Førstelinjebehandling
Kreft i magesekken med fjernmetastaser og/eller ikke-resektabel svulst er vanligvis ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling blir derfor palliativ. Hensikten med systemisk behandling er å stabilisere sykdommen, lindre plager, forlenge symptomfattig periode og helst også øke levetiden. I en Cochrane-review er det vist at kombinasjonskjemoterapi bedrer både livskvalitet og overlevelse framfor monoterapi, men har økt toksisitet (Wagner et al., 2010). Det er rapportert responsrater på 17-51 % og median overlevelse på 6-11 måneder.
Det er vist overlevelsesgevinst ved cellegiftbehandling både i 1.- og 2.- og 3.-linjebehandling sammenlignet med ”best supportive care”. Flere ulike cytostatikagrupper er vist å ha effekt, og ved valg av terapi er det derfor viktig å se både på selve behandlingseffekten og på bivirkningsprofilen. Pasientens komorbiditet og funksjonsklasse må alltid tas med i vurderingen ved valg av behandling. Vanligvis vil palliativ kjemoterapi hos pasienter med dårlig almenntilstand (ECOG status >2) gi liten eller ingen nytte, men må vurderes individuelt.
Pasienter i god allmenntilstand og ECOG 0-2 bør vurderes for palliativ kjemoterapibehandling. For de fleste pasientene anbefales tostoffs-regimer med fluoropyrimidine (fluorouracil eller capecitabin) og platinum (oxaliplatin eller cisplatin). Oxaliplatin foretrekkes ofte fremfor cisplatin grunnet mindre toksisitet. Aktuelle regimer er CapOx, FOLFOX eller FLOX.
Trestoffs-regimer har en ikke ubetydelig toksisitet og bør reserveres til yngre pasienter i god allmenntilstand og ECOG 0-1 med hyppig vurdering av toksisitet.Trestoffs-kombinasjonen av cisplatin, 5FU og epirubicin (ECF) var tidligere ansett som standard førstelinjebehandling i Europa og Norge. REAL2 studien fra 2008 viste at oxaliplatin i stedet for cisplatin og capecitabine i stedet for iv 5FU (EOX) var like effektivt i kombinasjon med epirubicin. Totaloverlevelse(OS) i EOX-gruppen i denne studien var 11,2 måneder (Cunningham et al., 2008). I palliativ kjemoterapi har dublet og triplet regimer med platinum/5-FU +/- epirubicin vist responsrater mellom 35-45 % (Cunningham et al., 2008). Man har også sett lik effekt av oxaliplatin i kombinasjon med 5-FU sammenlignet med ECF (Enzinger et al., 2010). Disse resultatene har også gjort at nytten av epirubicin har blitt diskutert. En tidligere metaanalyse fra 2010 viste signifikant overlevelsesgevinst ved tillegg av antracycliner til cisplatin og 5-FU (Ter Veer et al., 2016; Wagner et al., 2010), men en nyere meta-analyse konkluderer med manglende tilleggsgevinst av antracyclin (Carmona-Bayonas et al., 2018; Ter Veer et al., 2016).
Docetaxel i kombinasjon med cisplatin og 5FU (DCF) har vist en noe bedre OS enn CF alene (OS 9,2 mnd vs 8,6 mnd), men høyere toksisitet i taxangruppen gjør denne kombinasjonen mindre aktuell (Van Cutsem et al., 2006). En senere studie med modifisert DCF har antydet at man kan oppnå minst like gode resultater ved å doseredusere, og samtidig oppnå langt lavere toksisitet (Shah et al., 2015).
Det mest lovende trestoffs-regimet var vurdert å være kombinasjon av fluoropyrimidin, oxaliplatin og et taxan (Ter Veer et al., 2016). FLOT-regimet (5-FU, oxaliplatin og docetaxel) har i to mindre studier vist lovende resultater med PFS på hhv 5,1 og 7,7, mnd., og OS på 11 og 14,6 mnd (Al-Batran et al., 2008; Van Cutsem et al., 2015). I tillegg viste den tyske randomisert fase 2/3 studie (FLOT4-AIO) som sammenliknet neoadjuvant kjemoterapi med FLOT regimet med ECF/ECX høyere histologisk komplett responsrate i resektatet ved FLOT regimet enn for ECF/ECX (16 % vs 6 %) (Al-Batran et al., 2019). FLOT vurderes nå å være det mest aktuelle trestoffs-regime
Pasienter som får et capecitabin-inneholdende regime, bør sannsynligvis ikke ta protonpumpehemmere samtidig. Det er reist bekymringer for at høyere pH-nivåer i magen kan hemme oppløsning og absorpsjon av capecitabin, noe som har negativ innvirkning på effekten (Chu et al., 2017; Sun et al., 2016).
