Antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Pasienter med små hjerneinfarkt eller høy risiko TIA bør behandles med dobbel platehemming med acetylsalisylsyre (ASA) og klopidogrel med oppstart innen 24 timer etter debut av symptomer og med behandlingsvarighet 21 dager.

Denne anbefalingen gjelder for pasienter med:

små hjerneinfarkter definert som hjerneinfarkt som gir National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
høyrisiko TIA definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng (se ABCD2 skår under)

Behandlingen bør starte tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og innen 24 timer.

For andre indikasjoner for dobbelt platehemming, se anbefaling For pasienter med fluktuerende utfall eller forverring.

Seleksjon:

I klinisk praksis bør dobbel platehemming benyttes til pasienter hvor det er god dokumentasjon for effekt.

Studiene som dokumenterer effekt av dobbel platehemming, har inkludert pasienter med

små hjerneinfarkter definert som lette slagsymptomer med National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
alvorlige TIA med høy risiko for etterfølgende hjerneinfarkter definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng

Det er hensiktsmessig å benytte NIHSS og ABCD2 skår for utvelgelse av pasienter for de studier som utgjør forskningsgrunnlaget har benyttet disse kriteriene.

	Risikofaktor	Kategori	Poeng
A	Alder	Alder > 60 å Alder < 60 år	1 0
B	Blodtrykk	Systolisk BT>140 mmHg eller diastolisk BT>90 mmHG Lavere BT	1 0
C	Kliniske kjennetegn	Halvsidig lammelse Språk/taleforstyrrelser uten lammelser Ingen lammelser eller språkforstyrrelser	2 1 0
D	Varighet av symptomutfall	>60 min 10- 59 min <10 min	2 1 0
D	Diabetes	Diabetes tilstede Ingen diabetes	1 0
		Total skår	/7

Pasienter som har atrieflimmer og hjerneinfarkt med NIHSS 0-3 eller alvorlige TIA har vært ekskludert fra studiene. Det samme gjelder for pasienter som behandles med antikoagulasjon før slaget/TIA eller har behov for antikoagulasjon i sekundær profylakse. Disse pasientgrupper er ikke aktuelle for dobbel platehemming, men skal behandles iht. eksisterende anbefalinger om antitrombotisk behandling i akuttfasen og den videre sekundær profylakse.

Studiene har ikke inkludert pasienter som har fått intravenøs trombolyse, så dokumentasjon for dette mangler. Etter individuell vurdering, kan det hos pasienter uten stor blødningsrisiko være aktuelt å vurdere dobbel platehemming 24 timer etter trombolyse hvis NIHSS er 0-3 og det ikke er påvist blødning. Se anbefaling om "antitrombotisk behandling etter trombolyse":

Omfang:

I Norge har halvparten av pasienter som innlegges med akutt hjerneinfarkt NIHSS 0-3 (Årsrapport 2020 Norsk hjerneslagregister, PDF) og over 60 % av pasienter med TIA har ABCD2 skår 4-7 (Ildstad et al.19). Selv om det i disse tallene også inngår de som har behov for antikoagulasjon, så betyr dette at et stort antall pasienter med akutt hjerneinfarkt og TIA vil være aktuelle for slik dobbel platehemming.

Oppstart av behandling:

Det anbefales at behandlingen starter tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og helst innen 24 timer etter debut av symptomer, men oppstart innen 48 - 72 timer gir sannsynligvis også en positiv effekt. For pasienter med symptomer forenlig med hjerneinfarkt (vedvarende slagsymptomer med NIHSS 0-3 ) utføres bildediagnostikk før oppstart av platehemming for å utelukke blødning (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial).

For pasienter med høyrisiko TIA (ABCD 2 skår 4-7) kan initialt platehemmende behandling med acetylsalisylsyre (ASA) starte før bildediagnostikk. Se under praktiske råd i anbefaling om behandling av TIA. Tilleggsbehandling med klopidogrel foreslås etter at bildediagnostikk har utelukket blødning da de aktuelle studier når det gjelder dobbel platehemming har gjennomført bildediagnostikk før behandlingsstart.

