16. Legemidler mot atferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens (APSD)

Antipsykotika ved frontotemporal demens

Kunnskapsgrunnlag: Kunnskapsgrunnlaget for behandling av psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon med antipsykotika ved frontotemporal demens er svært begrenset. Det er ikke funnet systematiske oversiktsartikler eller randomiserte kontrollerte studier. Ifølge Uptodate (oppdatert per 2015) omfatter kunnskapsgrunnlaget kun en åpen studie og enkelte case reports, hvilket også stemmer overens med en oppsummeringsartikkel (Boxer & Bove, 2007).

Evidenskvalitet: Svært lav. Det er ikke gjort kvalitetsvurdering med GRADE.

Oppfølgingsperiode: 1-24 måneder

Effekter: En åpen studie (Moretti et al., 2003) av 17 pasienter med frontotemporal demens som ble forskrevet olanzapin (2,5-10 mg pr. dag) i 24 måneder, viste en bedring i agitasjon, atferdssymptomer og vrangforestillinger gjennom behandlingsperioden. Pårørende rapporterte om mindre stressbelastning. I en kasus-rapport (Fellgiebel et al., 2007) der pasienten mottok aripiprazol i en måned ble det rapportert om en stabilisering av APSD. En annen kasusrapport (Curtis et al., 2000) der pasienten fikk risperidon rapporterte om en bedring i atferdssymptomer gjennom behandlingsperioden.

Bivirkninger: Pasienter med frontotemporal demens er muligens spesielt sensitive for bivirkninger (Czarnecki et al., 2008; Kerssens et al., 2008; Pijnenburg et al., 2003). Det gjelder særlig ekstrapyramidale bivirkninger, men også somnolens og redusert bevissthetsnivå. Kunnskapen er basert på åpne studier og kasusbeskrivelser, men kan indikere at om lag 1/3 av pasientene utvikler ekstrapyramidale symptomer og somnolens, ofte av alvorlig karakter.

Arbeidsgruppens vurdering og konklusjon: Kunnskapsgrunnlaget er for lite og usikkert til at det er mulig å ta stilling til om den rapporterte effekten av antipsykotika faktisk er reell (ingen randomiserte kontrollerte studier). De rapporterte bivirkningene fra kasusbeskrivelser indikerer at pasienter med frontotemporal demens er spesielt sensitive for antipsykotika. Det er enighet i arbeidsgruppen om at kunnskapsgrunnlaget ikke gir grunnlag for å foreslå legemiddelbehandling med antipsykotika mot psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon ved frontotemporal demens.

Det er søkt etter kunnskapsoppsummeringer/systematiske oversiktsartikler, men ikke funnet relevant litteratur.  

Typiske antipsykotika for APSD med vekt på psykotiske symptomer, aggresjon og agitasjon hos pasienter med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers og vaskulær demens

Kunnskapsgrunnlag: Kunnskapsgrunnlaget er basert på en systematisk oversikt (Sink et al., 2005) av to meta-analyser som inkluderte 12 randomiserte kontrollerte studier (n=825) som studerte effekten av av typiske antipsykotika ved APSD, inklusive haloperidol, thioridazin, thiothixen, chlorpromazin, trifluoperazin, acetophenazin . I tillegg er det inkludert en Cochrane oversiktsartikkel (Lonergan et al., 2002) med 5 randomiserte kontrollerte studier (n=822) som studerte effekten av haloperidol for agitasjon ved demens. Pasientene som er inkludert var diagnostisert med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers og vaskulær demens. Det er søkt etter systematiske oversiktsartikler på effekten av typiske antipsykotika mot psykotiske symptomer, agitasjon og/eller aggresjon ved andre demenssykdommer, men uten relevante funn.   

Oppfølgingsperiode: 3-16 uker, begrenset oppad til 12 uker i majoriteten av studiene. 

Evidenskvalitet: Lav-moderat. Utvalgsstørrelsene er små i de fleste studiene.  

Effekter: Den systematiske oversiktsartikkelen til Sink et al., (2005) viser ingen sikker effekt på total APSD eller agitasjon ved behandling med typiske antipsykotika. Ifølge Lonergan et al. (2002) kan haloperidol muligens ha en liten/moderat effekt på aggresjon (SMD -0.31, 95 % KI -0.49 - -0.13), men legemiddelet øker samtidig risikoen for alvorlige bivirkninger.   

