3.1. Antitrombotisk behandling
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
Pasienter med hjerneinfarkt/TIA uten en kardial årsak som gir indikasjon for antikoagulasjonsbehandling, bør få platehemmende behandling. SIGN: A,1a
Klopidogrel eller kombinasjonsbehandlingen acetylsalisylsyre (ASA)/dipyridamol foreslås fremfor monoterapi med acetylsalisylsyre.
Monoterapi med acetylsalisylsyre er et adekvat alternativ for noen pasienter grunnet bivirkninger og etterlevelse når det gjelder kombinasjonen ASA/dipyridamol samt at de absolutte forskjeller i effekt ikke er meget store. For dosering av ASA med 75 mg er det ingen signifikant forskjell i forhold til kombinasjonen ASA/dipyridamol. Se SOF tabell. I tillegg er de fleste pasientene som har inngått i studiene 10 -15 år yngre enn den vanlige slagpopulasjonen i Norge så effekten av de ulike alternativer hos eldre slagpasienter er også noe usikker.
Forskjellene i effekt mellom klopidogrel og ASA er også marginale [238].For en god del pasienter vil derfor ASA monoterapi være et aktuelt og adekvat behandlingsalternativ.
Effekten av klopidogrel er på samme nivå som kombinasjonen ASA/dipyridamol [263].
Bivirkninger som hodepine, svimmelhet og gastrointestinale plager forekommende ofte ved kombinasjonen ASA/dipyridamol. Når ASA/dipyridamol må doseres to ganger om dagen, er det noen retningslinjer som anbefaler klopidogrel framfor kombinasjonen ASA/dipyridamol. Sett ut fra effekt, er alternativene likeverdige.
For å redusere risiko for bivirkninger er det ved kombinasjonsbehandling med ASA/dipyridamol, vanlig med opptrappende dosering med en tablett om kvelden første 1-2 uker og deretter en tablett to ganger daglig.
Hos eldre over 80 år er både kombinasjonsbehandlingen og klopidogrel i begrenset grad utprøvd, og individuelle vurderinger bør gjøres. ASA som monoterapi kan særlig i denne aldersgruppen være et adekvat alternativ.
Det er ikke vist noe tilleggseffekt av kombinasjonen ASA/dipyridamol versus ASA som monoterapi i akuttfasen og de første 3 mndr. etter hjerneslaget [47].
Det er godt dokumentert at platehemmende behandling reduserer risiko for residiv etter hjerneinfarkt/ TIA [238].
I denne revisjonen ble det søkt etter ny kunnskap om hvorvidt ASA som monoterapi er like effektivt som ASA/dipyridamol (eller klopidogrel alene) hos pasienter med hjerneinfarkt/TIA.
Kunnskapsgrunnlaget for videreføringen av anbefalingen om ASA/dipyridamol og klopidogrel som likeverdig platehemmende behandling for pasienter med hjerneinfarkt/TIA, er basert på National clinical guidelines for stroke 2016 (Royal college of physicians – accr. av NICE). Anbefalingene bygger på studiene CAPRIE [261], ESPRIT [262] og PRoFESS [263]. Disse viser at ASA/dipyridamol og klopidogrel monoterapi er like effective. Begge behandlingsalternativene gir noe bedre sekundærforebygging enn ASA monoterapi.
For kombinasjonsbehandlingen ASA/dipyridamol vs ASA er det gjennomført en GRADE-prosess. Resultatet viser at kombinasjonsbehandling med acetylsalicylsyre/dipyridamol viser gjennomgang av forskningsdokumentasjonen redusert risiko for residiv av hjerneinfarkt ved oppfølging over 3,5 år sammenlignet med monoterapi med acetylsalicylsyre. Effekten var tydeligst ved sammenligning mellom kombinasjonsbehandling (acetylsalicyl 50 + dipyridamol 400 mg/d) og monoterapi acetylsalicyl i dosen 30-50 mg. Det var ingen signifikant forskjell i effekt på residiv hjerneinfarkt mellom kombinasjonsbehandling med acetylsalicylsyre/dipyridamol og monoterapi acetylsalicylsyre i dose 75-162 mg/d eller 500-1500 mg/d. Det ble ikke funnet signifikant forskjell i risiko for død og blødningsfare mellom kombinasjonsbehandling med acetylsalicylsyre/dipyridamol og acetylsalicylsyre monoterapi, men en tendens til bedre effekt med acetylsalicylsyre og dipyridamol. Anbefalingen er basert på arbeidsgruppens samlede kunnskap, brukererfaring og forskingsdokumentasjon.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Forskningsdokumentasjonen tyder på at dobbelplatehemning med ASA og dipyridamol kan gi redusert risiko for gjentagende hjerneinfarkt, men når effektmålene er estimert basert på ulike doser av ASA, så ble det ikke funnet noen signifikant effekt mellom dobbelt platehemning (ASA/dipyridamol) og kontrollbehandlingen med ASA. For «død» og «alle typer blødninger», så er effekten av dobbelt platehemning ikke entydig positiv da
konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt, men det er en trend mot positiv effekt.
Ulemper:
ASA/dipyridamol er assossiert med mer bivirkninger enn alternativene monotertapi med ASA eller klopidogrelASA/dipyridamol og forutsetter dosering 2 ganger daglig som en del pasienter synes er vanskeligere å følge opp enn tablettinntak en gang daglig.
Konklusjon:
Det er usikkert hvorvidt de ønskede effektene veier opp for de uønskede (e.g. bivirkninger), men det er vurdert at de antakelig gjør det.
Kvalitet på dokumentasjonen
Samlet sett er tilliten til effektestimatene lav på bakgrunn av at aldersgruppen i studien er 10 år yngre enn pasienter med hjerneslag i Norge.
Verdi og preferanser
Utfallsmålene (død, residiv hjerneinfarkt og blødningskomplikasjoner) er vesentlige for å utforme forslag til en anbefaling.
Ressurshensyn
Gjennomføring av tiltaket kan føre til behandlingsmessige ulikheter ettersom det er forskjellig bruk av de platehemmende behandlingsalternativer ved ulike sykehus bedømt ut fra registreringer i Norsk hjerneslagregister. Helsemessige ulikheter vurderes til å være marginale. Samlet sett er arbeidsgruppen usikker på effekten tiltaket har på helsemessige ulikheter.
Resultattabell (PDF)
Flytskjema (PDF)
Søkestrategi (PDF)
Forskningsgrunnlaget som ligger til grunn for anbefalingen er basert på to systematiske litteraturoversikter: Li et al. (2013) og Niu et al. (2016). Ved utforming av anbefalingen er det er også tatt hensyn til arbeidsgruppens samlede kompetanse, samt brukererfaring.