Dosering:

Som praktisk råd anbefales til de fleste pasienter i denne anbefalingen ladningsdose ASA 300 mg og klopidogrel 300 mg, etterfulgt av 75 mg x1 for begge legemidler. I studiene er det brukt ladningsdose for klopidogrel 300-600 mg, ASA varierende fra 75 – 300 mg, så noe entydig dokumentasjon når det gjelder optimal dosering foreligger ikke. Med det aktuelle doseringsrådet antas at det meste av effekten av dobbel platehemming tas ut og uten noen klinisk betydningsfull økning av blødningsrisiko.

Ved økt blødningsrisiko, bør det i stedet for dobbel platehemming med ASA og klopidogrel gis ASA monoterapi i dose 150 mg - 300mg initialt etterfulgt av videre sekundærprofylakse med klopidogrel i monoterapi eller kombinasjon ASA/DP (lenke til anbefaling: antitrombotisk sekundær profylakse)
Hvis pasienten etter reperfusjonsbehandling med trombolyse/trombektomi har NIHSS 0-3 og bildediagnostikk 24 timer etter behandling ikke viser tegn til blødning eller stort infarkt, kan pasienten vurderes for dobbel platehemming, Men det finnes ikke informasjon om at slike pasienter er inkludert i de randomiserte studier så kunnskapsgrunnlaget er mangelfullt og noen sterke anbefalinger for denne pasientgruppen kan ikke gis

Behandlingsvarighet:

Det anbefales at behandlingen med kombinasjonen av ASA og klopidogrel gis 21 dager. Studiene definerer minimum 10 dager og 21 dager eventuelt opp til 30 dager som de sannsynlig mest optimale behandlingsperioder. Risiko for blødninger øker jo lengre behandlingen foregår, mens det meste av effekten når det gjelder å forhindre hjerneslag synes å bli tatt ut i løpet av de første 21 dager. Unntaksvis ved høy blødningsrisiko kan behandling i 10 dager vurderes framfor 21 dager.

Videre sekundærprofylakse etter 21 dager når det gjelder platehemming, bør følge de generelle anbefalinger der klopidogrel monoterapi eller kombinasjon ASA og dipyridamol anbefales.

Revidert Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag ble publisert 18. desember 2017. Anbefalingen var da:

"Det foreslås at det etter individuell vurdering kan tilbys dobbel platehemmende behandling med acetylsalicylsyre (ASA), og klopidogrel i en tidsavgrenset periode:

Til pasienter som fra før behandles med ASA når de får akutt TIA/hjerneinfarkt.
Til pasienter med TIA/hjerneinfarkt med fluktuerende utfall eller forverring av utfall

Med grundig individuell vurdering og kort behandlingstid, kan disse anbefalingene fortsatt være aktuelle.

Pga ny kunnskap om dobbel platehemming vs enkel platehemming til pasienter med høyrisiko TIA og små hjerneinfarkt, ble arbeidet med utarbeidelse av ny anbefaling om dobbel platehemming satt i gang i 2020.

En ny anbefaling er basert på følgende kunnskapsgrunnlag:

Meta-analyse ved Hao et al 2018 med tre RCT (FASTER, CHANCE, POINT) .
Arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap

Anbefalingen er i tråd med anbefalingene i ESO (Catarina Fonseca, A. et al.) og AHA/ASA guidelines (Kleindorfer, D. O. et al. 2021, Stroke (2021).

Det er blitt benyttet følgende støttelitteratur - som også støtter seg til og bruker Hao 2018 som primærartikkel:

Prasad (BMJ 2018).

Prasad et.al., 2018 er både en samleanalyse av de tre studiene med til sammen 10447 pasienter og påfølgende GRADE- basert anbefaling. Denne viser nøyaktig det samme som Hao et al. 2018, men den eneste vesentlige forskjell i de to oversiktene er at Hao i tillegg har med utfall som «Myocardial infarction» og «Nonfatal and fatal recurrent stroke»

Studiene det refereres til har valgt å begrense dobbel platehemming til små hjerneinfarkt fordi tidligere studier (MATCH studien, 2004) har vist vesentlig blødningsrisiko med dobbel platehemming ved større /alvorligere hjerneinfarkt

Små hjerneinfarkt er definert som NIHSS < 3
TIA med høy risiko for påfølgende hjerneinfarkt er definert som pasienter med TIA med ABCD2 skår 4 - 7.