Bivirkninger: The U.S. Food and Drug Administration (FDA) kom i 2008 med advarsel mot bruk av alle typer antipsykotika, både typiske og atypiske, i behandling av eldre pasienter med demens på grunn av alvorlige rapporterte bivirkninger, inklusive død, hjerneslag, koronar hjertesykdom og metabolsk syndrom. Ifølge Agency for Healthcare Research and Quality, Off-label Use of Atypical Antipsychotics (2011), kan risikoen for død og cerebrovaskulære hendelser være høyere for typiske antipsykotika enn for atypiske antipsykotika, selv om forøkt dødsrisiko ikke er blitt bekreftet i en ny systematisk oversiktsartikkel av 17 randomiserte kontrollerte studier (n = 2387) av typiske antipsykotika (Hulshof et al., 2015). I oversikten ble det foretatt subanalyse av haloperidol (11 RCT, n = 1799), og det ble ikke funnet økt dødsrisiko for dette legemiddelet. Resultatene står i motsetning til en retrospektiv kasus-kontroll studie (lav evidenskvalitet) (Maust et al., 2015) som inkluderte 90 786 pasienter med demens (alder over 65 år) der pasienter som mottok haloperidol, hadde en økt dødelighetsrisiko på 3,8 % (95 % KI 1,0 %-6,6 %) over en 6 måneders periode sammenlignet med ikke-brukere av haloperidol (NNH = 26). De hyppigste bivirkningene ved bruk av haloperidol er ifølge Lonergan et al., 2002 ekstrapyramidale symptomer (inklusive parkinsonisme, dystoni og tardiv dyskinesi), fatigue og somnolens (svært lav-lav evidenskvalitet).  

Se resultattabell (PDF)

Antipsykotika for APSD med vekt på psykotiske symptomer, aggresjon og agitasjon hos pasienter med demens med lewylegemer eller demens ved Parkinsons sykdom

Kunnskapsgrunnlag: Kunnskapsgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel om legemiddelbehandling mot demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom (Stinton et al., 2015) som omfatter flere ulike typer legemidler. For antipsykotika foreligger svært få studier, og det er ikke gjort meta-analyser, kun deskriptive beskrivelser som oppsummeres nedenfor. Evidenskvalitet er gjennomgående svært lav på grunn av få studier, lavt antall forsøkspersoner og studiedesign. Det er ikke gjort kvalitetsvurdering med GRADE.

Klozapin: Det ble ikke funnet studier som inkluderte pasienter med demens med lewylegemer. Beste evidens er en «chart review» av åtte pasienter med demens ved Parkinsons sykdom og åtte pasienter med «annen demens» (Lee et al., 2007). Pasientene med demens ved Parkinsons sykdom viste en signifikant bedring av APSD-symptomer etter behandling. Bedringen var på -2,4 poeng målt med the Brief Agitation Rating Scale (skala 0-108, der 0 = fravær av symptomer) og -4,2 poeng på the Cohen Mansfield Agitation Inventory (skala 29-203 poeng, der 29 poeng er fravær av symptomer). Majoriteten av pasientene (5 av 8) ble vurdert som mye bedre. Rapporterte bivirkninger inkluderte sikling, sedasjon, tremor, konstipasjon og delirium.

Kvetiapin: Det foreligger en randomisert kontrollert studie (Kurlan et al., 2007) på effekten av kvetiapin hos førti demenspasienter med psykose og/eller agitasjon (8=demens med lewylegemer, 23=demens ved Parkinsons sykdom, 8 =Alzheimers sykdom med parkinsonistiske symptomer). Oppfølgingstid var 10 uker. Ved behandlingens slutt var det ikke statistisk signifikante forskjeller mellom behandlings- og placebogruppe vedrørende APSD (BPRS, NPI), kognisjon (MMSE), ADL-funksjon (ADCS ADL), klinikers vurdering av global funksjon (ADCS-CGIQ) eller bivirkninger, inklusiv parkinsonisme.  Studien har metodiske svakheter, slik som utilstrekkelig rekruttering av forsøkspersoner og at studiens design ble endret underveis, hvilket bidrar til at konklusjonene er usikre.

I en case-serie (Takahashi et al., 2003) med ni pasienter med demens med lewylegemer og symptomer på psykose og aggresjon, oppnådde fem pasienter en bedring i APSD symptomer etter åtte ukers behandling med kvetiapin. Gjennomsnittlig endring på NPI-subskalaene vrangforestillinger, hallusinasjoner og agitasjon/aggresjon var 7,7 poeng. Tre av ni pasienter trakk seg fra studien på grunn av bivirkninger (somnolens eller ortostatisk hypotensjon).

I en åpen studie (Prohorov et al., 2006) på effekten av kvetiapin ved legemiddelindusert psykose hos 35 pasienter med Parkinsons sykdom, hvorav nitten med demens, ble det ikke funnet noen signifikant effekt på det primære utfallsmålet, BPRS. En positiv effekt i pasientenes globale funksjon (målt med CGIS) ble rapportert av ca 30 % av nærstående familie. Elleve pasienter trakk seg fra studien underveis, hvorav fem med demens. Pasienter med demens viste lett forverring i motoriske symptomer gjennom behandlingsperioden.

