2.4. Reperfusjonsbehandling og antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt

For raskest mulig platehemmende effekt bør første dose med acetylsalisylsyre gis i form av 160-300 mg uten enterodrasjering.

Dersom pasienten er allergisk mot ASA, bør klopidogrel benyttes. Vanligvis i dosering 150 - 300 mg.

Dersom en pasient får hjerneinfarkt under pågående behandling med ASA, er det vanlig klinisk praksis å gi en ekstra ladningsdose i tillegg (f.eks. ASA 250-300 mg uten enterodrasjering), men dokumentasjon mangler. Hos pasienter som får hjerneinfarkt under pågående ASA behandling, kan det vurderes å legge til et annet platehemmende middel som dipyridamol eller klopidogrel, men god dokumentasjon for slik behandling mangler også.

Etter trombolytisk behandling skal det tas kontroll med bildeundersøkelse av hjernen med CT eller MR etter ca 24 timer. Antitrombotisk behandling skal ikke gis før denne undersøkelse er gjennomført og ikke viser blødning.

Pasienter med hjerneinfarkt og atrieflimmer behandles med platehemming initialt. Pasienter med store infarkter kan starte peroral antikoagulasjonsbehandling etter om lag 1 uke (når risikoen for hemorragisk transformering er mindre). Hos pasienter med små hjerneinfarkt og atrieflimmer kan antikoagulasjonsbehandling startes etter 1- 3 dager. Pasienter som får hjerneinfarkt under pågående peroral antikoagulasjonsbehandling, bør kontinuere behandlingen hvis det foreligger indikasjon for fortsatt antikoagulasjonsbehandling.

Ved oppstart av antikoagulasjon kan DOAK eller warfarin benyttes. Se anbefalinger om antitrombotisk behandling under sekundærforebygging.

Hvis warfarin velges, seponeres ASA når INR er >2, ved bruk av DOAK seponeres ASA ved oppstart. Den antitrombotiske effekt, og dermed også mulig blødningstendens av DOAK kommer raskt, mens warfarin først virker etter noen dager. Dette bør det tas hensyn til når tidspunkt for oppstart vurderes.

Det er ikke gjennomført studier for trombolytisk behandling når det gjelder barn under 18 år. Anbefalingen gjelder derfor for voksne og uten øvre aldersgrense.

Trombolyse bør ikke gis til bevisstløse pasienter, pasienter med ukjent debut, intrakranial blødning eller tumor, tidligere hjerneblødning, blødningstendens, warfarinbehandling med INR over 1.7, fulldose heparin behandling siste 48 timer, behandling med DOAK siste 48 timer* (American Heart Association/American Stroke Association anbefaler 48 timer [99]), glukose <3 eller > 22 mmol/l, større kirurgi eller traume <21 dager, traumatisk hjertemassasje < 10 dager, punksjon ikke komprimerbart kar <10 dager, bakteriell endokarditt/perikarditt.

Systolisk BT over 185 eller diastolisk BT over 110 mmHg er kontraindikasjon, men IV-behandling kan gis for å redusere BT under dette nivå, og da kan trombolyse gis (labetolol infusjon er vanligste metode for akutt senking av blodtrykk).

Epileptiske anfall ved debut, CT av hjernen som viser utbredte infarkt forandringer og hjerneslag de siste tre mnd, og tidligere kirurgi i hjernen er også kontraindikasjoner for trombolytisk behandling.

Denne listen med kontraindikasjoner er ikke fullstendig, og i internasjonale retningslinjer er det ulike meninger om hva som er absolutte kontraindikasjoner og hva som er relative kontraindikasjoner for trombolytisk behandling. I de tilfeller der det etter individuell vurdering blir funnet indikasjon for trombolytisk behandling hos pasienter som har kontraindikasjoner som har ført til eksklusjon i de randomiserte studier, bør effekter og eventuell bivirkninger av behandlingen følges spesielt nøye. I en rapport fra American Heart Association/American Stroke Association er redegjort for grunnlaget for de ulike eksklusjons og inklusjonskriterier ved trombolyse som kan være til nytte ved vurdering av indikasjonsstilling for trombolyse [99].