Begrunnelse for begrensninger til små hjerneinfarkter:

Dobbel platehemming er begrenset til hjerneinfarkter med NIHSS skår 0-3 poeng, fordi studier med dobbelt platehemming for pasienter med moderate og store hjerneinfarkt (MATCH studien 2004) har gitt større risiko for blødning enn for pasienter med mindre hjerneinfarkt. Blødningsrisikoen har vært så stor at dobbelt platehemming ikke har gitt noen positiv effekt ved moderate og store hjerneinfarkter.

Begrunnelse for begrensninger til høyrisiko TIA:

I studiene som har undersøkt effekten av dobbel platehemming ved TIA er ABCD2 skår benyttet for å definere TIA med størst risiko for å få etterfølgende hjerneinfarkt. Høy ABCD2 skår øker også sannsynligheten for at den forbigående hendelsen har vært et TIA og det er sikker/sannsynlig TIA med ABCD2 skår 4-7 som kan være aktuelle for dobbel platehemming. ABCD2 skår er ikke alene egnet til å vurdere risiko for hjerneslag etter TIA, og alle pasienter med TIA har behov for rask utredning. Alle studier som har benyttet ABCD2 skår har imidlertid vist at gruppen som har skår 4-7 har dobbel risiko for etterfølgende hjerneslag sammenlignet med gruppen som har skår 0-3. I de studier som danner kunnskapsgrunnlaget for denne anbefalingen, er høyrisiko TIA definert som pasienter med ABCD2 skår 4-7. Anbefalingene om dobbel platehemming har derfor begrenset indikasjonen for slik behandling til ABCD2 skår 4-7.

For gruppen av pasienter med ABCD2 skår 0-3 er nå risiko for etterfølgende hjerneinfarkt så liten at dobbel platehemming ikke er indisert, og det foreligger heller ingen dokumentasjon for bruk av dobbel platehemming ved slike lavrisiko TIA.

Begrunnelse for behandlingsvarighet 21 dager

Kaplan-Meier kurve for nye hendelser viser:

Risiko for å få nytt hjerneinfarkt ved dobbel platehemming sammenlignet med monoterapi, reduseres allerede fra første døgn, og den største effekten tas ut allerede de første 10 dager, men med en ytterligere ekstra effekt fram til 21 dager. Vår anbefaling har derfor på samme måte som anbefalingene fra European Stroke Organisation valgt 21 dager som den foretrukne behandlingstid. (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial)

Studiene viser at den positive effekten av behandlingen oppnås ved behandling i 21 dager, mens den negative effekten (blødninger) fortsetter ved behandling i mer enn 21 dager.

I tilknytning til utarbeidelsen av denne anbefalingen er det ikke søkt etter ny kunnskap om dobbel platehemming ved moderate til alvorlige hjerneslag, andre kombinasjoner av platehemmere enn ASA og klopidogrel eller sammenligning av ASA og klopidogrel med andre platehemmere enn ASA i monoterapi.

Diener, H. C., Bogousslavsky, J., Brass, L. M., Cimminiello, C., Csiba, L., Kaste, M., Leys, D., Matias-Guiu, J., & Rupprecht, H. J. (2004). Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 364(9431), 331-7.

Hao, Q., Tampi, M., O'Donnell, M., Foroutan, F., Siemieniuk, R. A., & Guyatt, G. (2018). Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis. Bmj, 363, k5108.

Ildstad, F., Ellekjær, H., Wethal, T., Lydersen, S., Sund, J. K., Fjærtoft, H., Schüler, S., Horn, J. W., ... Indredavik, B. (2019). Stroke risk after transient ischemic attack in a Norwegian prospective cohort. BMC Neurol, 19(1), 2.

Johnston, S. C., Easton, J. D., Farrant, M., Barsan, W., Conwit, R. A., Elm, J. J., Kim, A. S., Lindblad, A. S., & Palesch, Y. Y. (2018). Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med, 379(3), 215-225.

Kennedy, J., Hill, M. D., Ryckborst, K. J., Eliasziw, M., Demchuk, A. M., & Buchan, A. M. (2007). Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol, 6(11), 961-9.