Risperidon: I en randomisert kontrollert studie (Culo et al., 2010) ble effekten av risperidon sammenlignet med citalopram i behandling av atferdsmessige og psykotiske symptomer hos pasienter med demens med lewylegemer (n=31) og pasienter med Alzheimers demens (n=66). Gjennom behandlingsperioden på opptil 12 uker viste pasienter med lewylegemer en forverring i APSD-symptomer (målt med NPI, skala 0-144, der 0=fravær av symptomer), kognisjon (målt med MMSE) og global funksjon (målt med CGIC). Det gjaldt spesielt pasientene som fikk risperidon (n=17) som viste en gjennomsnittlig forverring i NPI total skår på 17,31 poeng (SD 41,1), men også pasientene som fikk citalopram (n=14) som hadde gjennomsnittlig forverring i NPI total skår på 2,71 poeng (SD 25,1). Pasienter med Alzheimers demens, både pasienter som fikk risperidon og pasienter som fikk citalopram, viste derimot en bedring på tilsvarende mål gjennom behandlingen (gjennomsnittlig bedring i total NPI-skår -4,45 (SD 28,4)). Blant pasienter med demens med lewylegemer var det en høy andel som trakk seg fra studien, både blant de som mottok risperidon (65 %) og citalopram (71 %). Blant pasienter med Alzheimers demens var samlet frafallsrate på 50 %.

Olanzapin: I en post-hoc analyse (Cummings et al., 2002) av en gruppe pasienter med demens med lewylegemer (n=29) inkludert i en større randomisert kontrollert studie for å evaluere effekten av olanzapin mot psykotiske symptomer ved demens ble det funnet en statistisk signifikant reduksjon i hallusinasjoner og vrangforestillinger hos pasienter som mottok olanzapin 5 mg pr dag (n=5) sammenlignet med pasienter i placebogruppen (subskala NPI-skår vrangforestillinger: MD -3,8 poeng; subskala NPI-skår hallusinasjoner: MD -5,9 poeng). Pasienter som fikk olanzapin 10 mg, hadde en statistisk signifikant reduksjon i vrangforestillinger, men ikke i hallusinasjoner sammenlignet med placebogruppen. Det var ingen statistisk signifikant effekt verken på vrangforestillinger eller hallusinasjoner for pasienter som fikk olanzapin 15 mg. Studien finner ingen statistisk signifikant forskjell i forekomst av parkinsonistiske symptomer mellom behandlings- og placebogruppene. Den rapporterer for øvrig ikke om bivirkninger eller frafall av forsøkspersoner i behandlingsperioden på grunn av bivirkninger. Andre studier indikerer at olanzapin tolereres dårlig av pasientene selv i små doser. Eksempelvis trakk 3 av 8 pasienter med demens med lewylegemer seg fra en åpen studie fordi de ikke tolererte legemiddelet selv på laveste dose (2,5 mg), mens to (av åtte) pasienter viste klar bedring i psykotiske og atferdsmessige symptomer og tre (av åtte) pasienter viste minimal endring (Walker et al., 1999).

Oppsummering bivirkninger: Pasienter med demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom er spesielt sensitive for behandling med antipsykotika (McKeith et al., 1992; Aarsland et al., 2005; Ballard et al., 1998). Alvorlige bivirkninger opptrer hos om lag 30-50% av pasientene.  Vanlige bivirkninger er ekstrapyramidale symptomer, sedasjon og forvirring. I de mest alvorlige tilfellene opptrådde autonom dysfunksjon, malignt nevroleptisk syndrom og død (2-3 ganger økt risiko).

Arbeidsgruppens vurdering og konklusjon: Bivirkninger av antipsykotika vurderes å overstige effekten av antipsykotika hos pasienter med demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom. Antipsykotika foreslås derfor ikke tilbudt til disse pasientene. I spesielt alvorlige tilfeller og der annen behandling har vært forsøkt uten å oppnå effekt, kan et atypisk antipsykotika i svært liten dose vurderes. Forskningslitteraturen er liten og gir ikke grunnlag for å trekke klare slutninger om hvilket legemiddel som bør forskrives. Arbeidsgruppens kliniske erfaring bidrar til at klozapin foreslås som førstevalg. På grunn av bivirkningsfare skal slik behandling alltid foregå i samarbeid med spesialist eller i spesialisthelsetjenesten.

Ulike legemidlers effekt på total APSD-belastning

Evidensgrunnlag: En systematisk oversiktsartikkel (Wang et al., 2015) om effekten av legemiddelbehandling mot APSD ved Alzheimers demens. Den inkluderer 32 randomiserte kontrollerte studier med totalt 11 656 forsøkspersoner. Gjennomsnittlig alder i behandlingsgruppene varierte fra 73,3 til 85,6 år, og MMSE-skårene ved inklusjon varierte fra 4,5 til 21,2 poeng. Legemidlene som ble brukt var atypiske antipsykotika (6 RCT, n=2511), kolinesterasehemmere (15 RCT, n=5038), memantin (8 RCT, n=2829, antidepressiva (2 RCT, n=288) og stemningsstabiliserende medisin (1RCT, n=27). Ingen studier med typiske antipsykotika ble inkludert.

Oppfølgingsperioder: 8-12 uker for atypiske antipsykotika (variasjon 6-12 uker), gjennomgående 24-26 uker for kolinesterasehemmere (variasjon 6-114 uker), 24 uker for memantin (variasjon 12-28 uker), 12 uker for antidepressiva (sertralin) og 6 uker for stemningsstabiliserende medisin (valproat).

