med oxaliplatin x 5 | 21 % | 12 % | 32 % | 34 % | 41 % | 49 % | |||
| – | p=0,17 | p=0,65 | p=0,5 | p=0,65 | p=0,38 | ||||
PRODIGE-23 | T3 MRF+ | 231 | 6 FOLFIRINOX + CRT | 46 % | 28 % | 5 % | 21 % | 68 %4 | 82 %4 | 6,9 år |
230 | CRT | – 3
| 12 % | 8 % | 28 % | 63 %4 | 76 %4 | |||
| – | p<0,01 | – | p=0,07 | p=0,048 | p=0,03 | ||||
CAO/AIO/ARO-12 | Lav T3, | 156 | 3 FOLFOX + CRT | 37 % | 17 % | 6 % | 18 % | 73 % | 92 % | 3,6 år |
150 | CRT + 3 FOLFOX | 27 % | 25 % | 5 % | 16 % | 73 % | 92 % | |||
| – | p=0,07 | p=0,67 | p=0,52 | p=0,82 | p=0,81 | ||||
|
|
| TME-free survival |
| ||||||
OPRA | T3/T4, | 158 | 8 FOLFOX el. 5 CAPOX | 41 % | 39 % | 6 % | 20 % | 71 % | 88 % | 5,1 år |
166 | CRT + 8 FOLFOX el. 5 CAPOX | 34 % | 54 % | 10 % | 22 % | 69 % | 85 % | |||
| – | p=0,01 | p= 0,35 | p=0,64 | p=0,68 | p=0,25 | ||||
Ikke randomisert: | pCR/cCR1 |
| DrTF |
| ||||||
LARCT-US | T4, | 2735 | SCRT + eller 4 CAPOX | 47 % | 24 % | 6 % | 24 % | 71 % | 88 % | 4,9 år |
1896 | – | 23 % | 5 % | 22 % | 73 % | 89 % | ||||
CRT: kjemoradiasjon, cCR: klinisk komplett respons, DFS: disease-free survival, EMVI+: karinnvekst, LLN: Forstørrede lymfeknuter bekkenvegg, OS: overall survival, pCR: patologisk komplett respons, SCRT: short-course radiation therapy (5Gy x 5), TME-free survival: andel pasienter med bevart rektum etter behandling. 1 Grad 3-4 toksisitet under preoperativ behandling 2 Andel pasienter med enten pCR eller cCR 3 PRODIGE-23 rapporterte 46 % grad 3-4 toksisitet under neoadjuvant kjemoterapi, lik toksisitet for begge grupper under CRT (37,2 vs. 35,6 %; p=0,98), og mer toksisitet under adjuvant kjemoterapi for standard arm (45 vs. 76 %; p<0,001) 4 Restricted mean survival time (RMST) 5 273 pasienter inkludert i LARCT-US etter protokollen 6 189 pasienter behandlet med LARCT-US regimet utenfor studien | ||||||||||
SCRT-basert TNT versus CRT
TNT i form av SCRT etterfulgt av konsoliderende kjemoterapi ble sammenlignet med CRT i RAPIDO, STELLAR og POLISH II studiene (Bahadoer et al., 2021; Bujko et al., 2016; Jin et al., 2022). RAPIDO viste signifikant bedre “treatment related disease failure” ved TNT enn CRT (23.7 % vs. 30.4 %). I disse studiene ga TNT økt toksisitet i den preoperative behandlingsfasen, men nær doblet antall pasienter med patologisk komplett respons (pCR). Det var imidlertid bare i RAPIDO at eksperimentell arm ga redusert 5-års risiko for fjernmetastaser (23,0 % vs. 30,4 %, p=0,01) (Bahadoer et al., 2023), og kun i STELLAR at man så signifikant høyere 3-års totaloverlevelse i utprøvende arm (87% versus 75%, p=0,03) (Jin et al., 2022).
