Antitrombotisk kombinasjonsbehandling med platehemmerene klopidogrel og acetylsalisylsyre ved små hjerneinfarkter og høyrisiko TIA
Pasienter med små hjerneinfarkt eller høy risiko TIA bør behandles med dobbel platehemming med acetylsalisylsyre (ASA) og klopidogrel med oppstart innen 24 timer etter debut av symptomer og med behandlingsvarighet 21 dager.
Denne anbefalingen gjelder for pasienter med:
- små hjerneinfarkter definert som hjerneinfarkt som gir National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
- høyrisiko TIA definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng (se ABCD2 skår under)
Behandlingen bør starte tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og innen 24 timer.
Seleksjon:
I klinisk praksis bør dobbel platehemming benyttes til pasienter hvor det er god dokumentasjon for effekt.
Studiene som dokumenterer effekt av dobbel platehemming, har inkludert pasienter med
- små hjerneinfarkter definert som lette slagsymptomer med National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
- alvorlige TIA med høy risiko for etterfølgende hjerneinfarkter definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng
Det er hensiktsmessig å benytte NIHSS og ABCD2 skår for utvelgelse av pasienter for de studier som utgjør forskningsgrunnlaget har benyttet disse kriteriene.
| Risikofaktor | Kategori | Poeng | |
|---|---|---|---|
| A | Alder | Alder > 60 å Alder < 60 år | 1 0 |
| B | Blodtrykk | Systolisk BT>140 mmHg eller diastolisk BT>90 mmHG Lavere BT | 1 0 |
| C | Kliniske kjennetegn | Halvsidig lammelse Språk/taleforstyrrelser uten lammelser Ingen lammelser eller språkforstyrrelser | 2 1 0 |
| D | Varighet av symptomutfall | >60 min 10- 59 min <10 min | 2 1 0 |
| D | Diabetes | Diabetes tilstede Ingen diabetes | 1 0 |
| Total skår | /7 |
Pasienter som har atrieflimmer og hjerneinfarkt med NIHSS 0-3 eller alvorlige TIA har vært ekskludert fra studiene. Det samme gjelder for pasienter som behandles med antikoagulasjon før slaget/TIA eller har behov for antikoagulasjon i sekundær profylakse. Disse pasientgrupper er ikke aktuelle for dobbel platehemming, men skal behandles iht. eksisterende anbefalinger om antitrombotisk behandling i akuttfasen og den videre sekundær profylakse.
Studiene har ikke inkludert pasienter som har fått intravenøs trombolyse, så dokumentasjon for dette mangler. Etter individuell vurdering, kan det hos pasienter uten stor blødningsrisiko være aktuelt å vurdere dobbel platehemming 24 timer etter trombolyse hvis NIHSS er 0-3 og det ikke er påvist blødning. Se anbefaling om "antitrombotisk behandling etter trombolyse":
Omfang:
I Norge har halvparten av pasienter som innlegges med akutt hjerneinfarkt NIHSS 0-3 (Årsrapport 2020 Norsk hjerneslagregister) og over 60 % av pasienter med TIA har ABCD2 skår 4-7 (Ildstad et al.19). Selv om det i disse tallene også inngår de som har behov for antikoagulasjon, så betyr dette at et stort antall pasienter med akutt hjerneinfarkt og TIA vil være aktuelle for slik dobbel platehemming.
Oppstart av behandling:
Det anbefales at behandlingen starter tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og helst innen 24 timer etter debut av symptomer, men oppstart innen 48 - 72 timer gir sannsynligvis også en positiv effekt. For pasienter med symptomer forenlig med hjerneinfarkt (vedvarende slagsymptomer med NIHSS 0-3 ) utføres bildediagnostikk før oppstart av platehemming for å utelukke blødning (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial).
For pasienter med høyrisiko TIA (ABCD 2 skår 4-7) kan initialt platehemmende behandling med acetylsalisylsyre (ASA) starte før bildediagnostikk. Se under praktiske råd i anbefaling om behandling av TIA. Tilleggsbehandling med klopidogrel foreslås etter at bildediagnostikk har utelukket blødning da de aktuelle studier når det gjelder dobbel platehemming har gjennomført bildediagnostikk før behandlingsstart.