Evidenskvalitet: Kvaliteten på evidensgrunnlaget er i henhold til GRADE vurdert som varierende fra svært lav til høy.

Effekter: Meta-analysen indikerer at atypiske antipsykotika sammenlignet med placebo har den beste effekten av de undersøkte legemidlene på total APSD-belastning målt ved total NPI-skår, selv om den statistiske effekten er beskjeden (SMD -0,21, 95 % KI: -0,29—0,12). For kolinesterasehemmere er den statistiske effekten minimal (SMD -0,12, 95 % KI -0,23—0,02), for memantin er effekten grensesignifikant (SMD -0,12, 95 % KI -0,27-0,03), for SSRI er det ingen forskjell mellom behandlings- og placebogruppe (SMD 0,01, 95 % KI -0,35-0,37), mens for stemningsstabiliserende legemidler er effekten i favør av placebogruppe (SMD 0,96, 95 % KI 0,16-1,76).

En svakhet ved oversiktsartikkelen til Wang et al., 2015, er at den kun baserer seg på studier som har anvendt total NPI-skår som effektmål. De inkluderte pasientene har også gjennomgående en relativt lav grad av symptombelastning. Det avspeiler ikke realiteten i klinisk praksis der man foreskriver legemidler ved tilstedeværelse av spesifikke symptomer som psykose og aggresjon, og der symptombelastning og lidelsestrykk vil være høyt.  Resultatene er dog i overensstemmelse med andre systematiske oversiktsartikler av legemidler mot APSD, og som omfatter atypiske antipsykotika (Seitz et al., 2013; Maher et al., 2012), kolinesterasehemmere (Trinh et al., 2003; Birks, 2006; Lockhart et al., 2011; Seitz et al., 2013, samt memantin (Lockhart et al., 2011; Matsunaga et al., 2015).

Se resultattabell (PDF)

Atypiske antipsykotika for psykotiske symptomer, aggresjon og agitasjon

Evidensgrunnlag: Evidensgrunnlaget er basert på to systematiske kunnskapsoppsummeringer av Agency for Healthcare Research and Quality, Washington (Maglione et al., 2011; Reus et al.,  2016) som inkluderer meta-analyse av 17 placebo-kontrollerte studier på demens (total n= 6016).  Inkluderte pasienter hadde alle markert grad av APSD med vekt på psykotiske symptomer, agitasjon og/eller aggresjon. De fleste pasientene var diagnostiserte med Alzheimers demens, men i enkelte studier med blandet Alzheimers og vaskulær demens, samt vaskulær demens.  Inkluderte legemidler er aripiprazol (3 RCT), olanzapin (5 RCT), kvetiapin (5 RCT) og risperidon (6 RCT). Effektmålene omfatter total APSD-belastning, grad av psykotiske symptomer og agitasjon (målt med total skår, psykotiske symptomer subskala skår og agitasjon subskala skår på BEHAVE-AD, BPRS eller NPI).

Oppfølgingstid: 6-12 uker

Evidenskvalitet: Kvaliteten på evidensgrunnlaget er i henhold til GRADE vurdert å være gjennomgående moderat og høy for risperidon-studiene og lav og moderat for studiene på aripiprazol, olanzapin og kvetiapin.

Effekter: Samlet viser meta-analysen at atypiske antipsykotika kan redusere total APSD-belastning, psykotiske symptomer og agitasjon, men at den statistiske effekten er beskjeden; total APSD (SMD 0,17, 95% KI 0,08-0,25), psykotiske symptomer (SMD 0,12, 95 % KI 0,04-0,19), agitasjon (SMD 0,20, 95 % KI 0,12-0,27). Gjennomsnittlig forskjell i total NPI-skår (skala 0-144, der 0 = fravær av symptomer) mellom behandlingsgruppe og placebogruppe var 3,41 poeng. Minimum 4 poeng har vært hevdet å være nedre grense for hva som kan oppfattes å være av klinisk betydning.

Av atypiske antipsykotika er det risperidon som har best forskningsdokumentasjon. Meta-analysen viser at risperidon, sammenlignet med pasienter som mottar placebo-medisin, har en statistisk signifikant effekt både på total APSD-belastning (SMD 0,19, 95 % KI 0,00-0,38), psykotiske symptomer (SMD 0,20, 95 % KI 0,05-0,36) og agitasjon (SMD 0,22, 95 % KI 0,09-0,35).  Selv om det ikke er like godt dokumentert viser forskningen på aripiprazol også en tilsvarende statistisk signifikant effekt på total APSD-belastning (SMD 0,20, 95 % KI 0,04-0,35) og agitasjon (SMD 0,30, 95 % KI 0,05-0,55), og en grensesignifikant statistisk effekt på psykotiske symptomer (SMD 0,14, 95 % KI -0,02-0,29). Olanzapin viser en statistisk signifikant effekt på total APSD-belastning (SMD 0,12, 95 % KI 0,00-0,25) og agitasjon (SMD 0,19, 95 % KI 0,07-0,31), men ingen effekt på psykotiske symptomer. Kvetiapin viser ingen klar effekt verken på psykotiske symptomer eller agitasjon, mens effekten på total APSD-belastning er grensesignifikant (SMD 0,13, 95 % KI -0,03-0,28).