Det er foreløpig kun alteplase som er godkjent for rutinemessig klinisk bruk ved IV trombolyse. Standard dosering er 0,9mg/kg, men med maks dose 90 mg. 10% av dosen gis i støt og 90 % som infusjon over 60 minutter.

Det er gjennomført en studie som viser at redusert dose ( 0,6 mg/ kg) reduserer blødningsrisiko og kan vurderes hos pasienter der blødningsrisiko er spesielt stor (1), men dokumentasjonen for anbefalingene om trombolyse bygger på doseringen 0.9mg/kg og er den best dokumenterte doseringen  [98][60].

For trombolyse ved ukjent debut eller ved oppvåkningsslag, sonotrombolyse eller ved fluktuerende utfall, er det ikke funnet tilstrekkelig kunnskapsgrunnlag for å gi en anbefaling. Se under forskningsgrunnlag og sammendrag av studie.

*Hvilke konsekvenser for trombolyse som antidot mot DOAK kan få, er foreløpig ikke vurdert.

Mekanisk trombektomi er en akuttbehandling ved hjerneinfarkter som er forårsaket av tilstopping av store arterier som forsyner hjernen. Et kateter føres inn fra arterien i lysken og opp gjennom karsystemet til hjernen, der blodproppen fjernes («fiskes ut»).

I dag utføres trombektomi ved fem intervensjonssentra i landet. Siden tidsfaktoren er svært avgjørende, vil videre etablering av metoden som rutinemessig tilbud medføre behov for en del organisatoriske endringer som tar hensyn til Norges befolkningsmønster, topografi og værforhold.

Seleksjon for trombektomi
Funksjonsnivå: I de studier som danner det forskningsmessige kunnskapsgrunnlaget for trombektomi hadde pasientene god funksjon (mRS 0-2) før det aktuelle slaget. Denne seleksjonen av pasienter bør inntil annen dokumentasjon eventuelt foreligger være retningsgivende for trombektomi i klinisk praksis.

Alder: Det er ikke grunnlag for å anbefale noen øvre aldersgrense. Effekten av trombektomi var ikke forskjellig mellom aldersgruppene i de randomiserte studiene. Det finnes ingen randomiserte studier med pasienter under 18 år.

Fremre sirkulasjon: Dokumentasjonen fra de randomiserte studiene er knyttet til okklusjon av store arterier i fremre kretsløp med ledsagende uttalte/alvorlige slagsymptomer, og den sterke anbefalingen for trombektomi gjelder slike pasienter. 
For okklusjon av arteria basilaris finnes det ingen randomiserte kontrollerte studier. Trombektomi er forbundet med større sjanse for rekanalisering enn trombolyse, men pasientseleksjon, tidsvindu og effekt er ikke klarlagt i bakre sirkulasjon.

Organisering av tilbud i Norge
Overordnet mål 
Målsetting bør være å kunne tilby trombektomi til aktuelle pasienter i alle deler av landet. Det er behov for en del felles nasjonale føringer når det gjelder krav til fagligkompetanse og aktiviteten bør monitoreres. Men grunnet geografi og demografi vil det ikke være mulig med helt identisk tilbud i hele landet og tilbudet må tilpasses til forholdene i de ulike helseregioner.

Beslutningsforum som har besluttet trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17 har anført at regionale planer bør utarbeides først og deretter samordnes i felles førende prinsipper.  Denne framgangsmåten virker fornuftig.