I RAPIDO var det 4 % økt risiko for lokalt residiv i eksperimentell arm (10 % vs. 6 %; p=0,027) (Dijkstra et al., 2023). Prata fant at denne risikoen var størst hos pasienter i eksperimentell arm som var operert med sphincter-bevarende kirurgi med histologisk distal reseksjonsmargin (DRM) < 10 mm (lokalt residiv 25,4 % vs 1,8 %, HR 15,51 (2.02-119.35)) (Prata et al., 2025). Forfatterne konkluderte med at man etter SCRT med etterfølgende kjemoterapi (med høy sannsynlighet for down-staging) må basere kirurgisk reseksjonsplan på svulstens utbredelse før preoperativ behandling.
CRT-basert TNT vs CRT
PRODIGE-23 undersøkte induksjonskjemoterapi med FOLFIRINOX etterfulgt av CRT hos 461 pasienter, og fant – tilsvarende RAPIDO – en drøy dobling av pCR raten, og også 7 % redusert 7-års risiko for fjernmetastaser (Conroy et al., 2021; Conroy et al., 2024). I tillegg var det 6 % bedre totaloverlevelse etter CRT-basert TNT sammenlignet med CRT etterfulgt av adjuvant kjemoterapi (rapportert som restricted mean survival time). I denne studien var det ingen forskjell i lokal residivrate.
Induksjon versus konsoliderende kjemoterapi ved CRT-basert TNT
CAO/AIO/ARO-12 og OPRA studiene undersøkte induksjonskjemoterapi versus konsoliderende kjemoterapi ved CRT-basert TNT. CAO/AIO/ARO-12 fant høyere pCR (25 % vs 17 %) ved CRT etterfulgt av 3 x FOLFOX sammenlignet med å gi tilsvarende kjemoterapi før CRT (Fokas et al., 2019). 3-års lokalt residiv, fjernmetastaser, sykdomsfri overlevelse og totaloverlevelse var sammenliknbar, uavhengig av behandlingsrekkefølge (Fokas et al., 2022).
I OPRA studien ble det gitt mer kjemoterapi enn i CAO/AIO/ARO-12 (8 FOLFOX eller 5 CAPOX, før eller etter CRT) (Garcia-Aguilar et al., 2022). Studien hadde TME-fri overlevelse som primært endepunkt. Dette ble oppnådd hos 54 % av pasientene etter 5 år i gruppen som fikk konsoliderende kjemoterapi og hos 39 % av de som fikk induksjonskjemoterapi (p=0.012). Også i denne studien var 5-års lokalt residiv, fjernmetastaser, sykdomsfri overlevelse og totaloverlevelse lik, uavhengig av behandlingsrekkefølge (Verheij et al., 2024). Oppsummert viser de to studiene at strålebehandling etterfulgt av konsoliderende kjemoterapi er å foretrekke dersom behandlingsintensjonen er klinisk komplett respons og mulighet for organbevarende behandling, mens rekkefølgen er av mindre betydning dersom utgangspunktet er at pasienten skal opereres.
Sammenligning av forskjellige TNT regimer
Ingen studier har til nå rapportert resultater hvor man har sammenlignet SCRT-basert versus CRT-basert TNT. Den tyske studien CAO/AIO/ARO 18.1 sammenligner SCRT-basert TNT versus CRT-basert TNT (Rödel, 2020–2028). Studien avsluttet rekruttering av pasienter i 2023, men resultater er så langt ikke publisert. Det foreligger heller ikke randomiserte studier som viser optimal varighet av kjemoterapi eller evt. nytte av å legge til irinotekan som del av TNT. I PRODIGE23 studien (FOLFIRINOX) er det rapportert DFS og OS sammenlignbart med resultatene fra STELLAR og RAPIDO, dog lavere rapportert andel lokale residiv, men tilsvarende resultater fra LARCT-US (se nedenfor). Det forventes mer toksisitet av FOLFIRINOX sammenlignet med FOLFOX/CAPOX.
Varighet av kjemoterapi
Optimal varighet av kjemoterapi som del av total neoadjuvant terapi er ikke klarlagt. I både STELLAR og RAPIDO ble det gitt totalt 4,5 mnd behandling (STELLAR: 4 CAPOX neoadjuvant + 2 adjuvant, RAPIDO: 6 CAPOX/9 FOLFOX neoadjuvant).