Testing for eventuell DPD-mangel
Omtrent 3-8% av pasienter har partiell DPD-mangel (Dihydropyrimidin-dehydrogenase), og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og relaterte medikamenter. European Medicines Agency’s (EMA’s) anbefalte nylig at alle pasienter som skal motta 5-FU, kapecitabine eller tegafur bør testes for eventuell mangel på DPD før man starter slik behandling. DPYD testing etableres nå i Norge og pasienter bør da testes før oppstart av 5-FU basert behandling. Det anbefales test for enten DPYD genotype (gentest) eller indirekte funksjonstest av DPD aktivitet (måling av endogene uracil-metabolitter i plasma). Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge internasjonale retningslinjer med redusert startdose (Amstutz et al., 2018). Ved genotype som tyder på manglende DPD-aktivitet, bør behandling med 5-FU, kapecitabine og tegafur unngås.
Trastuzumab
ToGa-studien, en randomisert fase III-studie, undersøkte effekten av trastuzumab i kombinasjon med kjemoterapi i 1. linje ved HER2-positive svulster i gastroøsofageale overgang og magesekk (ikke resektabel eller metastatisk sykdom). Det ble påvist en signifikant bedret median OS i favør av trastuzumab-gruppen (13,8 vs 11.1 mnd) (Bang et al., 2010). Pasienter med høyest ekspresjon av HER2 (IHC 2+ og FISH+, eller IHC 3+) hadde størst gevinst av tilleggsbehandling med trastuzumab med bedring av median overlevelse fra 11.8 mnd. til 16 mnd. og ORR var 47 % vs 35 %. Slik tilleggsbehandling er derfor standardbehandling i avansert/metastatisk sykdom. Den optimale kjemoterapiregime for pasienter som får trastuzumab er ikke etablert. Vi anbefaler cisplatin/fluoropyrimidin eller oksaliplatin/fluoropyrimidin regimer (Ter Veer, Creemers, de Waal, van Oijen, & van Laarhoven, 2018).
Immunterapi i førstelinje
I KEYNOTE-062, en fase III-studie, var pembrolizumab monoterapi i første linje non-inferior og med signifikant mindre toksisitet enn kjemoterapi hos pasienter med CPS ≥1 (10,6 mot 11,1 måneder, HR 0,91). I subgruppeanalyse forbedret pembrolizumab total overlevelse (OS) sammenlignet med standard kjemoterapi hos pasienter med PD-L1 CPS≥10 (17,4 mot 10,8 måneder, HR, 0,69) (Shitara et al., 2020).
Nylig ble CheckMate-649 studien publisert, en fase III-studie som undersøkte kombinasjonsbehandling med nivolumab og cellegift (FOLFOX eller XELOX) versus kjemoterapi alene i 1. linje hos pasienter med avansert gastro-øsofagal adenokarsinom (Janjigian et al., 2021). Pasientene ble registrert i studien uavhengig av PD-L1 status. Primære endepunkter var total overlevelse og progresjonsfri overlevelse hos pasienter med PD-L1 CPS ≥ 5. Nivolumab med kjemoterapi viste en median OS på 14,4 måneder versus 11,1 måneder i kontrollgruppen for subpopulasjonen PD-L1 CPS ≥ 5 (HR 0,71 [0,59-0,86], p <0,0001). Gevinst med nivolumab ble også funnet ved PD-L1 CPS ≥ 1 og i hele kohorten, men den var noe mindre uttalt (hhv. 14 vs. 11,3 måneder og 13,8 mot 11,6 måneder). Alle forhåndsdefinerte undergrupper hadde fordel av nivolumab-behandling. Det synes å være spesielt god effekt av kombinasjonen Nivolumab og kjemoterapi ved MSI svulster. I denne studien var median overlevelse for denne pasientgruppen 8,8 mndr. ved kjemoterapi alene, mens median overlevelse ikke er nådd ved kombinasjonen. Det var ingen ekstra sikkerhetssignaler fra studien, og kombinasjonsterapi ble godt tolerert.