Den systematiske litteraturoversikten av Li et al. (2013) inkluderte fem randomiserte kontrollerte studier med totalt 8 622 deltakere. Litteraturoversikten hadde til hensikt å undersøke effekt og sikkerhet ved dobbel platehemming med acetylsalisylsyre (ASA) og dipyridamol sammenlignet mot ASA som monoterapi ved sekundærforebygging hos pasienter med tidligere TIA eller hjerneslag. (Utfall 1a, 2-5)
Den systematiske nettverk meta-analysen av Niu et al. (2016) inkluderte totalt 36 randomiserte kontrollerte studier med 82 144 deltakere. Litteraturoversikten undersøkte effekt og sikkerhet av diverse platehemmende regimer, herunder dobbel platehemming med ASA og dipyridamol sammenlignet med ASA som monoterapi. Seks av de randomiserte kontrollerte studiene som var inkludert i meta-analysen var aktuelle for arbeidsgruppens PICO-spørsmål. (Utfall 1b-1d, 6-8)
NB! I de to systematiske litteraturoversiktene er dobbelplatehemming med ASA + dipyridamol satt som intervensjon og monoterapi med ASA som kontroll (omvendt av arbeidsgruppens PICO). Dette gjelder alle utfall.
Utfall 1a: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag trolig lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag med 15 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 4 færre til 26 færre). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 8 619 deltakere i fem randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 315 kombinasjonsbehandling med ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet usikkerhet vedr. presisjon rundt absolutt forskjell i effekt (utfallet er estimert ved bruk av to forskjellige statistiske metoder hvorav den kliniske forskjellen - gjenspeilet i absolutt effekt - er svært usikker). Det er moderat tillit til resultatet.
Utfall 1b: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (30-50 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag med 29 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 9 færre til 47 færre). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 3 299 deltakere i 1 randomisert kontrollert studie. Blant pasientene fikk 1 649 ASA som monoterapi mens 1 650 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er høy, og det er stor tillit til resultatet, men metodikerne har her ikke tatt hensyn til at det er en betydelig forskjell i alder mellom de pasienter som er studert og norske slagpasienter. Arbeidsgruppen mener derfor overførbarheten til norske forhold tilsier lavere tillit til estimatet.
Utfall 1c: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (75-162 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, er det usikkert hvorvidt ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA gir lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag, med 4 flere tilfeller per 1000 pasient (fra 36 færre til 71 flere). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 4 030 deltakere i 2 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 2 015 ASA som monoterapi mens 2 015 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er veldig lav grunnet risiko for systematiske feil, redusert overførbarhet og vidt konfidensintervall. Det er svært liten tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 1d: Gjentatt hjerneslag med ASA + dipyridamol (990-1300 + 150-300 mg/d) vs. ASA (500-1500 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får nytt hjerneslag, med 15 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 17 flere til 40 færre). Effektestimatet (dvs. antall hjerneslag) er basert på 1 574 deltakere i 3 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 787 ASA som monoterapi, mens 787 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt konfidensintervall og få hendelser. Det er moderat tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 2: Død, uansett årsak med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten dør, med 3 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 10 flere til 13 færre). Effektestimatet (dvs. antall hendelser død) er basert på 8 622 deltakere i 5 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 318 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er høyt og det er stor tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 3: Intrakranielle blødninger med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får intrakranielle blødninger med 5 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 2 flere til 9 færre). Effektestimatet (dvs. antall intrakranielle blødninger) er basert på 5 320 deltakere i 4 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 2 655 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 2 665 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt/upresist konfidensintervall og meget få antall hendelser. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 4: Store blødninger med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får store blødninger med 3 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 4 flere til 8 færre). Effektestimatet (dvs. antall store blødninger) er basert på 8 619 deltakere i 5 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 315 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt/upresist konfidensintervall og få antall hendelser. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 5: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol vs. ASA
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir ASA + dipyridamol etter hjerneslag lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger (alle typer) med 22 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 10 flere til 58 færre). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 8 619 deltakere i 5 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 4 315 kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol, mens 4 304 fikk ASA som monoterapi. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er høyt og det er stor tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 6: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (30-50 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA større sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger med 5 flere tilfeller per 1000 pasient (fra 12 færre til 27 flere). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 3 299 deltakere i 1 randomisert kontrollert studie. Blant pasientene fikk 1 649 ASA som monoterapi, mens 1 650 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt konfidensintervall og liten informasjonsstørrelse. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 7: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol (50 + 400 mg/d) vs. ASA (75-162 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir muligens ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger med 16 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 28 flere til 49 færre). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 4 030 deltakere i 2 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 2 015 ASA som monoterapi mens 2 015 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er lav grunnet risiko for systematiske feil og et vidt/upresist konfidensintervall. Det er liten tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
Utfall 8: Alle typer blødninger med ASA + dipyridamol (990-1300 + 150-300 mg/d) vs. ASA (500-1500 mg/d)
Sammenlignet med kontrollgruppen, gir trolig ASA + dipyridamol etter hjerneslag/TIA lavere sannsynlighet (odds) for at pasienten får blødninger med 7 færre tilfeller per 1000 pasient (fra 18 flere til 24 færre). Effektestimatet (dvs. antall blødninger) er basert på 1 574 deltakere i 3 randomiserte kontrollerte studier. Blant pasientene fikk 787 ASA som monoterapi, mens 787 fikk kombinasjonsbehandlingen ASA og dipyridamol. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet et vidt/upresist konfidensintervall og meget få hendelser. Det er middels tillit til resultatet. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
235. Xia Li, Guoyu Zhou, Xueying Zhou, Shengnian Zhou. The efficacy and safety of aspirin plus dipyridamole versus aspirin in secondary prevention following TIA or stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of the neurological sciences. 2013. 332. 92-96.
236. Susana S Meschengieser, Carlos G Fondevila, Juan Frontroth, María T Santarelli, María A Lazzari. Low-intensity oral anticoagulation plus low-dose aspirin versus high-intensity oral anticoagulation alone: a randomized trial in patients with mechanical prosthetic heart valves. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1997. 113. 910-916.
237. Peng-Peng Niu, Zhen-Ni Guo, Hang Jin, Ying-Qi Xing, Yi Yang. Antiplatelet regimens in the long-term secondary prevention of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: an updated network meta-analysis. BMJ open. 2016. 6. e009013.
238. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Bmj. 2002. 324. 71-86.