Dosering:
Som praktisk råd anbefales til de fleste pasienter i denne anbefalingen ladningsdose ASA 300 mg og klopidogrel 300 mg, etterfulgt av 75 mg x1 for begge legemidler. I studiene er det brukt ladningsdose for klopidogrel 300-600 mg, ASA varierende fra 75 – 300 mg, så noe entydig dokumentasjon når det gjelder optimal dosering foreligger ikke. Med det aktuelle doseringsrådet antas at det meste av effekten av dobbel platehemming tas ut og uten noen klinisk betydningsfull økning av blødningsrisiko.
Ved økt blødningsrisiko, bør det i stedet for dobbel platehemming med ASA og klopidogrel gis ASA monoterapi i dose 150 mg - 300mg initialt etterfulgt av videre sekundærprofylakse med klopidogrel i monoterapi eller kombinasjon ASA/DP (lenke til anbefaling: antitrombotisk sekundær profylakse)
Hvis pasienten etter reperfusjonsbehandling med trombolyse/trombektomi har NIHSS 0-3 og bildediagnostikk 24 timer etter behandling ikke viser tegn til blødning eller stort infarkt, kan pasienten vurderes for dobbel platehemming, Men det finnes ikke informasjon om at slike pasienter er inkludert i de randomiserte studier så kunnskapsgrunnlaget er mangelfullt og noen sterke anbefalinger for denne pasientgruppen kan ikke gis
Behandlingsvarighet:
Det anbefales at behandlingen med kombinasjonen av ASA og klopidogrel gis 21 dager. Studiene definerer minimum 10 dager og 21 dager eventuelt opp til 30 dager som de sannsynlig mest optimale behandlingsperioder. Risiko for blødninger øker jo lengre behandlingen foregår, mens det meste av effekten når det gjelder å forhindre hjerneslag synes å bli tatt ut i løpet av de første 21 dager. Unntaksvis ved høy blødningsrisiko kan behandling i 10 dager vurderes framfor 21 dager.
Videre sekundærprofylakse etter 21 dager når det gjelder platehemming, bør følge de generelle anbefalinger der klopidogrel monoterapi eller kombinasjon ASA og dipyridamol anbefales.
Revidert Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag ble publisert 18. desember 2017. Anbefalingen var da:
"Det foreslås at det etter individuell vurdering kan tilbys dobbel platehemmende behandling med acetylsalicylsyre (ASA), og klopidogrel i en tidsavgrenset periode:
- Til pasienter som fra før behandles med ASA når de får akutt TIA/hjerneinfarkt.
- Til pasienter med TIA/hjerneinfarkt med fluktuerende utfall eller forverring av utfall
Med grundig individuell vurdering og kort behandlingstid, kan disse anbefalingene fortsatt være aktuelle.
Pga ny kunnskap om dobbel platehemming vs enkel platehemming til pasienter med høyrisiko TIA og små hjerneinfarkt, ble arbeidet med utarbeidelse av ny anbefaling om dobbel platehemming satt i gang i 2020.
En ny anbefaling er basert på følgende kunnskapsgrunnlag:
- Meta-analyse ved Hao et al 2018 med tre RCT (FASTER, CHANCE, POINT) .
- Arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap
Anbefalingen er i tråd med anbefalingene i ESO (Catarina Fonseca, A. et al.) og AHA/ASA guidelines (Kleindorfer, D. O. et al. 2021, Stroke (2021).
Det er blitt benyttet følgende støttelitteratur - som også støtter seg til og bruker Hao 2018 som primærartikkel:
Prasad et.al., 2018 er både en samleanalyse av de tre studiene med til sammen 10447 pasienter og påfølgende GRADE- basert anbefaling. Denne viser nøyaktig det samme som Hao et al. 2018, men den eneste vesentlige forskjell i de to oversiktene er at Hao i tillegg har med utfall som «Myocardial infarction» og «Nonfatal and fatal recurrent stroke»
Studiene det refereres til har valgt å begrense dobbel platehemming til små hjerneinfarkt fordi tidligere studier (MATCH studien, 2004) har vist vesentlig blødningsrisiko med dobbel platehemming ved større /alvorligere hjerneinfarkt
- Små hjerneinfarkt er definert som NIHSS < 3
- TIA med høy risiko for påfølgende hjerneinfarkt er definert som pasienter med TIA med ABCD2 skår 4 - 7.
Begrunnelse for begrensninger til små hjerneinfarkter:
Dobbel platehemming er begrenset til hjerneinfarkter med NIHSS skår 0-3 poeng, fordi studier med dobbelt platehemming for pasienter med moderate og store hjerneinfarkt (MATCH studien 2004) har gitt større risiko for blødning enn for pasienter med mindre hjerneinfarkt. Blødningsrisikoen har vært så stor at dobbelt platehemming ikke har gitt noen positiv effekt ved moderate og store hjerneinfarkter.