Prasad, K., Siemieniuk, R., Hao, Q., Guyatt, G., O'Donnell, M., Lytvyn, L., Heen, A. F., Agoritsas, T., ... Rochwerg, B. (2018). Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel for acute high risk transient ischaemic attack and minor ischaemic stroke: a clinical practice guideline. Bmj, 363, k5130.

Wang, Y., Wang, Y., Zhao, X., Liu, L., Wang, D., Wang, C., Wang, C., Li, H., ... Johnston, S. C. (2013). Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 369(1), 11-9.

Anbefalingen er faglig normerende og et hjelpemiddel for å ta forsvarlige valg som fremmer god praksis, kvalitet og likhet innenfor folkehelsen og for helsetjenesten. Anbefalingen er ikke rettslig bindende.

Pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer bør behandles med acetylsalisylsyre (ASA) initialt og senere gå over til antikoagulasjonsbehandling.

SIGN: A 1a

Umiddelbar antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer reduserer risikoen for nye emboliske infarkt, men øker samtidig risikoen for blødninger, overlevelsen er derfor ikke bedret. Resultatene fra HAEST-studien [93] og IST-studien [94] tilsier at pasienter med hjerneinfarkt og atrieflimmer bør starte med ASA umiddelbart og så gå over til antikoagulasjonsbehandling når risiko for blødninger er redusert (se fanen praktisk info).
Særlig ved store hjerneinfarkter bør platehemmende behandling foretrekkes første uka for å unngå risiko for hemorragisk transformering.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Tidspunkt for start av DOAK kan avgjøres etter vurdering av infarktets størrelse:

Ved små/moderate hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer: Start med DOAK innen 48 timer etter symptomdebut
Ved store hjerneinfarkt og atrieflimmer: Start med DOAK fra dag 6-7 etter symptomdebut

Størrelsen på hjerneinfarkter kan defineres ved bildediagnostikk, og størrelsen kan best bedømmes ved CT eller MR utført 1- 2 dager etter innleggelse, og etter evt reperfusjonsbehandling (se bilde under praktisk).

Ved tvil om den bildemessige vurderingen av størrelsen av hjerneinfarktet ved CT/MR kan NIHSS benyttes som et supplement for å skille mellom små/moderate hjerneinfarkt og store hjerneinfarkt. Ved NIHSS >10 anbefales behandlingsstart 6-7 dager etter symptomdebut. Denne NIHSS undersøkelsen foreslås gjennomført 1-2 dager etter innleggelsen.

For pasienter med trombolyse se anbefalingen Antitrombotisk behandling etter trombolysebehandling.

Direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK) anbefales fremfor warfarin ved hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer.

Se også anbefaling under sekundær forebygging: Antikoagulasjon hos pasienter med hjerneinfarkt/ TIA og atrieflimmer.

Initial ASA dose: 300 mg og deretter 75mg daglig fram til antikoagulasjon starter.

Vurder størrelsen på infarktet før oppstart av antikoagulasjonsbehandling. Størrelsen på infarktet kan sikrest bedømmes med bildeundersøkelse 1-2 dager etter innkomst.

Benytt tilgjengelig bildediagnostikk (CT eller MR). Ny bildeundersøkelse tas ofte etter 1-2 dager ved negativ CT ved innkomst. MR kan eventuelt erstatte en kontroll-CT. Bruk kontrollundersøkelsen til å vurdere størrelsen på infarktet og eventuelt tilkommet blødning i infarktet. Ved usikkerhet om størrelsen på infarktet, start antikoagulasjon først etter denne undersøkelsen. I praksis betyr det at oppstart av antikoagulasjon sjelden er aktuelt før 24 timer etter debut ved små/moderate infarkter, men anbefales å starte innen 48 timer. Ved reperfusjonsbehandling vil også kontrollbilder etter 24 timer være nødvendig før eventuell antikoagulasjon.

TIA pasienter kan følge samme tidsplan for oppstart av antikoagulasjon som små hjerneinfarkt, men kontrollbilder er ikke nødvendig.