239. Peter M Rothwell, Ale Algra, Zhengming Chen, Hans-Christoph Diener, Bo Norrving, Ziyah Mehta. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. The Lancet. 2016. 388. 365-375.
261. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet. 1996. 348. 1329-1339.
262. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. The Lancet. 2006. 367. 1665-1673.
263. Ralph L Sacco, Hans-Christoph Diener, Salim Yusuf, Daniel Cotton, Stephanie Ôunpuu, William A Lawton, Yuko Palesch, Reneé H Martin, Gregory W Albers, Philip Bath. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. New England Journal of Medicine. 2008. 359. 1238-1251.
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Pasienter med hjerneinfarkt/TIA i forbindelse med akutt hjerteinfarkt bør initialt få antikoagulasjon med lavmolekylært heparin eventuelt i kombinasjon med acetylsalisylsyre og klopidogrel.
SIGN: C3
Pasienter med sannsynlig kardial emboli ved akutt hjerteinfarkt bør behandles med antikoagulasjon kombinert med platehemming i minimum 3 måneder.
SIGN: C3
Behandlingen bør skje i samråd med kardiolog.
Antitrombotisk behandling hos pasienter med hjerneinfarkt/TIA i forbindelse med et hjerteinfarkt bør vurderes med tanke på kombinasjonsbehandling med platehemmere og antikoagulasjon.
Store fremreveggsinfarkt, eventuelt med intramural trombedannelse eller venstreventrikkel dysfunksjon, med nedsatt ejeksjonsfraksjon EF, <30 %, styrker indikasjon for overgang til warfarin i kombinasjon med ASA [240] [241] [242]. Hvor lenge warfarin skal gis, er avhengig av indikasjonen. For noen pasienter kan det være indikasjon for å fortsette med platehemming og warfarin på ubestemt tid. Ved trippelbehandling (acetylsalisylsyre, klopidogrel og warfarin) anbefales et litt lavere INR nivå (2,0-2,5).
240. KA. Johannessen,, JE Nordrehaug, G Von der Lippe. Left ventricular thrombosis and cerebrovascular accident in acute myocardial infarction. British heart journal. 1984. 51. 553-556.
241. Evan Loh, Martin St John Sutton, Chuan-Chuan C Wun, Jean L Rouleau, Greg C Flaker, Stephen S Gottlieb, Gervasio A Lamas, Lemuel A Moyé, Samuel Z Goldhaber, Marc A Pfeffer. Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 1997. 336. 251-257.
242. Robert F van Es, Jan JC Jonker, Freek WA Verheugt, Jaap W Deckers, Diederick E Grobbee. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. The Lancet. 2002. 360. 109-113.
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Pasienter med hjerneinfarkt eller TIA som også har hjertesvikt, bør som førstevalg behandles med klopidogrel eller kombinasjonen acetylsalisylsyre (ASA) og dipyridamol framfor antikoagulasjon.
SIGN: B1b
Hos pasienter med hjertesvikt kan antikoagulasjon vurderes hvis det foreligger tilleggsfaktorer som alvorlig dyskinesi (ejeksjonsfraksjon < 30%), trombe i venstre ventrikkel eller nye hjerneinfarkter under pågående platehemmende behandling.
SIGN: C3
Observasjonsstudier viser at redusert ejeksjonsfraksjon øker risikoen for hjerneinfarkt og TIA [243] [244] [245].
Antikoagulasjon av hjertesviktpasienter med eller uten cerebrovaskulær sykdom er dårlig dokumentert i randomiserte studier, men det finnes en stor randomisert studie som sammenlignet behandling med warfarin, acetylsalisylsyre og klopidogrel [246]. Studien viste at warfarin ikke bedret overlevelse eller reduserte det totale antall vaskulære hendelser sammenlignet med ASA og klopidogrel. Det var få pasienter med tidligere hjerneslag i studien, slik at resultatene i begrenset grad tillater overføring til sekundærforebygging. Det var en liten reduksjon i hjerneslag i warfaringruppen som kan tyde på at warfarin også kan ha en plass i antitrombotisk behandling hos noen pasienter med hjerneinfarkt med hjertesvikt [246].
Warfarin kan være aktuelt å vurdere ved alvorlig dyskinesi (EF <30 % eller påvisning av trombe i venstre ventrikkel eller ved residiverende hjerneinfarkt hos pasienter på platehemmende behandling [246] (SIGN:3).
Som standard sekundærforebygging ved hjertesvikt, er ASA og dipyridamol alternativt klopidogrel fortsatt førstevalget da det er en enklere behandling og har færre bivirkninger [246].
243. Allison G Hays, Ralph L Sacco, Tanja Rundek, Robert R Sciacca, Zhezhen Jin, Rui Liu, Shunichi Homma, Marco R Di Tullio. Left ventricular systolic dysfunction and the risk of ischemic stroke in a multiethnic population. Stroke. 2006. 37. 1715-1719.
244. Evan Loh, Martin St John Sutton, Chuan-Chuan C Wun, Jean L Rouleau, Greg C Flaker, Stephen S Gottlieb, Gervasio A Lamas, Lemuel A Moyé, Samuel Z Goldhaber, Marc A Pfeffer. Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 1997. 336. 251-257.
245. Barry M Massie, Joseph F Collins, Susan E Ammon, Paul W Armstrong, John GF Cleland, Michael Ezekowitz, Syed M Jafri, William F Krol, Christopher M O'Connor, Kevin A Schulman. Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure. Circulation. 2009. 119. 1616-1624.
246. Theresa A McDonagh, Caroline E Morrison, Audrey Lawrence, Ian Ford, Hugh Tunstall-Pedoe, John JV McMurray, Henry J Dargie. Symptomatic and asymptomatic left-ventricular systolic dysfunction in an urban population. The Lancet. 1997. 350. 829-833.
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Pasienter med hjerneinfarkt/TIA og mekaniske klaffproteser bør får kombinasjonsbehandling med warfarin og acetylsalisylsyre (ASA) hvis hjerneinfarktet har oppstått på adekvat INR.
SIGN: C3
Pasienter med akutt hjerneinfarkt eller TIA og som har mekaniske hjerteklaffproteser skal umiddelbart undersøkes med ekkokardiografi, og helst transøsofagal ekkokardiografi. Behandlingen bør gjennomføres i samarbeid med kardiolog.
Hos pasienter med mekaniske hjerteklaffproteser som gjennomgår et hjerneinfarkt eller TIA til tross for tilfredsstillende antikoagulasjon med warfarin, kan tilleggsbehandling med ASA i 3 mnd. være nyttig [247]. Økning i INR nivået kan også vurderes.