LARCT-US var en en-armet observasjonsstudie som rapporterte resultater etter TNT med SCRT etterfulgt av kortere kjemoterapi enn RAPIDO (6 x FOLFOX eller 4 x CAPOX (tilsvarende STELLAR, men uten adjuvant CAPOX x2)) (Glimelius et al., 2024). Inklusjonskriteriene var tilsvarende som i RAPIDO, men det var høyere andel avanserte svulster (24 % av pasientene fikk beyond TME kirurgi). Sammenlignet med utprøvende arm i RAPIDO så man etter 5 års oppfølging tilsvarende andel med fjernmetastaser (22-24 %), mens forekomsten av lokalt residiv var lavere (6 % i LARCT-US versus 10 % i RAPIDO). På bakgrunn av dette anses 3-4,5 mnd behandling med FOLFOX eller CAPOX som rimelig.
Oppsummert er både SCRT-basert og CRT-basert TNT relativt godt undersøkt for pasienter med T3 svulster som kan opereres med TME, og RAPIDO undersøkte også pasienter med risikofaktorer som N2, EMVI+, og forstørrede lymfeknuter på bekkenveggen. TNT kan gi øket toksisitet, men gir større mulighet for pCR og reduserer risikoen for fjernmetastaser. Både STELLAR og PRODIGE-23 viste bedre total overlevelse sammenlignet med CRT etterfulgt av adjuvant kjemoterapi. TNT kan derfor tilbys pasienter med høy-risiko endetarmskreft, så lenge disse har god funksjonsstatus (ECOG 0-1) og ingen kontraindikasjoner for strålebehandling og kombinasjonskjemoterapi før kirurgi.
Neoadjuvant kjemoterapi uten strålebehandling
I enkelte tilfeller ønsker man å unngå bivirkninger av strålebehandling, for eksempel for å bevare fertilitet eller hos pasienter som tidligere har fått strålebehandling mot bekkenet. Tre randomiserte studier har sammenlignet neoadjuvant kjemoterapi mot kjemoradiasjon ved endetarmskreft. Den amerikanske PROSPECT-studien inkluderte i hovedsak pasienter som etter norske retningslinjer opereres direkte og anses derfor mindre relevant (Schrag et al., 2023). To kinesiske studier (CONVERT og FOWARC) (Mei et al., 2023; Zhang et al., 2025) inkluderte mer avanserte svulster, inkludert cT4, N2 og EMVI+. Neoadjuvant kjemoterapi ble gitt som CAPOX eller FOLFOX i 2-3 mnd. Overordnet viste studiene lik andel lokale residiv og likeverdig sykdomsfri og total overlevelse ved å gi neoadjuvant kjemoterapi sammenlignet med kjemoradiasjon. Studiene inkluderte adjuvant kjemoterapi, men nytteverdien av dette er usikker.
Neoadjuvant kjemoterapi uten strålebehandling kan vurderes som et alternativ ved pMMR/MSS endetarmskreft der det er indikasjon for neoadjuvant behandling, men man ønsker å unngå strålebehandling. Det anbefales FOLFOX eller CAPOX i 3 mnd etterfulgt av responsevaluering med CT thorax/abdomen/bekken og MR rectum. Ved manglende respons eller vedvarende indikasjon for neoadjuvant behandling anbefales strålebehandling før operasjon. Grunnet begrenset evidens anbefales neoadjuvant kjemoterapi uten strålebehandling ikke hos pasienter med høy risiko for lokalt residiv, for eksempel ved T4b, distale svulster, innvekst i MRF og mistenkte lymfeknutemetataser på bekkenvegg. Grunnet manglende evidens anbefales ikke non-operativ tilnærming ved klinisk komplett respons etter neoadjuvant kjemoterapi alene.
Anbefaling
-
Neoadjuvant kjemoterapi alene (6 kurer FOLFOX eller 4 CAPOX) kan vurderes dersom strålebehandling ikke er tilrådelig ved svulster i øvre og midtre rektum og fravær av risikofaktorer for lokalt residiv (T4b, lymfeknuter på bekkenvegg, innvekst i MRF)