Pasienter med hjerneinfarkt/TIA uten en kardial årsak som gir indikasjon for antikoagulasjonsbehandling, bør få platehemmende behandling. SIGN: A,1a
Klopidogrel eller kombinasjonsbehandlingen acetylsalisylsyre (ASA)/dipyridamol foreslås fremfor monoterapi med acetylsalisylsyre.
Monoterapi med acetylsalisylsyre er et adekvat alternativ for noen pasienter grunnet bivirkninger og etterlevelse når det gjelder kombinasjonen ASA/dipyridamol samt at de absolutte forskjeller i effekt ikke er meget store. For dosering av ASA med 75 mg er det ingen signifikant forskjell i forhold til kombinasjonen ASA/dipyridamol. Se SOF tabell. I tillegg er de fleste pasientene som har inngått i studiene 10 -15 år yngre enn den vanlige slagpopulasjonen i Norge så effekten av de ulike alternativer hos eldre slagpasienter er også noe usikker.
Forskjellene i effekt mellom klopidogrel og ASA er også marginale [238].For en god del pasienter vil derfor ASA monoterapi være et aktuelt og adekvat behandlingsalternativ.
Effekten av klopidogrel er på samme nivå som kombinasjonen ASA/dipyridamol [263].
Bivirkninger som hodepine, svimmelhet og gastrointestinale plager forekommende ofte ved kombinasjonen ASA/dipyridamol. Når ASA/dipyridamol må doseres to ganger om dagen, er det noen retningslinjer som anbefaler klopidogrel framfor kombinasjonen ASA/dipyridamol. Sett ut fra effekt, er alternativene likeverdige.
For å redusere risiko for bivirkninger er det ved kombinasjonsbehandling med ASA/dipyridamol, vanlig med opptrappende dosering med en tablett om kvelden første 1-2 uker og deretter en tablett to ganger daglig.
Hos eldre over 80 år er både kombinasjonsbehandlingen og klopidogrel i begrenset grad utprøvd, og individuelle vurderinger bør gjøres. ASA som monoterapi kan særlig i denne aldersgruppen være et adekvat alternativ.
Det er ikke vist noe tilleggseffekt av kombinasjonen ASA/dipyridamol versus ASA som monoterapi i akuttfasen og de første 3 md. etter hjerneslaget [47].
Det er godt dokumentert at platehemmende behandling reduserer risiko for residiv etter hjerneinfarkt/ TIA [238].
I denne revisjonen ble det søkt etter ny kunnskap om hvorvidt ASA som monoterapi er like effektivt som ASA/dipyridamol (eller klopidogrel alene) hos pasienter med hjerneinfarkt/TIA.
Kunnskapsgrunnlaget for videreføringen av anbefalingen om ASA/dipyridamol og klopidogrel som likeverdig platehemmende behandling for pasienter med hjerneinfarkt/TIA, er basert på National clinical guidelines for stroke 2016 (Royal college of physicians – accr. av NICE). Anbefalingene bygger på studiene CAPRIE [261], ESPRIT [262] og PRoFESS [263]. Disse viser at ASA/dipyridamol og klopidogrel monoterapi er like effective. Begge behandlingsalternativene gir noe bedre sekundærforebygging enn ASA monoterapi.
For kombinasjonsbehandlingen ASA/dipyridamol vs ASA er det gjennomført en GRADE-prosess. Resultatet viser at kombinasjonsbehandling med acetylsalicylsyre/dipyridamol viser gjennomgang av forskningsdokumentasjonen redusert risiko for residiv av hjerneinfarkt ved oppfølging over 3,5 år sammenlignet med monoterapi med acetylsalicylsyre. Effekten var tydeligst ved sammenligning mellom kombinasjonsbehandling (acetylsalicyl 50 + dipyridamol 400 mg/d) og monoterapi acetylsalicyl i dosen 30-50 mg. Det var ingen signifikant forskjell i effekt på residiv hjerneinfarkt mellom kombinasjonsbehandling med acetylsalicylsyre/dipyridamol og monoterapi acetylsalicylsyre i dose 75-162 mg/d eller 500-1500 mg/d. Det ble ikke funnet signifikant forskjell i risiko for død og blødningsfare mellom kombinasjonsbehandling med acetylsalicylsyre/dipyridamol og acetylsalicylsyre monoterapi, men en tendens til bedre effekt med acetylsalicylsyre og dipyridamol. Anbefalingen er basert på arbeidsgruppens samlede kunnskap, brukererfaring og forskingsdokumentasjon.