247. Susana S Meschengieser, Carlos G Fondevila, Juan Frontroth, María T Santarelli, María A Lazzari. Low-intensity oral anticoagulation plus low-dose aspirin versus high-intensity oral anticoagulation alone: a randomized trial in patients with mechanical prosthetic heart valves. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1997. 113. 910-916.
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Ved hjerneinfarkt/TIA og samtidig:
- PFO (Patent foramen ovale), SIGN: C3,
- biologiske klaffproteser SIGN: D4,
- aortaklaffefeil SIGN: C3,
- mitralklaffefeil (inkludert mitralprolaps ) SIGN: C3,
- uten atrieflimmer SIGN: C3,
bør pasienten behandles med klopidogrel eller kombinasjonen ASA/dipyridamol framfor antikoagulasjon.
Pasienter med hjerneinfarkt/TIA som har mitralklaffefeil kombinert med dilaterte atrier eller trombemasser i atriene, bør vurderes for antikoagulasjonsbehandling. SIGN: C3
Kateterbasert lukning av PFO kan vurderes hos pasienter som får gjentatt hjerneinfarkt uten annen forklaring til tross for antitrombotisk behandling. SIGN: C3
Det foreligger ikke randomiserte studier som har vist at antikoagulasjonsbehandling reduserer risikoen for systemiske embolier hos pasienter med isolert mitralklaffefeil [254][248]. Pasienter med hjerneinfarkt eller TIA som har mitralklaffefeil, bør primært få platehemmende behandling, men warfarinbehandling kan vurderes dersom det i tillegg foreligger dilaterte atrier eller trombemasser i atriene [255][253] (SIGN: 3).
Observasjonsstudier har ikke vist at forkalkede aortaklaffer eller aortasklerose øker risikoen for kliniske hjerneinfarkt dersom det ikke samtidig foreligger mitralklaffefeil eller atrieflimmer [249] [252]. Mikroembolisering fra forkalkede aortaklaffer forekommer trolig ganske ofte subklinisk. Det foreligger ikke dokumentasjon som favoriserer warfarin versus ASA/dipyridamol eller klopidogrel hos pasienter med hjerneinfarkt som har aortaklaffefeil (SIGN:3).
Det er usikkert om mitralprolaps eller excressenser, som er et vanlig funn ved ekkokardiografi, øker risikoen for hjerneinfarkt eller TIA. Det foreligger ingen randomiserte studier, og anti trombotisk behandling med ASA og dipyridamol er den vanligste behandlingen, alternativt klopidogrel (SIGN:3).
Pasienter med akutt hjerneinfarkt eller TIA og som har biologiske hjerteklaffeproteser skal umiddelbart undersøkes med ekkokardiografi, og helst transøsofagal ekkokardiografi.
Patent foramen ovale (PFO) forekommer hyppig og er påvist hos 20 % i normalbefolkningen. Hos unge pasienter med hjerneinfarkt er prevalensen høyere. Risikoen for gjentatt slag hos pasienter med hjerneinfarkt og patent foramen ovale er beregnet til 1-2 % per år. Dersom det foreligger PFO i kombinasjon med atrie-septum aneurisme, atrieflimmer eller flutter, øker risikoen for tromboemboli. Warfarin forebygger ikke gjentatte hjerneinfarkt mer effektivt enn ASA hos pasienter med hjerneinfarkt og PFO [250] (SIGN: 3). Kirurgisk behandling eller kateterbasert lukning av PFO har så langt ikke vist overbevisende forebyggende effekt, men er aktuelt å vurdere spesielt ved repeterende hjerneinfarkter eller TIA der annen sannsynlig årsak ikke kan påvises [251] (SIGN:3).
247. Susana S Meschengieser, Carlos G Fondevila, Juan Frontroth, María T Santarelli, María A Lazzari. Low-intensity oral anticoagulation plus low-dose aspirin versus high-intensity oral anticoagulation alone: a randomized trial in patients with mechanical prosthetic heart valves. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1997. 113. 910-916.
248. GF Adams, JD Merrett, WM Hutchinson, AM Pollock. Cerebral embolism and mitral stenosis: survival with and without anticoagulants. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 1974. 37. 378-383.
249. Arthur Boon, Jan Lodder, Emile Cheriex, Fons Kessels. Risk of stroke in a cohort of 815 patients with calcification of the aortic valve with or without stenosis. Stroke. 1996. 27. 847-851.
250. Shunichi Homma, Ralph L Sacco, Marco R Di Tullio, Robert R Sciacca, JP Mohr. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale. Circulation. 2002. 105. 2625-2631.
251. Paul Khairy, Clare P O'Donnell, Michael J Landzberg. Transcatheter closure versus medical therapy of patent foramen ovale and presumed paradoxical thromboembolia systematic review. Annals of internal medicine. 2003. 139. 753-760.
252. Catherine M Otto, Bonnie K Lind, Dalane W Kitzman, Bernard J Gersh, David S Siscovick. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. New England Journal of Medicine. 1999. 341. 142-147.
253. Songkwan Silaruks, Bandit Thinkhamrop, Wirote Tantikosum, Chaiyasith Wongvipaporn, Pyatat Tatsanavivat, Virat Klungboonkrong. A prognostic model for predicting the disappearance of left atrial thrombi among candidates for percutaneous transvenous mitral commissurotomy. Journal of the American College of Cardiology. 2002. 39. 886-891.
254. Paul Szekely. Systemic embolism and anticoagulant prophylaxis in rheumatic heart disease. British Medical Journal. 1964. 1. 1209.
255. Carl van Walraven, Robert G Hart, Daniel E Singer, Andreas Laupacis, Stuart Connolly, Palle Petersen, Peter J Koudstaal, Yuchiao Chang, Beppie Hellemons. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. Jama. 2002. 288. 2441-2448.
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
Antikoagulasjonsbehandling anbefales til pasienter med hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer.
SIGN:1A
Ved hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer foreslås direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK) fremfor warfarin.
Behandling med warfarin krever regelmessig oppfølging av INR, som regel hver 3-6 uke.
Ved innsetting av DOAK anbefales også oppfølging av etterlevelse og blodprøver (Hb og kreatinin) etter 4 uker og senere 2 x årlig. Så langt foreligger det ikke anbefalinger om monitorering av antikoagulasjonseffekten ved bruk av DOAK.
Medikamentetterlevelse er svært viktig for å oppnå ønske effekt av både warfarin og DOAK. DOAK har kort halveringstid, og manglende etterlevelse medfører derfor raskt tap av den forbyggende effekten.