Det er gjennomført svært få studier som har sammenlignet effekten av ulike atypiske antipsykotika mot hverandre, eller studier som har sammenlignet atypiske og typiske antipsykotika. Ifølge kunnskapsoppsummeringene til Agency for Healthcare Research and Quality (Maglione et al., 2011; Reus et al., 2016) er det imidlertid ikke funnet signifikante forskjeller i behandlingseffekt på total APSD-belastning, psykotiske symptomer eller agitasjon når ulike antipsykotika-legemidler sammenlignes direkte med hverandre («head-to-head-studies»).

Evidensgrunnlaget for dosering av de ulike legemidlene er mangelfullt, men det er en trend (ikke statistisk signifikant) til at høyere dose er assosiert med bedre effekt, men dette vil samtidig øke risiko for bivirkninger. Evidensgrunnlaget gir ikke grunnlag for å gi anbefalinger om dosering av de ulike antipsykotika-legemidlene.

Bivirkninger: Atypiske antipsykotika har flere bivirkninger som opptrer hyppig. The USA Food and Drug Administration (FDA) kom i 2008 med advarsel mot bruk av alle typer antipsykotika, både typiske og atypiske, hos eldre pasienter med demens på grunn av alvorlige rapporterte bivirkninger, inklusive død, hjerneslag, koronar hjertesykdom og metabolsk syndrom.

Kunnskapen om bivirkninger ved behandling med atypiske antipsykotika er usikker da oppfølgingstiden i studiene gjennomgående er kort (10-12 uker) og bivirkninger er inkonsekvent rapportert i studiene. Det bidrar til at forekomst av bivirkninger kan være underrapporterte. Kunnskapen om bivirkninger ved langtidsbruk (det vil si utover 10-12 uker) er begrenset.

Ifølge kunnskapsoversiktene til Agency for Healthcare Research and Quality (Maglione et al., 2011; Reus et al., 2016) er de vanligste rapporterte bivirkningene ved bruk av atypiske antipsykotika (aripiprazol, olanzapin, risperidon, kvetiapin) somnolens, fatigue, unormal gange, ekstrapyramidale symptomer, vektøkning, urinveisinfeksjon/inkontinens, kardiovaskulære hendelser, hjerneslag og død.

Med hensyn til risiko for død rapporteres at 1 av 100 pasienter (NNH = 100) som mottar atypiske antipsykotika dør over en behandlingsperiode på 10-12 uker (høy evidenskvalitet). Observasjonsstudier indikerer at risiko for død trolig er høyere over en 6-måneders periode (Huybrechts et al., 2012; Maust et al., 2015). I et retrospektivt kasus-kontroll studie (Maust et al., 2015), som inkluderte 90 786 pasienter med demens (alder over 65 år), hadde pasienter som mottok risperidon en økt dødelighetsrisiko på 3,7 % (95 % KI 2,2 %-5, 3 %) over en 6 måneders periode sammenlignet med ikke-brukere,  NNH = 27, olanzapin en økt dødelighetsrisiko på 2,5 % (95 % KI 0,3 %-4,7 %), NNH = 40 og kvetiapin 2,0 % (95 % KI 0,7 %-3,3 %), NNH = 50. Aripiprazol var ikke inkludert i studien.

Av de andre rapporterte bivirkningene finner Agency for Healthcare Research and Quality (Maglione et al., 2011; Reus et al., 2016) blant annet statistisk signifikant økt risiko for:

• Cerebrovaskulære hendelser hos 3 av 100 pasienter, NNH = 34, for risperidon. Pasienter med høy alder (>80 år) har en høyere risiko for å oppleve cerebrovaskulære hendelser som bivirkning av antipsykotika enn yngre pasienter.
• Andre kardiovaskulære hendelser (kardiovaskulære symptomer, ødemer og   vasodilatasjon) hos 2 av 100 pasienter, NNH = 53, for risperidon, og 2 av 100 pasienter for olanzapin, NNH = 48.
• Ekstrapyramidale symptomer hos 5 av 100 pasienter, NNH = 20, for risperidon og 10 av 100 pasienter, NNH = 10, for olanzapin.
• Somnolens hos 10 av 100 pasienter, NNH = 10, for risperidon, hos 12 av 100 pasienter, NNH = 8, for olanzapin, hos 11 av 100 pasienter, NNH = 11, for kvetiapin samt hos 6 av 100 pasienter, NNH = 16, for aripiprazol. 
• Fatigue hos 3 av 100 pasienter, NNH = 34, for risperidon, olanzapin og kvetiapin, samt hos 5 av 100 pasienter, NNH = 22, for aripiprazol. 
• Urinveisinfeksjon/inkontinens er rapportert for olanzapin, kvetiapin og risperidon, men ikke for aripiprazol. Evidenskvaliteten på inkluderte studier er for lav til å kunne trekke konklusjoner om grad av risiko for urinveisinfeksjoner/inkontinens.