I tilfeller der initial bildediagnostikk viser små infarkter (diameter < 1,5 cm) og pasientene har lette slagsymptomer (NIHSS 0-3) som er stabile eller avtagende første 24 timer, kan også antikoagulasjon startes innen 48 timer etter symptomdebut uten ny bildeundersøkelse.

Pasienter som står på antikoagulasjon ved debut av hjerneinfarktet følger de samme praktiske råd med kontrollbilder etter 1-2 dager og deretter eventuelt ny oppstart av antikoagulasjon innen 48 timer ved små/moderate infarkter og etter 6-7 dager ved store infarkter.

llustrasjonen viser hvordan de ulike størrelser av hjerneinfarkter kan klassifiseres (U Fischer et al suppl).

Klassifisering av ulike størrelser av hjerneinfarkter — Se større versjon

Bilde brukt med tilltelse fra Prof. Urs Fischer, MD, Professor of Neurology

Kriterier som er blitt brukt i ELAN-studien:

små hjerneinfarkt: diameter < 1,5 cm
moderate hjerneinfarkter: infarkter i mindre arteriegrener i fremre, midtre eller bakre hjernearterie
store hjerneinfarkter: alle øvrige infarkter inkludert infarkter i bakre sirkulasjon (hjernestamme og lillehjerne) ved diameter >1,5 cm.

Hvis NIHSS skår benyttes som supplement når det gjelder å vurdere infarktstørrelse så vil NIHSS > 10 ofte være utrykk for et stort infarkt.

Ut fra subgruppeanalyser i Timing studien, bør start av antikoagulasjon vente til dag 6-7 hos slike pasienter. Subgruppenalyser i TiMING studien tyder også på at det bør utvises en forsiktighetnår det gjelder tidlig oppstart av antikoagulasjon etter trombektomi da trombektomi pasienter hadde en tendens til noe dårligere behandlingsresultat ved tidlig oppstart med antikoagulasjon.

Vurder også risiko for blødning ved for eksempel høyt blodtrykk, høy alder og nyresvikt.

I Figur 1 er et flytskjema som viser framgangsmåten ved antitrombotisk akuttbehandling av pasienter med akutt hjenreinfarkt og atrieflimmer.

Figur 1: Flytskjema modifisert etter ref: M e Hindsholm et an . Management and prognosis ogf acute stroke in atrial fibrillation. J clin med 2023
Se større versjon

*Det samme gjelder der initial bildediagnostikk viser små infarkter (diameter < 1,5 cm) og pasientene har lette slagsymptomer (NIHSS 0-3) som er stabile eller avtagende første 24 timer. Slike pasienter kan også starte antikoagulasjon innen 48 timer etter symptomdebut uten ny bildeundersøkelse.

Antikoagulasjon gir svært god beskyttelse mot nye hjerneinfarkt hos pasienter med hjerneinfarkt/TIA og samtidig atrieflimmer (lenke til anbefaling). En rekke studier har vist at de nyere Direkte Orale AntiKoagulerende midler (DOAK) anbefales framfor warfarin (Marevan) fordi DOAK gir mindre risiko for blødninger (6,7,8,9).

Forskningsdokumentasjonen (1) viser en reduksjon i antall nye hjerneslag ved tidlig oppstart av antikoagulasjon, men effekten er liten med en statistisk ikke-signifikant absolutt risikoreduksjon på 1,1%. Det er få nye hjerneslag som unngås ved tidlig oppstart av antikoagulasjon, men hjerneslag er en alvorlig hendelse og har mulige store konskvenser for den enkelte. Tidlig oppstart av antikoagulasjon er dessuten et enkelt gjennomførbart og lite kostbart tiltak.

En fordel med å starte antikoagulasjonsbehandling tidlig, er økt etterlevelse fordi behandlingen oftere blir igangsatt før utskrivning fra slagenheten, pga korte liggetider i slagenhetene (median liggetid 5 dager- jfr Norsk hjerneslagregister).