Fordeler:
Forskningsdokumentasjonen tyder på at dobbelplatehemning med ASA og dipyridamol kan gi redusert risiko for gjentagende hjerneinfarkt, men når effektmålene er estimert basert på ulike doser av ASA, så ble det ikke funnet noen signifikant effekt mellom dobbelt platehemning (ASA/dipyridamol) og kontrollbehandlingen med ASA. For «død» og «alle typer blødninger», så er effekten av dobbelt platehemning ikke entydig positiv da
konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt, men det er en trend mot positiv effekt.
Ulemper:
ASA/dipyridamol er assosiert med mer bivirkninger enn alternativene monoterapi med ASA eller klopidogrelASA/dipyridamol og forutsetter dosering 2 ganger daglig som en del pasienter synes er vanskeligere å følge opp enn tablettinntak en gang daglig.
Konklusjon:
Det er usikkert hvorvidt de ønskede effektene veier opp for de uønskede (e.g. bivirkninger), men det er vurdert at de antakelig gjør det.
Samlet sett er tilliten til effektestimatene lav på bakgrunn av at aldersgruppen i studien er 10 år yngre enn pasienter med hjerneslag i Norge.
Utfallsmålene (død, residiv hjerneinfarkt og blødningskomplikasjoner) er vesentlige for å utforme forslag til en anbefaling.
Gjennomføring av tiltaket kan føre til behandlingsmessige ulikheter ettersom det er forskjellig bruk av de platehemmende behandlingsalternativer ved ulike sykehus bedømt ut fra registreringer i Norsk hjerneslagregister. Helsemessige ulikheter vurderes til å være marginale. Samlet sett er arbeidsgruppen usikker på effekten tiltaket har på helsemessige ulikheter.
Resultattabell (PDF)
Flytskjema (PDF)
Søkestrategi (PDF)
Forskningsgrunnlaget som ligger til grunn for anbefalingen er basert på to systematiske litteraturoversikter: Li et al. (2013) og Niu et al. (2016). Ved utforming av anbefalingen er det er også tatt hensyn til arbeidsgruppens samlede kompetanse, samt brukererfaring.
Den systematiske litteraturoversikten av Li et al. (2013) inkluderte fem randomiserte kontrollerte studier med totalt 8 622 deltakere. Litteraturoversikten hadde til hensikt å undersøke effekt og sikkerhet ved dobbel platehemming med acetylsalisylsyre (ASA) og dipyridamol sammenlignet mot ASA som monoterapi ved sekundærforebygging hos pasienter med tidligere TIA eller hjerneslag. (Utfall 1a, 2-5)
Den systematiske nettverk meta-analysen av Niu et al. (2016) inkluderte totalt 36 randomiserte kontrollerte studier med 82 144 deltakere. Litteraturoversikten undersøkte effekt og sikkerhet av diverse platehemmende regimer, herunder dobbel platehemming med ASA og dipyridamol sammenlignet med ASA som monoterapi. Seks av de randomiserte kontrollerte studiene som var inkludert i meta-analysen var aktuelle for arbeidsgruppens PICO-spørsmål. (Utfall 1b-1d, 6-8)
NB! I de to systematiske litteraturoversiktene er dobbelplatehemming med ASA + dipyridamol satt som intervensjon og monoterapi med ASA som kontroll (omvendt av arbeidsgruppens PICO). Dette gjelder alle utfall.
Utfall 1a: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag trolig lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag med 15 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 4 færre til 26 færre). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 8 619 deltakere i fem randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 315 kombinasjonsbehandling med ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet usikkerhet vedr. presisjon rundt absolutt forskjell i effekt (utfallet er estimert ved bruk av to forskjellige statistiske metoder hvorav den kliniske forskjellen - gjenspeilet i absolutt effekt - er svært usikker). Det er moderat tillit til resultatet.
Utfall 1b: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (30-50 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag med 29 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 9 færre til 47 færre). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 3 299 deltakere i 1 randomisert kontrollert studie. Blant pasientene fikk 1 649 ASA som monoterapi mens 1 650 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er høy, og det er stor tillit til resultatet, men metodikerne har her ikke tatt hensyn til at det er en betydelig forskjell i alder mellom de pasienter som er studert og norske slagpasienter. Arbeidsgruppen mener derfor overførbarheten til norske forhold tilsier lavere tillit til estimatet.