Resultatene tyder på at nivolumab kombinert med kjemoterapi kan bli standard førstelinje palliativ behandling for avanserte gastro-øsofagale adenokarsinom, endelig publikasjon avventes.
Lokalavansert ikke-resektabel kreft i magesekken uten metastaser
Optimal behandling av lokalavansert ikke-resektabel kreft i magesekken uten fjernmetastaser er ikke tilstrekkelig kartlagt. De fleste vil i slike tilfeller anbefale snarest mulig oppstart av kjemoterapi tilsvarende førstelinje palliativ kjemoterapi som oftest vil inkludere platinum, fluoropyrimidin +/- taxan. For primært ikke-resektable svulster, kan et regime med høyere respons-rate være ønskelig, og kombinasjonsregimer som har vist høyere responsrater i kliniske studier, bør kunne vurderes ut fra antatt toleranse hos pasienten. For pasienter med primært inoperabel HER-2 positiv sykdom, vil man kunne vurdere å legge trastuzumab til dublet kjemoterapi (platinum og 5-FU) siden dette har vist en høyere responsrate ved avansert / metastatisk sykdom. FLOT regimet vil være et egnet regime i neoadjuvant behandling av potensielt resektabel HER-2 negativ svulst. Ved respons på behandling, bør pasienter med primært lokalavanserte ikke-resektable tumores vurderes på ny om kirurgi anbefales eller ikke.
Andrelinje eller senere behandling
Irinotecan har vist øket overlevelse ved 2.-linjebehandling sammenlignet med best supportive care. Docetaxel viste i COUGAR-02-studien en OS på 5,2 mnd mot 3,6 mnd med best supportive care. En fase III-studie viste ingen signifikant forskjell for OS mellom paclitaxel og irinotecan for pasienter tidligere behandlet med 5-FU og platinum-basert cellegift (Ford et al., 2014; Fuchs et al., 2014; Hironaka et al., 2013; Wilke et al., 2014).
Flere enkeltstoffer og kombinasjoner har vist effekt på OS i 2.-linjebehandling. Ramucirumab er et monoklonalt antistoff som hemmer angiogenese via VGFR-2. Det foreligger to randomiserte studier hvor ramucirumab viser effekt på OS i 2.-linjebehandling. I REGARD-studien viste ramucirumab i monoterapi en OS på 5,2 mnd mot 3,8 mnd for placebogruppen. RAINBOW-studien sammenlignet paclitaxel alene med paclitaxel og ramucirumab i 2.-linje. Her viste kombinasjonsarmen en OS på 9,6 mnd mot 7,4 mnd for paclitaxel alene.
I flere studier blir det rapportert at noen av pasientene får tredjelinjebehandling. I en randomisert fase III-studie av pasienter med kjemo-refraktær kreft i magesekken (pasient behandlet med minst to tidligerelinjer kjemoterapi), forbedret trifluridin / tipiracil total overlevelse (OS) sammenlignet med placebo (OS 5.7 mot 3,6 måneders, hazard ratio (HR) 0,69, P = 0,00058) (Shitara, Doi, et al., 2018). Trifluridin/tipiracil kan vurderes i tredjelinje for en selektert pasientgruppe i god funksjonsklasse (ECOG 0-I), men den har foreløpig ikke vært oppe til behandling i Beslutningsforum. Det er for øvrige cellegifter ikke dokumentert at tredjelinjebehandling har bedre effekt enn beste lindrende behandling i en vestlig populasjon.
Immunterapi ved 2. og senere linje
Det er dokumentert gode resultater med immunterapi ved bruk av antistoffene pembrolizumab eller nivolumab rettet mot PD-1 ved metastaserende gastro-øsofagal adenokarsinom (mGØA).