Kunnskapsgrunnlaget gir ikke sikre holdepunkter for flere blødninger eller økt blødningsrisiko ved tidlig oppstart av antikoagulasjon. Blødningsrisikoen er lav både ved tidlig og sen oppstart. I studiene var det en overvekt av små og moderate infarkter og knapt hver 4. pasient hadde et stort infarkt. Det er noe blødningsrisiko ved store hjerneinfarkter, men ved å utsette oppstart av antikoagualsjon til dag 6 eller 7 etter symptomdebut, vurderes risikoen for blødninger å være lav. Ved å inkludere NIHSS skår i vuderingen av store hjerneinfarkter, kan risiko for blødning ytterligere reduseres.

Risikoen ved behandling med antikoagulasjon er økt fare for blødninger som trolig er størst i den første tiden etter et hjerneinfarkt.

Subgruppeanalyser i TIMING studien (REF), viste at ved NIHSS >10 var det ingen tendenser i effekt eller risiko i favør av tidlig behandling. NIHSS >15 viste en tendens til økt risiko for blødning ved tidlig start av antikoagulasjonsbehandling (2). Det er lite evidens om blødningsrisiko ved store infarkter ettersom det var få pasienter med store hjerneinfarkter i ELAN studien (1). Forsinket oppstart av antikoagualsjon hos pasienter med NIHSS >10 anbefales derfor for å redusere risiko for blødninger.

Det er liten effekt av tidlig antikoagulasjon ved svært lette slagsymptomer (NIHSS 0-3) (2). Dette kan skyldes at mange pasienter med lette symptomer har lakunære hjerneinfarkter. Sammenhengen mellom atrieflimmer og lakunære infarkter er ikke så tydelig som ved andre og større infarkter. Risiko for blødninger vurderes som liten ved små infarkter og tidlig oppstart innen 48 timer kan anbefales for denne gruppen

Metode for vurdering av infarktstørrelse

Oppstart av behandling vil for de fleste basere seg på bildeundersøkelser som allerede er en del av anbefalingene for bildeundersøkelse ved akutt hjerneslag. I ELAN studien var det ikke krav om at MR måtte benyttes for klassifisering av størrelsen på hjerneinfarktene. MR gir et bedre grunnlag for klassifisering, men det gjelder i praksis bare de små hjerneinfarktene da disse pasientene ofte ikke vil ha funn på CT når det foreligger små og mellomstore infarkter (Fischer et al, ). I tillegg vil pasienter med store hjerneinfarkter oftere ha høy NIHSS slik at anbefalingen ikke vil gi noen vesentlig økt bruk av MR for å avgjøre om tidlig eller sein oppstart av antikoagulasjon. Den sikreste metode for å vurdere størrelse på infarktet, vil være en bildeundersøkelse 24-48 timer etter innleggelse.

Klinikere som behandler hjerneslag er som oftest mer trenet i å bedømme alvorligheten av et hjerneslag ved NIHSS enn ved størrelsen på infarktet ved bildediagnostikk, og derfor foreslås NIHSS som et supplement i indikasjonsstillingen.

Inntil antikoagulasjon startes, anbefales at at alle pasienter får ASA som monoteterapi. Det vil for pasienter som denne anbefalingen gjelder for ikke være nødvendig å starte med dobbel platehemming. Anbefaling om dobbel platehemming ved akutt hjerneinfrakt gjelder for pasienter med NIHSS 0-3, men pasienter med atrieflimmer var ikke inkludert i de studier som danner kunnskapsgrunnlaget for dobbelt platehemming og det er også usikkert om dobbel platehemming i så kort tid som 24- 48 timer gir noen tilleggs effekt.

Problemstilling

Bør det for en del pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer, anbefales tidligere oppstart av antikoagulasjon enn det dagens anbefalinger tilsier.

Beskrivelse av inkluderte studier

Kunnskapsgrunnlaget fra de australske retningslinjene (1,2) om tidspunkt for oppstart av antikoagulasjon hos pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer er benyttet som grunnlag for anbefalingen. Kvaliteten på forskningsgrunnlaget er vurdert til å være høy på begge utfallsmål, se SOF tabell (lenke til retningslinjen). Retningslinjen er vurdert med FHIs sjekkliste til å være av moderat/høy metodisk kvalitet.