Utfall 1c: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (75-162 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, er det usikkert hvorvidt ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA gir lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag, med 4 flere tilfeller per 1000 pasient (fra 36 færre til 71 flere). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 4 030 deltakere i 2 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 2 015 ASA som monoterapi mens 2 015 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er veldig lav grunnet risiko for systematiske feil, redusert overførbarhet og vidt konfidensintervall. Det er svært liten tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 1d: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol (990-1300 + 150-300 mg/d) vs. ASA (500-1500 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag, med 15 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 17 flere til 40 færre). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 1 574 deltakere i 3 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 787 ASA som monoterapi, mens 787 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt konfidensintervall og få hendelser. Det er moderat tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 2: Død, uansett årsak med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten dør, med 3 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 10 flere til 13 færre). Effektestimatet (dvs. antall hendelser død) er basert på 8 622 deltakere i 5 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 318 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er høyt og det er stor tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 3: Intrakranielle blødninger med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får intrakranielle blødninger med 5 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 2 flere til 9 færre). Effektestimatet (dvs. antall intrakranielle blødninger) er basert på 5 320 deltakere i 4 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 2 655 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 2 665 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt/upresist konfidensintervall og meget få antall hendelser. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 4: Store blødninger med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får store blødninger med 3 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 4 flere til 8 færre). Effektestimatet (dvs. antall store blødninger) er basert på 8 619 deltakere i 5 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 315 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt/upresist konfidensintervall og få antall hendelser. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 5: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger (alle typer) med 22 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 10 flere til 58 færre). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 8 619 deltakere i 5 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 315 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er høyt og det er stor tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 6: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (30-50 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA større sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger med 5 flere tilfeller per 1000 pasient (fra 12 færre til 27 flere). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 3 299 deltakere i 1 randomisert kontrollert studie. Blant pasientene fikk 1 649 ASA som monoterapi, mens 1 650 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt konfidensintervall og liten informasjonsstørrelse. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 7: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (75-162 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir muligens ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger med 16 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 28 flere til 49 færre). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 4 030 deltakere i 2 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 2 015 ASA som monoterapi mens 2 015 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er lav grunnet risiko for systematiske feil og et vidt/upresist konfidensintervall. Det er liten tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 8: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol (990-1300 + 150-300 mg/d) vs. ASA (500-1500 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger med 7 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 18 flere til 24 færre). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 1 574 deltakere i 3 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 787 ASA som monoterapi, mens 787 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt/upresist konfidensintervall og meget få hendelser. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
235. Xia Li, Guoyu Zhou, Xueying Zhou, Shengnian Zhou. The efficacy and safety of aspirin plus dipyridamole versus aspirin in secondary prevention following TIA or stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of the neurological sciences. 2013. 332. 92-96.
236. Susana S Meschengieser, Carlos G Fondevila, Juan Frontroth, María T Santarelli, María A Lazzari. Low-intensity oral anticoagulation plus low-dose aspirin versus high-intensity oral anticoagulation alone: a randomized trial in patients with mechanical prosthetic heart valves. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1997. 113. 910-916.
237. Peng-Peng Niu, Zhen-Ni Guo, Hang Jin, Ying-Qi Xing, Yi Yang. Antiplatelet regimens in the long-term secondary prevention of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: an updated network meta-analysis. BMJ open. 2016. 6. e009013.
238. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Bmj. 2002. 324. 71-86.
239. Peter M Rothwell, Ale Algra, Zhengming Chen, Hans-Christoph Diener, Bo Norrving, Ziyah Mehta. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. The Lancet. 2016. 388. 365-375.
261. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet. 1996. 348. 1329-1339.
262. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. The Lancet. 2006. 367. 1665-1673.
263. Ralph L Sacco, Hans-Christoph Diener, Salim Yusuf, Daniel Cotton, Stephanie Ôunpuu, William A Lawton, Yuko Palesch, Reneé H Martin, Gregory W Albers, Philip Bath. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. New England Journal of Medicine. 2008. 359. 1238-1251.
Helsedirektoratet (2019). Platehemmende behandling etter hjerneinfarkt/TIA [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (lest 24. mai 2025). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag/sekundaerforebygging-undersokelse-og-behandling-ved-hjerneslag/antitrombotisk-behandling/platehemmende-behandling-etter-hjerneinfarkttia