Arbeidsgruppens vurdering

Forskningslitteraturen på antipsykotika viser at effekten som kan forventes, er beskjeden uavhengig av type legemiddel, og at bivirkninger er vanlige og kan være svært alvorlige. Det tilsier at terskelen for å forskrive antipsykotika skal være høy.   
    
Et problem ved forskningen er at effektmålet som oftest anvendes, er total forekomst av APSD, for eksempel målt ved total NPI-skår. Det reflekterer ikke klinisk praksis der realiteten er at en pasient medisineres på grunnlag av tilstedeværelse av ett eller flere spesifikke symptomer hos pasienten slik som psykotiske symptomer og aggresjon, og ikke på total forekomst av APSD. I tillegg er mange av de inkluderte forsøkspersonene i studiene friskere, i betydningen av en relativt lavere total forekomst av APSD, enn de typiske pasientene som behandles på grunn av ett eller flere plagsomme symptomer. Det bidrar til at den kliniske effekten i forskningsstudier kan være undervurdert.  
   
Gjennomgående savnes evidens på effekter og bivirkninger ved langtidsbruk, og hvorvidt alvorlighetsgrad av demenssykdommen og eventuell komorbid patologi influerer på behandlingsresultatet.  
   
Evidensgrunnlaget viser at antipsykotika har en spesifikk effekt ved psykotiske symptomer og agitasjon. For agitasjon er det enighet i arbeidsgruppen om at effekten er begrenset til symptomer på aggresjon / aggressiv atferd, mens pasienter med symptomer på agitasjon som ikke er av aggressiv karakter, generelt ikke har nytte av antipsykotika. Forskriving av antipsykotika bør derfor begrenses til psykotiske symptomer og agitasjon av aggressiv karakter, og kun når pasient har høyt lidelsestrykk eller er til fare for seg selv.  
   
Behandlingen skal være av kortest mulig varighet med laveste effektive dose. Pasienten skal informeres om forventede effekter og bivirkninger før behandlingsstart.    
    
På grunn av bivirkningsprofil foreslås det atypiske antipsykotika fremfor typiske antipsykotika ved Alzheimers sykdom, vaskulær demens og blandet Alzheimers og vaskulær demens. Av atypiske antipsykotika er effekten best dokumentert for risperidon som foreslås som førstevalg, med aripiprazole som andrevalg og olanzapin som tredjevalg.    
   
Det verdt å merke seg at uavhengig av type legemiddel får både behandlings- og kontrollgruppe gjerne en markert bedring i symptomer over oppfølgingsperioden i forskningsstudier. Det indikerer en sterk placeboeffekt for legemidlene i kombinasjon med at symptomer på APSD ikke er konsistente over tid.

Se resultattabell (PDF)

Evidensgrunnlag for forsvarlig seponering av antipsykotika

 
Evidensgrunnlag: Evidensgrunnlaget er basert på en Cochrane oversiktsartikkel (Declercq et al., 2013). Den omfatter ni studier med totalt 606 pasienter med demens, hvorav sju studier av sykehjemspasienter, én studie på hjemmeboende og én på et blandet utvalg pasienter (sykehjem/hjemmeboende). Pasientene hadde brukt antipsykotika fra 4 uker til 6 måneder før seponering. Type av antipsykotika som ble seponert og dosering før seponering, varierte i studiene.
 
Evidenskvalitet: Evidenskvaliteten på de inkluderte studiene er vurdert som god med hensyn til risiko for systematiske feil, men utvalgene er for små i de fleste studiene til å kunne oppdage klinisk meningsfulle forskjeller mellom gruppene på effektmål. Et annet problem er at de inkluderte studiene anvendte ulike effektmål og rapporterte resultater ulikt (numerisk/deskriptivt). Det bidro til at det ikke er utført meta-analyser. Det er ikke gjort GRADE-kvalitetsvurdering.
 
Tidsperiode: Seponering ble gjennomført brått i tre studier, gradvis i fire studier eller brått eller gradvis avhengig av dose i to studier.
 
Effekter: Resultatene viser at i 4 av 6 studier var det ingen statistisk signifikant forskjell mellom seponeringsgruppe og behandlingsgruppe i antall pasienter som falt fra i studieperioden på grunn av forverring av symptomer. I de to studiene som fant høyere frafall på grunn av symptomforverring i seponeringsgruppen, omfattet disse pasienter med markerte psykotiske symptomer og/eller agitasjon, med total NPI-skår>14 som tidligere hadde respondert godt på den antipsykotiske behandlingen, enten med haloperidol eller risperidon. Seks (av ni) studier målte endring i APSD-symptomer over studieperioden og ingen av dem fant statistisk signifikant forverring i seponeringsgruppen sammenlignet med gruppen som kontinuerte den antipsykotiske behandlingen. Seks (av ni) studier målte endring i kognitiv funksjon uten at det ble funnet statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene.
 