Kort informasjon om hovedstudien

ELAN-studien (1), randomisert kontrollert studie, inkluderte i alt 2013 pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer. Størrelsen på hjerneinfarktet ble klassifisert med bildediagnostikk (CT eller MR). Et hjerneinfarkt med diameter < 1,5 cm ble definert som et lite hjerneinfarkt, et overfladisk infarkt i mindre arteriegrener i fremre, midtre eller bakre hjernearterie (som forsyner overflaten av storhjernen), ble klassifisert som moderat stort infarkt og alle øvrige infarkter ble klassifisert som store infarkter. Tidlig start av antikoagulasjon ble definert som oppstart innen 48 timer for små og moderate infarkter og på dag 6 eller 7 for store infarkter. Sen oppstart av antikoagulasjon ble definert som hennholdvis oppstart på dag 3 eller 4 for små, dag 6 eller 7 for moderate og dag 12,13 eller 14 for store infarkter. Behandlingsresultatene ble vurdert ved 30 dager med hovedfokus på nye hjerneslag (hjerneinfarkt eller hjerneblødning) og større ekstrakraniale blødninger.

Hvis 1000 pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer behandles med tidlig oppstart av antikoagualsjon i henhold til denne anbefalingen så vil i løpet av de første 2 uker:

ELAN-studien. Resultater per 1000 pasienter
	Tidlig start med DOAK	Sein start med DOAK	Forskjell
Hjerneblødning (symptomgivende)	2 pas	2 pas	Likt antall tidlig og sen start (men usikkerheten i resultatene gjør at det kan være 2 færre eller 11 flere)
Nytt hjerneinfarkt	25 pas	14 pas	11 færre tidlig start (men usikkerheten I resultatene gjør at det kan være 18 færre eller 2 flere)

Vurdering: Tidlig oppstart av antikoagulasjon reduserer sannsynligvis risiko for hjerneinfarkt de første 2 uker etter det initaile hjerneslaget. Tidlig oppstart av antikoagulasjon gir sannsynligvis ingen økt risiko for hjerneblødning de første 2 uker etter det initaile hjerneinfarktet

Kort informasjon om Timing studien

Timing-studien (2) er en randomisert kontrollert studie der pasienter med med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer ble inkludert og randomisert til tidlig oppstart av antikoagulasjon < 4 dager etter symptomdebut eller sein oppstart mellom 5 og 10 dager etter symptomdebut. 888 pasienter ble inkludert - 450 til tidlig start og 438 til sein start av antikoagulasjon. DOAK ble benyttet som antikoagulasjonsmiddel.

I gruppen som fikk tidlig oppstart ble antikoagulasjon startet dag 3 (gjennomsnitt) og i sein gruppe i løpet av dag 5.

Det primære endepunkt var et kombinert endepunkt som inkluderte, nytt hjerneinfarkt, symptomatisk hjerneblødning eller død I løpet av de første 90 dager etter det initale hjerneinfarktet.

Timing-studien. Resultater per 1000 pasienter.
	Tidlig start med DOAK	Sein start med DOAK	Forskjell
Kombinert endepunkt Hjerneinfarkt, symptomatisk hjerneblødning eller død	69 pas	87 pas	18 færre tidlig start (men usikkerheten i resultatene gjør at det kan være 53 færre eller 17 flere)
Nytt hjerneinfarkt	31 pas	46 pas	15 færre tidlig start (men usikkerheten I resultatene gjør at det kan være 40 færre eller 11 flere)

Det var ingen symptomatiske hjerneblødninger i noen av gruppene
Ingen av resultatene var statistisk signifikant, men en trend I favør av tidlig start av antikoagulasjon

Studien viste at oppstart av antikoagulasjon 4 dager etter hjerneinfarktet ikke resulterte i flere iskemiske hendelser inkludert hjerneinfarkt ( sammenlignet med oppstart mellom 5 og 10 dager etter hjerneinfarktet. I denne studien var det ingen som fikk symptomgivende hjerneblødning, hverken i gruppen for tidlig eller sen oppstart. Flere observasjonsstudier som har inngått i systematiske oversikter har også vist at tidlig oppstart av antikoagulasjon synes å være trygt og uten økt risiko for blødninger og dette styrker kunnskapsgrunnlaget. (3,4,5).