Begrunnelse for begrensninger til høyrisiko TIA:
I studiene som har undersøkt effekten av dobbel platehemming ved TIA er ABCD2 skår benyttet for å definere TIA med størst risiko for å få etterfølgende hjerneinfarkt. Høy ABCD2 skår øker også sannsynligheten for at den forbigående hendelsen har vært et TIA og det er sikker/sannsynlig TIA med ABCD2 skår 4-7 som kan være aktuelle for dobbel platehemming. ABCD2 skår er ikke alene egnet til å vurdere risiko for hjerneslag etter TIA, og alle pasienter med TIA har behov for rask utredning. Alle studier som har benyttet ABCD2 skår har imidlertid vist at gruppen som har skår 4-7 har dobbel risiko for etterfølgende hjerneslag sammenlignet med gruppen som har skår 0-3. I de studier som danner kunnskapsgrunnlaget for denne anbefalingen, er høyrisiko TIA definert som pasienter med ABCD2 skår 4-7. Anbefalingene om dobbel platehemming har derfor begrenset indikasjonen for slik behandling til ABCD2 skår 4-7.
For gruppen av pasienter med ABCD2 skår 0-3 er nå risiko for etterfølgende hjerneinfarkt så liten at dobbel platehemming ikke er indisert, og det foreligger heller ingen dokumentasjon for bruk av dobbel platehemming ved slike lavrisiko TIA.
Begrunnelse for behandlingsvarighet 21 dager
Kaplan-Meier kurve for nye hendelser viser:
Risiko for å få nytt hjerneinfarkt ved dobbel platehemming sammenlignet med monoterapi, reduseres allerede fra første døgn, og den største effekten tas ut allerede de første 10 dager, men med en ytterligere ekstra effekt fram til 21 dager. Vår anbefaling har derfor på samme måte som anbefalingene fra European Stroke Organisation valgt 21 dager som den foretrukne behandlingstid. (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial)
Studiene viser at den positive effekten av behandlingen oppnås ved behandling i 21 dager, mens den negative effekten (blødninger) fortsetter ved behandling i mer enn 21 dager.
I tilknytning til utarbeidelsen av denne anbefalingen er det ikke søkt etter ny kunnskap om dobbel platehemming ved moderate til alvorlige hjerneslag, andre kombinasjoner av platehemmere enn ASA og klopidogrel eller sammenligning av ASA og klopidogrel med andre platehemmere enn ASA i monoterapi.
Fordeler og ulemper
Fordeler med tiltaket:
Dobbel platehemmende behandling med ASA og klopidogrel vs ASA alene, reduserer risiko for nye hjerneslag, men påvirker ikke dødelighet. Ved redusert risiko for nye hjerneinfarkt, vil erfaringsbasert kunnskap tilsi at man oppnår økt selvhjulpenhet i daglige gjøremål målt med modified Rankin Scale (mRS) og økt livskvalitet.
Ulemper med tiltaket:
Dobbel platehemmende behandling med ASA og klopidogrel øker risiko for milde og moderate blødninger utenfor hjernen.
Konklusjon:
De ønskede effekter veier opp for de uønskede effekter.
Kvalitet på dokumentasjonen
Kvaliteten på oversiktsartikkelen (Hao et al., 2018) er vurdert til å være moderat/høy.
Ressurshensyn
Ulikhet i helsetilbud:
En innføring av dette tiltaket vil bidra til å redusere ulikhet og uønsket variasjon
Gjennomførbarhet:
Tiltaket vil føre til noe økt opplæring av ABCD2skår i sykehusene. Men tiltaket vil ikke endre den kontinuerlige opplæringen i sykehuset, og det vil fordre at pasientene får informasjon ved utskrivning. Tiltaket kan føre til noe økt oppfølging hos fastlege for oppfølging av behandling som skal endres fra dobbel platehemming til enkel platehemming .
Akseptabilitet
Fagpersoner og brukerrepresentanter var enstemmige i at dette var et akseptabelt tiltak
Beskrivelse av inkluderte studier
SOF tabell 1: ASA + klopidogrel versus ASA
En kort oversikt/sammendrag over det forskningsbaserte kunnskapsgrunnlaget og effekter av dobbel platehemming med klopidogrel og ASA ved små hjerneinfarkt og høyrisiko TIA.