Bivirkninger: Fem (av ni) studier målte bivirkninger. Det ble ikke funnet statistisk signifikante forskjeller mellom seponerings- og behandlingsgruppene. Ingen av de inkluderte studiene målte symptomer på abstinens under seponering.
 
Konklusjon: Det konkluderes med at de fleste eldre personer med demens og APSD som har brukt antipsykotika over tid, kan seponere legemidlene uten forverring av symptomer. Det er imidlertid mulig at pasienter med alvorlige symptomer på APSD (total NPI-skår>14) som har respondert godt på behandlingen, kan ha nytte av fortsatt å bruke antipsykotika over tid.

 

Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Nelson et al., 2008) på effekten av antidepressiva for behandling av depresjon hos eldre over 60 år. Den omfatter 10 randomiserte kontrollerte studier med 4237 forsøkspersoner, alle diagnostiserte med unipolar depresjon (mild-alvorlig). Oppfølgingstid i studiene varierte fra 6-12 uker. Studerte legemidler var bupropion, citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin og venlafaksin. Gjennomsnittsalder i studiene varierte fra 68-80 år. Et eksklusjonskriterie var tilstedeværelse av kognitiv svikt målt med total MMSE-skår, men ettersom cut-off skårer varierte fra 18 til 25 poeng på MMSE i enkeltstudiene, impliserer det at flere pasienter med kognitiv svikt likevel er inkluderte i meta-analysene. Evidenskvaliteten er vurdert som moderat i henhold til GRADE. Resultatene indikerer at antidepressiva har en statistisk signifikant effekt ved depresjon sammenlignet med placebo, men at effekten er beskjeden og av usikker klinisk verdi. I behandlingsgruppen var det både en høyere andel av pasienter med min 50% bedring i depressive symptomer etter endt behandling (OR 1,40, 95 % KI:1,24-1,57; NNT=13) og en høyere andel av pasienter i remisjon av depresjon ved behandlingsslutt (OR 1,27, 95 % KI 1,12-1,44; NNT= 20). En subanalyse der effekten av SSRI legemidler sammenlignes med øvrige antidepressiva viser at behandlingseffekten av SSRI ligger på samme nivå som for øvrige antidepressiva. En annen subanalyse der studier med 6-8 ukers oppfølgingstid sammenlignes med studier med 10-12 ukers oppfølgingstid, viser at behandlingseffekten er signifikant bedre i studiene med lengst oppfølgingstid. Bivirkninger er ikke systematisk rapportert i studiene. Andel pasienter som trekker seg i studiene på grunn av opplevde bivirkninger er imidlertid statistisk signifikant høyere i behandlingsgruppene enn i placebogruppene (OR 1,85, 95 % KI 1,51-2,24).

Pasienter med lang sykdomsvarighet (>10 år) og alvorlig grad av depresjon har muligens større effekt av antidepressiv legemiddelbehandling enn pasienter med sent debuterende depresjon og kort sykdomsvarighet (< 2 år) (Nelson et al., 2013). 

Se resultattabell (PDF) 

Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Nelson & Devanand, 2011) som studerer effekten av antidepressiva mot depresjon ved demens. Den inkluderer sju randomiserte kontrollerte studier med totalt 330 forsøkspersoner. De fleste pasientene var diagnostiserte med Alzheimers demens (6 av 7 RCT, 1 RCT uspesifisert demens), og hadde mild og moderat grad av depresjon.  Antidepressiva som ble brukt, var SSRI (4 RCT), SNRI (1 RCT) og TCA (2 RCT). Oppfølgingstid i studiene var 6-12 uker. Kvaliteten av studiene er samlet vurdert å være lav på grunn av få inkluderte forsøkspersoner og få pasienter med alvorlig depresjon.

Forfatterne undersøker kun effekten av antidepressiva som gruppe, og spesifiserer ikke på type antidepressiva. Resultatene viser en grensesignifikant effekt av antidepressiva sammenlignet med placebo. Det indikerer at antidepressiva i beste fall har en svært beskjeden effekt mot depresjon ved demens. Det var ikke statistisk signifikant høyere frafall i behandlingsgruppene som følge av bivirkninger. Oversiktsartikkelen (Nelson & Devanand, 2011) rapporterer ikke om type og forekomst av bivirkninger.