Subgruppe-analyser viste at pasienter med alvorlige slagsymptomer NIHSS > 15 hadde økt risiko (odds ratio 2,3) for det kombinerte endepunktet ” Hjermeinfarkt, symptomatisk hjerneblødning eller død” og det var nær 0 effekt ved NIHSS 11-15.

Slike subgruppeanalyser må tolkes med forsiktighet, men analysene kan indikere at pasienter med alvorlig slagsymptomer muligens kan ha negative effekter av tidlig start av antikoagulasjon. For å minimalisere risiko for negative effekter av tidlig antikoagualsjon har vi derfor anført som råd at ved NIHSS > 10 kan start av antikoagulasjon med fordel utsettes. Da pasienter med NIHSS > 10 ofte vil falle I den gruppen som har store hjerneinfarkter i henhold til klassifiseringen i ELAN studien kan pasienter med NIHS> 10 med fordel utsette oppstart av antikoagualsjon til dag 6-7.

Alrohimi, A., Rose, D. Z., Burgin, W. S., Renati, S., Hilker, N. C., Deng, W., Oliveira, G. H., Beckie, T. M., ... Butcher, K. S. (2023). Risk of hemorrhagic transformation with early use of direct oral anticoagulants after acute ischemic stroke: A pooled analysis of prospective studies and randomized trials. Int J Stroke, 18(7), 864-872.

Connolly, S. J., Ezekowitz, M. D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A., Pogue, J., Reilly, P. A., ... Wallentin, L. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 361(12), 1139-51.

Fischer, U., Koga, M., Strbian, D., Branca, M., Abend, S., Trelle, S., Paciaroni, M., Thomalla, G., ... Dawson, J. (2023). Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 388(26), 2411-2421.

Granger, C. B., Alexander, J. H., McMurray, J. J., Lopes, R. D., Hylek, E. M., Hanna, M., Al-Khalidi, H. R., Ansell, J., ... Wallentin, L. (2011). Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 365(11), 981-92.

Oldgren, J., Åsberg, S., Hijazi, Z., Wester, P., Bertilsson, M., & Norrving, B. (2022). Early Versus Delayed Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study. Circulation, 146(14), 1056-1066.

Palaiodimou, L., Stefanou, M. I., Katsanos, A. H., Paciaroni, M., Sacco, S., De Marchis, G. M., Shoamanesh, A., Malhotra, K., ... Tsivgoulis, G. (2022). Early Anticoagulation in Patients with Acute Ischemic Stroke Due to Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med, 11(17)

Patel, M. R., Mahaffey, K. W., Garg, J., Pan, G., Singer, D. E., Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, J. L., ... Califf, R. M. (2011). Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 365(10), 883-91.

Ruff, C. T., Giugliano, R. P., Braunwald, E., Hoffman, E. B., Deenadayalu, N., Ezekowitz, M. D., Camm, A. J., Weitz, J. I., ... Antman, E. M. (2014). Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 383(9921), 955-62.

Sharobeam, A., Lin, L., Lam, C., Garcia-Esperon, C., Gawarikar, Y., Patel, R., Lee-Archer, M., Wong, A., ... Yan, B. (2024). Early anticoagulation in patients with stroke and atrial fibrillation is associated with fewer ischaemic lesions at 1 month: the ATTUNE study. Stroke Vasc Neurol, 9(1), 30-37.

Anbefalingen er faglig normerende og et hjelpemiddel for å ta forsvarlige valg som fremmer god praksis, kvalitet og likhet innenfor folkehelsen og for helsetjenesten. Anbefalingen er ikke rettslig bindende.

Acetylsalisylsyre (ASA) eller antikoagulasjonsbehandling anbefales ikke de første 24 timene etter trombolytisk behandling.

SIGN: B2a

2.5. Antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt

Antitrombotisk kombinasjonsbehandling med platehemmerene klopidogrel og acetylsalisylsyre ved små hjerneinfarkter og høyrisiko TIA

Antitrombotisk kombinasjonsbehandling med klopidogrel og acetylsalisylsyre ved akutt TIA/hjerneinfarkt med fluktuerende symptomer.

Antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer

Pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer bør behandles med antikoagulasjon etter initial behandling med acetylsalisylsyre (ASA)

Antitrombotisk behandling etter trombolysebehandling