Hele beslutningen:
1.Mekanisk trombektomi kan videreføres til behandling ved truende eller manifest hjerneslag.
2.Hver helseregion skal som følge av dette utrede organiseringen av hjerneslagbehandlingen og den prehospitale tjenesten for å ivareta sitt «sørge for»-ansvar.
3.Helseregionene skal etter en slik gjennomgang, som er anbefalt i punkt 2, samordne føringer for tilbud om mekanisk trombektomi slik at det er felles førende prinsipper på tvers  av regionene.
De anbefalinger og råd som er anført om trombektomi her kan forhåpentligvis være nyttige i arbeidet med de regionale planer og også kunne danne et grunnlag for nasjonale føringer.  
​
Hvor mange pasienter per år er aktuelle for trombektomi?
Det finnes ulike anslag på hvor mange pasienter som kan være aktuelle for trombektomi. Norsk Hjerneslagregister viser at omlag 15 % av pasienter med hjerneinfarkt per i dag behandles med trombolyse.  Av disse har om lag 30 % NIHSS > 10 poeng som er den alvorlighetsgrad der trombektomi er best dokumentert. Med en antakelse om at logistikken kan forbedres og trombolysefrekvensen fordobles hos pasienter med NIHSS > 10 poeng, vil en trombektomi-frekvens på 5 % være mulig. I en studie fra Australia, fant man ved å bruke de samme kriterier som i de nyere RCT’ene, at 7 % kunne være aktuelle for trombektomi med restriktive kriterier og 13 % med mer liberale kriterier enn i de randomiserte studiene. Settingen var nokså lik et mellomstort norsk sykehus, med 258 hjerneinfarkt per 148 000 innbyggere per år. Dette er i overensstemmelse med en studie fra England, som estimerte at ca. 15 % av pasientene innen 6 timer kan være kandidater for trombektomi . 

Framtidig utvikling og forskning vil avklare om andelen på lengre sikt kan økes ytterligere.

Samlet vurderes det som realistisk at 5-7 % kan være aktuelle for trombektomi per i dag og at andelen trolig vil øke med forbedret logistikk, diagnostikk og tekniske behandlingsløsninger. Dette betyr at 500-700 pasienter i Norge kan være aktuelle for trombektomi per i dag.. 

Det er et stort gap mellom andelen som kan være  aktuell for behandling og de som faktisk får behandling. Dette nødvendiggjør tiltak for å bedre tilgangen til behandling.

Balanse mellom tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum
I utgangspunktet kan det være et motsetningsforhold mellom målsetting om høyt volum og høy spesialiseringsgrad på den ene siden og reell tilgang til rask behandling på den andre siden. I Norge må det derfor søkes løsninger som balanserer tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum. Kvaliteten kan bli redusert ved mindre erfaring og lavt pasientvolum og derfor er monitorering av aktiviteten viktig.

Det må lages praktiske løsninger tilpasset befolkningsstruktur og geografi i de ulike regioner og videre utarbeides noen felles nasjonale føringer med hensyn til basale krav til faglige forutsetninger, pasientvolum og monitorering av aktivitet. Til grunn for disse løsninger må ligge hensynet til at tidsfaktoren er den viktigste enkeltfaktor for godt resultat og derfor er regionale planer for å oppfylle dette viktig ( se også «Organisering for å  redusere tidsbruk»  nedenfor) 

Faglige forutsetninger
I august 2016 ble det publisert Europeiske anbefalinger om organisering av trombektomi, utarbeidet av en tverrfaglig gruppe (nevrologi, nevrokirurgi, nevroradiologi, nevrointensiv medisin og akuttmedisin) fra syv europeiske land, som representerte seks faglige organisasjoner (i alfabetisk rekkefølge): European Academy of Neurology (EAN), European Association of Neurosurgical Societies (EANS), European Society of Emergency Medicine (EuSEM), European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT), European Society of Neuroradiology (ESNR), European Stroke Organisation (ESO) [3].  Rapporten inneholder en gjennomgang av eksisterende evidens for faglige rammer, aktører, opplæring og monitorering av aktivitet. 