I KEYNOTE-061 fase III-studien (n = 592), ble pembrolizumab sammenlignet med paclitaxel i andrelinje ved mGØA. Pembrolizumab ga ikke signifikant bedret overlevelse sammenlignet med paclitaxel med PD-L1 CPS 1 eller høyere. I subgruppeanalyse var effekten av Pembrolizumab større for pasienter med PD-L1 CPS≥10 (HR 0,64; 95 % CI 0,41–1,02, median OS 10,4 måneder vs. 8 måneder) (Shitara, Özgüroğlu, et al., 2018).
I KEYNOTE-059 fase II-studien, kohort 1 undersøkte pembrolizumab monoterapi ved mGØA hos 259 pasienter i 3. eller senere behandlingslinje. Den objektive responsraten (ORR) og sykdomskontrollraten (DCR) var henholdsvis 12 % og 27 %, og median OS var 5,6 måneder. ORR hadde en tendens til å være høyere i PD-L1-positiv (Combined Positive Score (CPS) ≥ 1) og MSI-svulster (Shitara, Özgüroğlu, et al., 2018).
I en koreansk fase II-studie, ble 61 pasienter med mGØA behandlet med pembrolizumab i 2. eller 3. linje. Hos pasienter med MSI eller Epstein Barr virus (EBV) positive svulster, var det dramatisk respons (ORR var 85,7 % i MSI og 100 % i EBV positive). For 55 PD-L1 positive pasienter (CPS ≥ 1 %), var ORR signifikant høyere (50.0 % mot 0.0 % for PD-L1 negative), P <0,001) (S. T. Kim et al., 2018).
I ATTRACTION-2 fase III studie (Japan, Sør-Korea, Taiwan) ble 493 pasienter med metastatisk eller ikke resektabel kreft i magesekk eller gastroøsofageal overgang randomisert (2:1) til behandling med Nivolumab eller placebo i 3. eller senere behandlingslinje. OS var signifikant lenger i nivolumabgruppen med median overlevelse 5,26 mndr mot 4,14 mndr i placebogruppen (HR 0,63, 95 % CI 0,51-0,78, p <0,0001). 12 mndr overlevelse var 26,2 % ved nivolumab og 10,9 % ved placebo (Kang et al., 2017).
Anbefalinger
- Ved obstruksjon må reseksjon, gastrojejunostomi eller stent vurderes. Gastrektomi kan vurderes i utvalgte tilfeller (evidensgrad C). Ved fjernmetastaser og primærsvulst uten stenosesymptomer er reseksjon ikke indisert.
- Ved lokale symptomer fra primærtumor bør strålebehandling vurderes.
- Pasienter i god almenntilstand og WHO 0-2 bør vurderes for cytostatikabehandling (evidensgrad A).
- Pasienter med primært lokalavansert ikke-resektabel tumor som respondere på behandling vurderes på nytt hvorvidt kirurgi anbefales eller ikke.
- For pasienter under 75 år, i god almenntilstand og WHO 0-1 anbefales
Førstelinje:
- FOLFOX, CapOx , annet platinum/5-FU, alternativt FLOT regimet
- Ved HER-2 positiv sykdom (IHC 2+ og FISH+, eller IHC3+) anbefales trastuzumab i kombinasjon med platinum / fluoropyrimidin doblet kjemoterapi.
- Ved PD-L1 CPS≥5 kan kombinasjonen av kjemoterapi og PD-1 hemmer vurderes.
- For de med PD-L1 CPS≥5 og begrenset metastatisk sykdom kan også PD-1 hemmer i monoterapi vurderes.
Andre og ytterligere linjebehandling:
- Taksaner (paclitaxel eller docetaxel) hvis ikke brukt før eller irinotecan basert (FOLFIRI, FLIRI eller irinotekan monoterapi)
- Tredjelinje/ fjerdelinje kjemoterapi med trifluridin / tipiracil kan vurderes for pasienter med ECOG 0–1.
- Pasienter som er ECOG 0-1(2) og PD-L1 CPS ≥ 10, MSI eller EBV positive kan immunterapi med PD-1 hemmer vurderes, etter progresjon på kjemoterapi
- For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLV, capecitabin monoterapi, irinotecan monoterapi, taksaner, evt FLOX/FOLFOX i redusert dose-regimet (evidensgrad D).