Den systematiske oversikt som er valgt ut som forskningsgrunnlag om dobbel platehemming er en oversikt publisert av Hao og medarbeidere i British Medical Journal Open i 2018.
Oversikten inneholder 3 studier som presenterer resultatene av sammenligningen av effekt og risiko med klopidogrel og ASA mot ASA som monoterapi for pasienter med høyrisiko TIA og milde iskemiske hjerneslag:
- Kennedy J, et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961-9.
- Wang Y, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack (CHANCE). N Engl J Med 2013;369(1):11-9.
- Johnston SC, et al. Johnston SC, et al. Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies Treatment Trials Network, and the POINT Investigators. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018;379(3):215-25
Den systematiske litteraturoversikten vist i samleanalysen (Hao Q) inkluderte 10447 pasienter fordelt på en gruppe som fikk dobbel platehemming med ASA og klopidogrel og en gruppe som fikk ASA. Behandlingen ble startet innen 24 timer etter symptomstart.
For pasienter med små hjerneinfarkt eller TIA med høy risiko for etterfølgende hjerneinfarkt, vil behandling med klopidogrel og ASA redusere risiko for nytt hjerneslag sammenlignet med behandling med ASA alene. Forskjellen er tydelig og det anses derfor som sikre behandlingseffekter.
Det er ingen sikre forskjeller mellom de to behandlingsalternativene i risiko for død og risiko for hjerneblødning
Det er litt økt risiko for mindre alvorlige blødninger (utenfor hjernen).
Dobbel platehemming gir en mulig liten økning i risiko for moderate til alvorlige blødninger utenfor hjernen, men forskjellene mellom dobbel platehemming og ASA er små og er derfor usikre.
Dobbel platehemming gir litt økt sjanse for bedre funksjonsnivå og livskvalitet, men forskjellene mellom dobbel platehemming og ASA er små og er derfor usikre.
Samleanalysen viste at det for nytt ikke fatalt hjerneslag (både iskemiske og hemoragiske slag) var 19 færre per 1000 og for mindre alvorlige ekstrakraniale blødninger 7 flere ved kombinasjonsbehandlingen med ASA og klopidogrel. Disse forskjellene er sannsynligvis sikre behandlingseffekter.
Diener, H. C., Bogousslavsky, J., Brass, L. M., Cimminiello, C., Csiba, L., Kaste, M., ... Rupprecht, H. J. (2004). Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 364(9431), 331-7.
Hao, Q., Tampi, M., O'Donnell, M., Foroutan, F., Siemieniuk, R. A., & Guyatt, G. (2018). Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis. Bmj, 363, k5108.
Ildstad, F., Ellekjær, H., Wethal, T., Lydersen, S., Sund, J. K., Fjærtoft, H., ... Indredavik, B. (2019). Stroke risk after transient ischemic attack in a Norwegian prospective cohort. BMC Neurol, 19(1), 2.
Johnston, S. C., Easton, J. D., Farrant, M., Barsan, W., Conwit, R. A., Elm, J. J., ... Palesch, Y. Y. (2018). Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med, 379(3), 215-225.
Kennedy, J., Hill, M. D., Ryckborst, K. J., Eliasziw, M., Demchuk, A. M., & Buchan, A. M. (2007). Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol, 6(11), 961-9.
Prasad, K., Siemieniuk, R., Hao, Q., Guyatt, G., O'Donnell, M., Lytvyn, L., ... Rochwerg, B. (2018). Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel for acute high risk transient ischaemic attack and minor ischaemic stroke: a clinical practice guideline. Bmj, 363, k5130.
Wang, Y., Wang, Y., Zhao, X., Liu, L., Wang, D., Wang, C., ... Johnston, S. C. (2013). Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 369(1), 11-9.
Sist faglig oppdatert: 10. mars 2023 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2023). Antitrombotisk kombinasjonsbehandling med platehemmerene klopidogrel og acetylsalisylsyre ved små hjerneinfarkter og høyrisiko TIA [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (lest 05. juni 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag/akuttfasen-undersokelse-og-behandling-ved-hjerneslag/reperfusjonsbehandling-og-antitrombotisk-behandling-ved-akutt-hjerneinfarkt/antitrombotisk-kombinasjonsbehandling-med-platehemmerene-klopidogrel-og-acetylsalisylsyre-ved-sma-hjerneinfarkter-og-hoyrisiko-tia