Med grunnlag i Kunnskapssenterets rapport, europeiske anbefalinger, etablert praksis i Norge samt egen erfaring og kunnskap i arbeidsgruppen, gis følgende råd  vedrørende organisering og som de ulike regioner kan vurdere og tilpasse i sitt arbeid med regionale planer:

Intervensjonister

• Trombektomi bør utføres av intervensjonsnevroradiologer eller intervensjonsradiologer med tilstrekkelig opplæring i metoden. 
• Det bør utvikles en standard for teoretisk og praktisk opplæring. Opplæringens innhold og omfang kan sikres ved hospitering ved sentra med høyt volum. Rotasjonsordninger kan bidra til å opprettholde og videreutvikle kunnskap og ferdigheter. 

Tverrfaglig slagteam (behandlingskjeden)

• Trombektomi bør være basert på et effektivt tverrfaglig slagteam. 
• Slagteamet bør bestå av nevrologisk vakt / lege fra slagavdeling (teamleder), radiologisk vakt, intervensjonsradiolog og anestesilege. Involverte aktører må ha fått opplæring og ha god kunnskap om metoden. Regelmessige øvelser for slagteamet bør gjennomføres.

Slagenhet

• Senteret bør ha en velfungerende slagenhet med tilstrekkelig kapasitet til overvåking. 

Pasientvolum

Det kan ikke anbefales et spesifikt krav til behandlingsvolum for trombektomisentra i Norge.

• På grunn av Norges geografi og demografi kan det ikke anbefales et spesifikt volumkrav til sentre som skal tilby trombektomi, men det må vektlegges at faglige forutsetninger og kvalifikasjoner er tiltede. Dette er i tråd med Kunnskapssenterets metodevurdering og de Europeiske anbefalingene. 
• Lavt volum kan være en utfordring i forhold til kvalitet, men lang avstand som medfører sterkt forsinket behandling eller ingen behandling, vil være mer alvorlig for pasienten. 

Organisering for å redusere tidsbruk:

Pasienter som er aktuelle for trombektomi må raskest mulig til behandling. 

• Sannsynligheten for et godt klinisk resultat faller raskt med lengre tid til trombektomi.  
• Direktetransport til trombektomisenter bør vurderes for pasienter som kan være aktuelle for trombektomi, hvis det ikke er vesentlig forskjellig avstand mellom trombektomisenter og sykehus som gi trombolyse. 
• Det finnes flere kliniske skalaer som er utviklet for at prehospitalt personell skal kunne gradere slagets alvorlighet. Fellesnevneren er at høy alvorlighetsgrad indikerer høy sannsynlighet for okklusjon av stor hjernearterie og høy sannsynlighet for at pasienten er aktuell for trombektomi. Slike skalaer kan brukes for å triagere pasienter som kan være aktuelle for trombektomi direkte til trombektomisenter. Imidlertid vil man med slike skalaer miste mange som kan være aktuelle for trombektomi [4, 5]. Hva som samlet gir best nytte for pasienten, triagering eller mer uselektert direktetransport til trombektomisenter, må vurderes basert på tidsbruk til forskjellige behandlingstilbud. 
• Det kan være et motsetningsforhold mellom målsetting om rask intravenøs trombolyse på den ene siden og raskt trombektomi på den andre siden. Tilbud om trombolyse finnes på nesten alle sykehus som behandler akutt slag og trombektomi er eller vil bare være mulig å etablere på et begrenset antall sykehus Det må gjøres en avveining av om pasienten er best tjent med transport til nærmeste sykehus som tilbyr trombolyse eller best tjent med transport direkte til nærmeste senter som tilbyr trombektomi. Trombolyse er aktuelt for langt flere enn det trombektomi er, så hvis transport til trombektomisenter forsinker trombolyse kan effekten for en god del pasienter bli negativ, Dette kan i noen grad imøtekommes ved å kombinere rask trombolyse på ett senter (lokalsykehus) med påfølgende rask videretransport til trombektomisenter hvis CT angiografi viser okklusjon i en stor arterie. Transport til trombektomisenter kan da skje mens trombolyseinfusjon pågår (Drip and Ship). Geografi, bosetting og sykehusstruktur i de ulike helseregioner vil være faktorer av betydning når fordeler og ulemper med de ulike alternativer vurderes. Noen steder og regioner vil trolig en sentralisering kunne være fordelaktig, Andre steder vil desentralisert initialbehandling være å foretrekke. 
• De ulike RHF bør derfor utarbeide planer for hvordan trombolyse og trombektomi-tilbudet bør organiseres i deres region. Noen steder  kan samarbeid over regiongrenser også være aktuelt å vurdere. Utarbeidelse av regionale planer er også i samsvar med Beslutningsforums beslutning om innføring av trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17.