Ved oppstart av DOAK må pasienten informeres om at at eventuell samtidig bruk av warfarin må opphøre.
Tidspunkt for innsetting av antikoagulasjon etter et akutt hjerneinfarkt vil være avhengig av størrelsen på hjerneinfarktet . Se også de respektive anbefalinger i akutt kapittel .
Forskjellene i effekt og bivirkninger av warfarin og DOAK er ikke større enn at pasientens preferanse når det gjelder valg av type antikoagulerende legemiddel, bør vektlegges.
Pasientgrupper med høy komorbiditet som har eller er i risiko for å utvikle alvorlig nyresvikt, bør foreskrives warfarin. Ved mekaniske hjerteventiler skal warfarin benyttes.
Ved behov forkombinasjonsbehandling med antikoagulasjon og platehemming må den forebyggende effekten veies mot økt blødningsrisiko.
Atrieflimmer er en av de hyppigste årsakene til hjerneslag [256] .
Omlag 25 % av pasienter som får hjerneslag i Norge, har atrieflimmer (ref. Norsk hjerneslagregister- Årsrapport 2015, ref:informasjon om warfarin og de perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban fra Helsedirektoratet). Antikoagulasjon gir svært god beskyttelse mot nye hjerneinfarkt hos pasienter med hjerneinfarkt/TIA og samtidig atrieflimmer. Forskningsdokumentasjonen som sammenligner warfarin med direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK), tyder på at DOAK gir noe lavere risiko for nytt iskemisk hjerneslag, hjerneblødning og systemisk embolisme enn warfarin.
Det er også en trend i retning av færre blødningskomplikasjoner ved DOAK sammenlignet med warfarin.
Oppsummert taler dokumentasjonen for at at antikoagulasjon er et viktig sekundær forebyggende tiltak etter hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer. DOAK kan være å foretrekke framfor warfarin.
Anbefalingen er basert på forskningsdokumentasjon og arbeidsgruppens samlede kunnskap og brukererfaring.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Eksisterende dokumentasjon viser at DOAK gir en redusert risiko for det sammensatte utfallet hjerneslag og systemisk embolisme sammenlignet med warfarin. DOAK gir noe mindre tendens til blødninger enn warfarin og samtidig minst like god beskyttelse mot hjerneinfarkter
Kunnskapsoppsummeringen gir ikke informasjon om effekt på hjerneinfarkt eller hjerneblødning som separate utfallsmål. Effekten på disse utfallsmål er derfor noe usikker.
• For noen pasienter vil bortfall av regelmessig monitorering favorisere DOAK.
• Behandling med DOAK er ikke like avhengig av så tett oppfølging fra helsetjenesten som behandling med warfarin.
• DOAK har færre interaksjoner med fødemidler og medikamenter enn warfarin.
Ulemper:
• All antikoagulasjonsbehandling gir økt blødningstendens og dermed også økt risiko for hjerneblødninger.
• Manglende monitorering av antikoagulasjoneffekten av DOAK kan medføre både terapisvikt grunnet manglende etterlevelse og dosejustering samt uønskede bivirkninger som økt blødningsrisiko, særlig hos eldre med høy sykelighet som f. eks nyresvikt.
• Den korte halveringstid av DOAK forutsetter god etterlevelse for å gi tilstrekkelig beskyttelse.
Flere av de nye direktevirkende perorale antikoagulerende midlene mangler antidot.
Konklusjon: De ønskede forventede effektene er vurdert til å veie opp for de uønskede effektene.
Kvalitet på dokumentasjonen
Vi har middels tillit til effektestimatene basert på metaanalysen (ref) for utfallene hjerneslag/systemisk embolisme og alvorlige blødninger grunnet henholdsvis høy heterogenitet mellom studiene og mulig redusert overførbarhet til klinisk praksis i Norge.
Verdi og preferanser
Utfallsmålene dødelighet, hjerneblødning og residiv hjerneinfarkt ble verdsatt som svært vesentlige i begrunnelsen for anbefalingen.
Andre store blødninger, definert som spontane blødninger som kan reverseres, ble ikke vektlagt like stor betydning.
Ressurshensyn
Tall fra Norsk hjerneslagregister (2015) viser at av de som mottar per oral antikoagulasjon etter hjerneinfarkt og samtidig atrieflimmer, settes 50 % på de nye perorale antikoagulerende midlene og 50 % får warfarin.
Innføring av DOAK vil sannsynligvis kunne føre til større helsemessig likhet da variasjoner i oppfølging, måling og vurdering av INR nivå unngås.
Antikoagulasjon med både warfarin og DOAK hos pasienter med hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer er gjennomførbart, men DOAK vil sannsynligvis være enklere å gjennomføre enn behandling med warfarin.
Resultattabell (PDF)
Flytskjema (PDF)
Søkestrategi (PDF)
Begreper og forkortelser
DOAK(NOAK) = direkte virkende perorale antikoagulasjonsmidler.
Type DOAK brukt i de inkluderte studien: apixaban, rivaroxaban og dabigatran.
Det er tilkommet en nytt DOAK (edoxaban) etter at GRADE prosessen var gjennomført. Denne inngår ikke i analysene, men er godkjent som et antikoagulasjonsmiddel på lik linje med de andre og med tilsvarende dokumentasjon [264].
Ved gjennomgang av litteratursøk, ble det funnet en relevant systematisk litteraturoversikt som ligger til grunn for denne anbefalingen [256] Liu et al. (2014). Oversiktsartikkelen inkluderte totalt 23 randomiserte kontrollerte studier hvorav 4 av studiene undersøkte effekten av NOAK sammenlignet mot warfarin hos pasienter med tidligere hjerneslag/TIA og atrieflimmer. Den systematiske oversikten som anbefalingen bygger på er basert på legemiddelfinansierte studier hvor det er kort oppfølgingstid mens antikoagulasjon ved atrieflimmer som oftest er en livslang behandling. I slike studier er det også en seleksjon i pasientgruppen- som oftest mindre sykelighet enn i vanlig klinisk praksis. Det er derfor grunn til å være noe forsiktig ved behandling av pasienter med andre karakteristika og høyere sykelighet enn de som har vært inkludert i de randomiserte studier.
Det er også påvist ganske store variasjoner i medikamentkonsentrasjoner. Om dette har noen klinisk betydning er foreløpig ikke avklart.
I tillegg til utfallsmålene som er vist i Summary of Findings-tabell, så ønsket arbeidsgruppen å se på virkning av NOAK på iskemisk hjerneslag alene, hjerneblødning alene og død. Disse utfallene ble det ikke funnet oppsummert forskingsdokumentasjon på.