Se resultattabell (PDF)

Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Sepehry et al., 2012) som studerer effekten av SSRI ved Alzheimers demens med komorbid depresjon (mild, moderat og alvorlig). Studien omfatter meta-analyse av fem RCT (n=621), og inkluderer fire randomiserte kontrollerte studier av sertralin (dose opptil 100 eller 150 mg)/dag) og en randomisert kontrollert studie av fluoksetin (opptil 40 mg/dag). Gjennomsnittlig oppfølgingstid i studiene var 21,3 uker. Effekt ble målt som endring i depressive symptomer målt med Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) eller Hamilton Depression Scale (HAM-D) gjennom oppfølgingsperioden. Evidenskvaliteten er vurdert som lav på grunn av få forsøkspersoner, og at de inkluderte pasientene varierte med hensyn til alvorlighetsgrad av depresjon fra mild til alvorlig.  I meta-analysen ble det ikke funnet statistisk signifikante effekter av SSRI sammenlignet med placebo (SMD i området -0,10, 95 % KI -0,34-0,40 eller -0,06, 95 % KI -0,26-0,14 avhengig av hvilket av de to måleinstrumentene som inkluderes i analysen). Det ble ikke gjort meta-analyse av bivirkninger, men forfatterne rapporterer at fluoksetin trolig tolereres bedre enn sertralin av pasientene på grunn av mindre frafall av pasienter og færre rapporterte bivirkninger ved bruk av fluoksetin.  

Se resultattabell (PDF)

Evidensgrunnlaget er basert på en Cochrane oversiktsartikkel (Forbes et al., 2014)  som omfatter elleve randomiserte kontrollerte studier, hvor åtte av studiene ble inkluderte i meta-analyser (n = 449). Sju av studiene omfatter sykehjemspasienter med ulike demensdiagnoser slik som Alzheimers demens, vaskulær, demens, blandet Alzheimers og vaskulær demens samt demens med lewylegemer, oftest av moderat og alvorlig demensgrad. En av studiene omfatter hjemmeboende med mild-moderat grad av Alzheimers demens. Oppfølgingstid i studiene var 10 dager til 6 måneder. Evidenskvaliteten er vurdert som lav på de fleste effektmålene. Resultatene viser at lysterapi ikke hadde effekt verken i behandling av kognitiv svikt, total APSD-belastning, agitasjon, depresjon eller søvnvansker. En av studiene inkluderer ADL som effektmål, og finner at lysterapi har en liten positiv effekt på ADL funksjon, men resultatet oppfattes som svært usikkert da det kun omfatter en liten studie med lav evidenskvalitet. De inkluderte studiene i oversiktsartikkelen rapporterer ikke om bivirkninger, med unntak av en studie som finner økt agitasjon hos pasienter som mottok lysterapibehandling.

Se resultattabell (PDF)

Evidensgrunnlaget er basert på en Cochrane-oversikt (McCleery et al., 2014) som inkluderer en randomisert kontrollert studie på effekten av trazodon (50 mg pr dag) mot søvnvansker hos 30 pasienter med Alzheimers demens (moderat og alvorlig grad). Oppfølgingstiden var to uker. Evidenskvaliteten på studien er vurdert som lav, men resultatene indikerer at trazodon muligens kan en liten/moderat effekt mot søvnvansker ved Alzheimers demens. Både total tid med nattesøvn og søvneffektivitet var statistisk signifikant bedre i behandlingsgruppen enn i placebogruppen. Imidlertid ble det ikke funnet forskjeller mellom gruppene når det gjelder innsovingstid og antall oppvåkninger på natten. Det ble ikke funnet at trazodon økte risikoen for alvorlige bivirkninger. Trazodon er et sedativ antidepressivum.

Se resultattabell (PDF)

Evidensgrunnlaget er basert på en Cochrane-oversikt (McCleery et al., 2014) som omfatter tre randomiserte kontrollerte studier på effekten av melatonin mot søvnvansker hos pasienter med Alzheimers demens (moderat og alvorlig grad). Totalt 209 forsøkspersoner ble inkludert. Oppfølgingstid i studiene varierte fra 2 til 10 uker. Evidensgrunnlaget er lite og kvaliteten lav, men indikerer at det ikke er statistisk signifikante forskjeller mellom pasienter som behandles med melatonin, og pasienter som mottar placebo-medisin, på sentrale effektmål, slik som total nattesøvn, søvneffektivitet, innsovingstid, samtidig som det heller ikke er forskjeller mellom gruppene i forekomst av alvorlige bivirkninger.

Se resultattabell (PDF)

Evidensgrunnlaget er basert på en Cochrane-oversikt (McCleery et al., 2014) som inkluderer en randomisert kontrollert studie på effekten av ramelteon (8 mg pr dag) mot søvnvansker hos 74 pasienter med Alzheimers demens (mild og moderat grad). Studien er fra 2007 og kun omtalt på sponsorens hjemmeside. Oppfølgingstiden var 8 uker. Evidenskvaliteten er vurdert som svært lav. Verken etter en uke eller etter åtte uker ble det funnet signifikante forskjeller i total nattesøvn eller søvneffektivitet mellom pasienter som ble behandlet med ramelteon og pasienter som fikk placebo. Det var en tendens til at pasienter som fikk ramelteon var mer døsige på dagtid. Det var ingen forskjell i antall rapporterte bivirkninger mellom placebo- og ramelteon-gruppen (henholdsvis 27 % og 29 %). Ingen av pasientene i ramelteon-gruppen rapporterte om alvorlige bivirkninger i løpet av behandlingsperioden.

Se resultattabell (PDF)