Merk (1): alle endepunktene under er basert på subgruppe-analyser. Man bør utvise varsomhet når man tolker disse, da kredibiliteten til subgruppe-effekter ofte er lav (Sun et. al 2012). I disse subgruppe-analysene var hypotesen formulert a priori og det er testet for statistisk signifikans gjennom en interaksjonstest, hvilket gjør at man kan ha større tiltro til resultatene.
Merk (2): I en av de inkluderte studiene (AVERROES) fikk kontrollgruppen Aspirin.
Utfall 1: Hjerneslag eller systemisk embolisme
Hjerneslag ble definert som iskemisk slag, hjerneblødning og TIA.
Systemisk embolisme ble definert som akutt arteriell vaskulær okklusjon i ekstremiteter eller organer.
Sammenlignet med kontrollgruppen, så gir trolig NOAK lavere sannsynlighet (odds) for hjerneslag og systemisk embolisme hos pasienter med atrieflimmer og tidligere hjerneslag/TIA med en OR på 0.72 (95% KI 0.52, 0.99). Effektestimatet (dvs. antall hendelser av hjerneslag og systemisk embolisme) er basert på 15 294 deltakere i 4 randomiserte-kontrollerte studier. Det var totalt 751 hendelser av hjerneslag eller systemisk embolisme. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet høy heterogenitet mellom studiene. Det er noe redusert overførbarhet, men det er valgt og ikke redusere den totale kvaliteten ytterligere. Det er middels tillit til resultatene.
Utfall 2: Alvorlige blødninger (major bleedings)
Store blødninger ble definert ved fall ≥2 g/dL hemoglobin innen 24 timer, behov for ≥2 enheter med blod/rød celle overføring eller intrakraniell blødning, «hematorrhacis», intra-okkulær blødning (ekskludert konjunktival blødning), perikard blødning, intra-«joint» blødning, retroperitoneal blødning eller «osteofascial compartment» syndrom ved injeksjonssted eller fatale blødninger.
Sammenlignet med kontrollgruppen, så gir trolig NOAK lavere sannsynlighet (odds) for hjerneslag og systemisk embolisme hos pasienter med atrieflimmer og tidligere hjerneslag/TIA med en OR på 0.88 (95% KI 0.76, 1.01). Effektestimatet (dvs. antall hendelser av hjerneslag og systemisk embolisme) er basert på 15 277 deltakere i 4 randomiserte-kontrollerte studier. Det var totalt 833 hendelser av alvorlige blødninger. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er moderat grunnet noe redusert overførbarhet samt flere usikkerheter vedrørende risiko for systematiske feil. Det er middels tillit til resultatene. Merk at konfidensintervallet krysser linjen for ingen forskjell i effekt.
256. Guang Jian Liu, Yun Fu Wang, Ping You Chen, Wei Chang, Ming Li Tu, Li Ying Chang, Ping Cheng, Jie Luo. The efficacy and safety of novel oral anticoagulants for the preventive treatment in atrial fibrillation patients: a systematic review and meta-analysis. Drug delivery. 2014. 21. 436-452.
264. M. L. O'Donoghue, C. T. Ruff, R. P. Giugliano, S. A. Murphy, L. T. Grip, M. F. Mercuri, H. Rutman, M. Shi, G. Kania, O. Cermak, E. Braunwald, E. M. Antman. Edoxaban vs. warfarin in vitamin K antagonist experienced and naive patients with atrial fibrillationdagger. European heart journal. 2015. 36. 23. 1470-7. 10.1093/eurheartj/ehv014.
Svak anbefaling brukes når ulike valg vil kunne være riktig, avhengig av pasient og situasjon. Uttrykk som brukes er "kan" og "forslår".
Platehemmende behandling etter hjerneblødning kan verken anbefales eller frarådes.
Platehemmende behandling bør bygge på en individuell vurdering av indikasjoner og risiko.
Platehemmende behandling kan være aktuell dersom det er høy risiko for hjerteinfarkt, hjerneinfarkt eller annen indikasjon for platehemmende behandling.
Faktorer som bør tas med i vurdering for platehemmende behandling, omfatter lokalisasjon av hjerneblødning, blodtrykk, alder, mikroblødninger, komorbiditet og levevaner.
Det finnes ikke randomiserte studier som har studert platehemmende behandling hos pasienter med hjerneblødning og økt tromboembolisk risiko. Forskningsdokumentasjonen er basert på to kohortstudier.
Forskningsdokumentasjonen er av lav kvalitet og gir liten veiledning mht. anbefaling, og derfor er brukererfaring og klinisk erfaring vektlagt i større grad. Men heller ikke ut fra brukererfaring og klinisk erfaring kan det konkluderes om platehemming bør anbefales eller bør frarådes etter hjerneblødning.
Anbefalingen er basert på oppsummert forskning og arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Det er dokumentert at platehemming kan forebygge hjerneinfarkt og hjerteinfarkt [258].
Ut fra dette kan grupper med særlig risiko for hjerne- og hjerteinfarkt ha nytte av platehemmere også etter hjerneblødning.
Ulemper:
Økt risiko for ny hjerneblødning som følge av bruk av platehemmere.
Konklusjon:
Det er usikkert om de ønskede effekter veier opp for de uønskede effekter.
Kvalitet på dokumentasjonen
Forskningsdokumentasjonen er av svak kvalitet og gir liten veiledning mht. en nasjonalt normerende anbefaling (se Sof-tabell).
Verdi og preferanser
På grunn av usikkerhet omkring effekt av tiltaket, kvalitet på dokumentasjon og om fordeler vil veie opp for ulemper med tiltaket, er det usikkerhet om de fleste pasienter ville ønske dette tiltaket.
Det ble ikke funnet noen relevant systematisk litteraturoversikt ved litteratursøk for denne anbefalingen. Det ble funnet to observasjonsstudier som ble inkludert i kunnskapsgrunnlaget.
Viswanathan et al. (2006) er en prospektiv kohortestudie som hadde til hensikt å undersøke om platehemmende behandling økte risiko for gjentagende hjerneblødning. Studiepopulasjonen inkluderte 207 pasienter med primær hjerneblødning, alder ≥55 år fra USA.
Flynn et al. (2010) er en prospektiv registerstudie (observasjonsstudie) fra Skottland som bl.a. undersøkte sammenhengen mellom platehemmende behandling og gjentagende hjerneblødning. Studiepopulasjonen inkluderte 417 pasienter med tidligere hjerneblødning, gjennomsnittsalder 69.9 år.
Utfall 1: Ny hjerneblødning
Risiko for ny hjerneblødning ble utforsket i begge studier.
Viswanathan et al. (2006) oppga separate resultater for pasienter med tidligere lobar- og tidligere dyp hjerneblødning. Det ble ikke funnet noen forskjell i relativ effekt (vist ved hasard ratio, HR) på ny hjerneblødning ved oppstart med platehemmende behandling sammenlignet med kontroll (ingen platehemmer). Absolutt forskjell i effekt er ikke tilgjengelig fra denne studien, da antall hendelser (ny hjerneblødning) i hver gruppe ikke ble oppgitt. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er veldig lav. Dette grunnet høy risiko for systematiske feil (analysen var ikke justert for konfoundere og prognostiske faktorer) og fordi det foreligger usikkerhet knyttet til presisjon (svært få deltakere og vidt konfidensintervall som krysser linjen for ingen forskjell i effekt).
Resultatet fra studien av Flynn et al. (2010) samsvarer med resultatet fra Viswanathan et al. (2006). Informasjon om absolutt effekt er ikke tilgjengelig, men det ble ikke funnet noen forskjell i relativ effekt (vist ved HR) på ny hjerneblødning ved oppstart med platehemmende behandling. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er veldig lav grunnet svært høy risiko for systematiske feil (analysen var ikke justert for konfoundere og prognostiske faktorer, m.m.) og usikkerhet knyttet til presisjon (svært få hendelser (ny hjerneblødning) og vidt konfidensintervall som krysser linjen for ingen forskjell i effekt).
Utfall 2-5: (Utfall 2: Hjerneinfarkt. Utfall 3: Hjerteinfarkt. Utfall 4: Hjerneinfarkt og hjerteinfarkt (sammensatt endepunkt). Utfall 5: Hjerteinfarkt, alle typer hjerneslag og vaskulær død (sammensatt endepunkt).
Sammenlignet med kontrollgruppen (ingen platehemmer), antyder resultatene fra Flynn et al. (2010) at det ikke foreligger forskjell i relativ effekt på følgende utfall ved oppstart med platehemmende behandling etter hjerneblødning: Hjerneinfarkt; Hjerteinfarkt; Hjerneinfarkt og hjerteinfarkt (sammensatt endepunkt); Hjerteinfarkt, alle typer hjerneslag og vaskulær død (sammensatt endepunkt).
Absolutt forskjell i effekt er ikke tilgjengelig for noen av disse utfallsmålene. Evidensgrunnlaget er vurdert å være av veldig lav kvalitet grunnet svært høy risiko for systematiske feil (analysen var ikke justert for konfoundere og prognostiske faktorer, m.m.) og fordi det foreligger usikkerhet knyttet til presisjon (ukjent antall hendelser av de overnevnte utfallsmålene, og vidt konfidensintervall som krysser linjen for ingen forskjell i effekt).
257. R. W. Flynn, T. M. MacDonald, G. D. Murray, R. S. MacWalter, A. S. Doney. Prescribing antiplatelet medicine and subsequent events after intracerebral hemorrhage. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2010. 41. 2606-11. 10.1161/strokeaha.110.589143.
258. A. Viswanathan, S. M. Rakich, C. Engel, R. Snider, J. Rosand, S. M. Greenberg, E. E. Smith. Antiplatelet use after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2006. 66. 206-9. 10.1212/01.wnl.0000194267.09060.77.
Svak anbefaling brukes når ulike valg vil kunne være riktig, avhengig av pasient og situasjon. Uttrykk som brukes er "kan" og "forslår".
Antikoagulasjonsbehandling hos pasienter med hjerneblødning og atrieflimmer kan verken anbefales eller frarådes.
Antikoagulasjonsbehandling bør bygge på en individuell vurdering av indikasjoner og risiko.
Faktorer som bør tas med i vurdering for antikoagulasjonsbehandling omfatter CHA2DS2 VASc skår hos pasienter med atrieflimmer, lokalisasjon av hjerneblødning, mikroblødninger, komorbiditet og levevaner.
Optimalt tidspunkt for eventuell start av antikoagulasjonsbehandling er ikke kjent, men erfaringsmessig er det vanlig å vente til etter akuttfasen. Kontrollbilde med CT eller MR bør tas før oppstart.
Det finnes ikke randomiserte studier hvor antikoagulasjon er startet etter hjerneblødning.
I en retrospektiv kohortstudie av Kuramatsu et al. (2015) [259] var det færre dødsfall i gruppen som fikk gjeninnsatt antikoagulasjon enn i kontrollgruppen, men tiltroen til estimatene er veldig lav.
Anbefalingen er basert på oppsummert forskning og arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap.
Fordeler og ulemper
Fordeler: Fordel med antikoagulasjon er redusert risiko for hjerneinfarkt og systemiske embolier hos pasienter med atrieflimmer. Fordelen øker med økende CHA2DS2VASc skår.
Ulemper: Ulempen med antikoagulasjon etter hjerneblødning er økt risiko for blødning.
Konklusjon: Det er usikkerhet vedrørende hvorvidt de ønskede effektene veier opp for de uønskede effektene av antikoagulasjon til pasienter med hjerneblødning og atrieflimmer.
Kvalitet på dokumentasjonen
Kvaliteten på forskningsdokumentasjonen er av svak kvalitet og gir liten veiledning mht. en anbefaling. Arbeidsgruppen har lav tiltro til de dokumenterte effektene av tiltakene, og ved diskusjon av DECIDE-rammeverket var gruppen delt - på grunn av det svake kunnskapsgrunnlaget - mht. å foreslå en nasjonalt normerende anbefaling.
Verdi og preferanser
Ut fra klinisk erfaring vil pasienters ønske om oppstart av antikoagulantia variere.
Det ble ikke funnet noen relevant systematisk litteraturoversikt ved litteratursøk for denne anbefalingen. Det ble derfor sett til enkeltstudier hvorav en retrospektiv kohortstudie av Kuramatsu et al. (2015) [259] ble valgt ut som forskningsgrunnlag. Den nevnte studien inkluderte 1 176 pasienter ved 19 tredjelinjetjeneste-sentere i Tyskland. Av disse var det 566 pasienter med hjerneblødning og samtidig atrieflimmer som former basis forskningsgrunnlaget (se Summary of Findings-tabell). I tillegg til Kuramatsu et al. (2015), er også kunnskapselementer som klinisk erfaring og brukerkunnskap trukket inn i utarbeidelse av anbefalingen.
Utfall 1: Død
Sammenlignet med kontrollgruppen (ingen antikoagulasjonsbehandling), antyder resultatene fra studien at oppstart av antikoagulasjonsbehandling gir lavere risiko for død med 217 færre tilfeller per 1000 pasient med hjerneblødning (fra 129 færre til 262 færre tilfeller). Kvaliteten på evidensgrunnlaget for utfallet «død» er veldig lav grunnet usikkerhet knyttet til effektestimatet. Dette skyldes liten informasjonsstørrelse med svært få hendelser (død).
Utfall 2: Alvorlig funksjonshemming (mRS 4-6)
Alvorlig funksjonshemming ble vurdert ved bruk av modified Rankin Scale (mRS). Skalaen går fra 0 (ingen symptom) til 6 (død). Den relative (RR) og absolutte effekten som er oppgitt i studien, antyder redusert risiko for alvorlig funksjonshemming ved oppstart av antikoagulasjonsbehandling. I løpet av studien (oppfølging ett år) var det 266 færre tilfeller per 1000 pasient med hjerneblødning av alvorlig funksjonshemming blant deltakere som fikk antikoagulantia (fra 134 færre til 360 færre tilfeller). Kvaliteten på evidensgrunnlaget er veldig lav grunnet: 1) høy risiko for systematiske feil under utførelse av studien (dvs. effektestimatet er hentet fra analyser hvor det ikke er justert for statistisk signifikante forskjeller mellom de som fikk og de som ikke fikk, antikoagulasjonsbehandling); og 2) usikkerhet knyttet til presisjon grunnet liten informasjonsstørrelse (få deltakere og hendelser med alvorlig funksjonshemming)).
Utfall 3: Cerebralt infarkt (hjerne)
Cerebralt infarkt ble definert som iskemisk hjerneslag og transitorisk iskemisk anfall (TIA). Det ble ikke oppgitt relativ risiko for dette utfallet, men i stedet hyppighet av hendelser (event rate) av cerebralt infarkt for hver gruppe. Event rate er et mål på hvor mange hendelser - i dette tilfellet cerebralt infarkt – som skjer innad i hver gruppe. Funnene fra studien viste at det var en statistisk signifikant forskjell i hendelser av cerebralt infarkt mellom gruppene, og at risikoen var lavere for pasienter med antikoagulasjonsbehandling (3.9 hendelser per 100 pasient-år oppfølging) sammenlignet med pasienter uten antikoagulantia (12.7 hendelser per 100 pasient-år oppfølging). Kvaliteten på evidensgrunnlaget er veldig lav grunnet usikkerhet knyttet til effektestimatet. Dette skyldes liten informasjonsstørrelse med svært få hendelser med cerebralt infarkt.
Utfall 4: Iskemiske komplikasjoner
Iskemiske komplikasjoner ble definert som cerebrale (iskemisk hjerneslag og TIA) eller ikke-cerebrale (blodpropp i lunger, mave/tarm, ekstremiteter eller hjerteinfarkt). Den absolutte effekten antyder fordel ved behandling med antikoagulasjon med 94 færre tilfeller per 1000 pasient med hjerneblødning (fra 27 færre til 125 færre hendelser). Kvaliteten på evidensgrunnlaget er veldig lav grunnet: 1) høy risiko for systematiske feil i utførelse av studien (dvs. effektestimatet er hentet fra analyser hvor det ikke er justert for statistisk signifikante forskjeller mellom de som fikk og de som ikke fikk, antikoagulasjonsbehandling); og 2) usikkerhet knyttet til presisjon grunnet liten informasjonsstørrelse (få hendelser med iskemiske komplikasjoner).
Utfall 5: Hemorragiske (blødningsrelaterte) komplikasjoner
Hemorragiske (blødningsrelaterte) komplikasjoner ble definert som ny hjerneblødning ved cerebral-parenkymatøse eller ekstrakraniale blødninger (blødning i mave/tarm, øyet, blødning i muskulatur eller blod i urinen). Funn fra analysen antyder at det ikke foreligger forskjell i effekt på hemorragiske komplikasjoner ved behandling med antikoagulantia sammenlignet med ingen behandling. Den absolutte forskjellen i effekt viste 16 flere hendelser per 1000 pasient med hjerneblødning for pasienter med antikoagulasjonsbehandling, men det kunne være 23 færre- til 99 flere hendelser (hemorragiske komplikasjoner). Kvaliteten på dette utfallet er også vurdert som veldig lav grunnet: 1) høy risiko for systematiske feil i utførelse av studien (i.e. effektestimatet er ikke justert for statisk signifikante forskjeller mellom de som fikk- og de som ikke fikk, antikoagulasjonsbehandling); og 2) usikkerhet knyttet til presisjon grunnet liten informasjonsstørrelse (få hendelser med hemorragiske komplikasjoner).
Utfall 6: Ny hjerneblødning
Sammenlignet med kontrollgruppen (ingen antikoagulasjonsbehandling), så antyder resultatene fra studien at det ikke foreligger forskjell i effekt på ny hjerneblødning ved oppstart av antikoagulasjonsbehandling. Det ble ikke oppgitt relativ risiko for dette utfallet, men i stedet hyppighet av hendelser (event rate) for hver gruppe. Hyppighet av hendelser var lik for begge grupper med 3.9 hendelser (ny hjerneblødning) per 100 pasient-år. Kvaliteten på evidensgrunnlaget er svært lav grunnet usikkerhet knyttet til effektestimatet. Dette skyldes liten informasjonsstørrelse med veldig få hendelser (ny hjerneblødning).
259. J. B. Kuramatsu, S. T. Gerner, P. D. Schellinger, J. Glahn, M. Endres, J. Sobesky, J. Flechsenhar, H. Neugebauer, E. Juttler, A. Grau, F. Palm, J. Rother, P. Michels, G. F. Hamann, J. Huwel, G. Hagemann, B. Barber, C. Terborg, F. Trostdorf, H. Bazner, A. Roth, J. Wohrle, M. Keller, M. Schwarz, G. Reimann, J. Volkmann, W. Mullges, P. Kraft, J. Classen, C. Hobohm, M. Horn, A. Milewski, H. Reichmann, H. Schneider, E. Schimmel, G. R. Fink, C. Dohmen, H. Stetefeld, O. Witte, A. Gunther, T. Neumann-Haefelin, A. E. Racs, M. Nueckel, F. Erbguth, S. P. Kloska, A. Dorfler, M. Kohrmann, S. Schwab, H. B. Huttner. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. Jama. 2015. 313. 824-36. 10.1001/jama.2015.0846.
Sist faglig oppdatert: 21. desember 2017