Prehospital behandlingskjede

Det bør etableres effektive rutiner for kommunikasjon mellom prehospitale tjenester og sykehus. 

• Informasjonen bør omfatte tidligere funksjonsnivå (hvis tilgjengelig), debuttidspunkt (hvis kjent) og klinisk status. 
• Prehospital nevrologisk undersøkelse bør standardiseres.
• For spørsmål om hvor pasienten skal transporteres, bør det prehospitale personell ha èn kommunikasjonslinje linje å forholde seg til (innenfor et nettverk av sykehus).

Sykehus i nettverk

Sykehus bør organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene.

• Europeiske retningslinjer anbefaler at sykehus organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene. Dette er i tråd med Nasjonal Helse- og Sykehusplan der det skisseres behov for at sykehusene i større grad enn nå utfyller hverandre i oppgaveløsning som ”sykehus i nettverk”. 

Monitorering av aktiviteten ved trombektomisentra

• Aktiviteten ved trombektomisentra i Norge bør monitoreres i et felles kvalitetsregister. Det bør registreres viktige tider som mål for logistikk, mål for behandlingsresultat og komplikasjoner. Registreringen bør omfatte: 
• Andel vurderte og behandlede pasienter
• Tid fra symptom til oppnådd reperfusjon samt ulike mellomtider (sykehus, intravenøs trombolyse, ankomst trombektomisenter, lyskepunksjon, reperfusjon) 
• Grad av oppnådd reperfusjon
• Komplikasjoner – symptomgivende blødninger
• Nevrologisk funksjon etter 24-36 timer målt med NIHSS skår.
• Funksjon etter 3 måneder målt med modified Rankin Scale (mRS)

Det bør rapporteres jevnlig fra kvalitetsregisteret med bruk av definerte kvalitetsindikatorer

Lokalisering av trombektomisentra

Per 2016 tilbys trombektomi fem steder i Norge; Oslo Stavanger, Bergen, Trondheim og Tromsø. Sentrene har ulik profil vedrørende intervenjonistenes bakgrunn og opplæring, pasientvolum, seleksjonsmetoder- og kriterier og monitorering av aktiviteten. Det har frem til 2016 ikke vært noen koordinert implementering av trombektomi i Norge. De aktuelle sentra per i dag har utviklet tilbud basert på de ressurser som har vært tilgjengelig. Andre sentre har avventet oppstart i påvente av regionale eller nasjonale føringer. Det bør vurderes om det er behov for opprettelse av flere sentra for å kunne gi et godt landsdekkende tilbud.

Både sentra som har startet og eventuelt nye sentra bør legge til grunn felles føringer for intervensjonistenes bakgrunn og opplæring, sentrenes tverrfaglige tilbud samt monitorering av aktivitet.

Hvis det skal etableres nye trombektomitilbud, bør det tas hensyn til geografi og pasientvolum og til at senterets strukturelle og faglige forutsetninger for etablering av et tilbud vil kunne tilfredsstille nasjonale føringer og de viktigste internasjonale føringer for kvalitet.

Metoden er en høyspesialisert tjeneste, og det er per i dag ikke aktuelt å etablere dette ved samtlige sykehus som behandler hjerneslag. Det vil derfor være krevende å organisere tjenesten med et tilbud med mekanisk trombektomi så nær pasientene som mulig. Beslutningsforum for nye metoder har bestemt at hver helseregion først skal gjennomgå sin organisering. Deretter skal tilbudet samordnes nasjonalt slik at det følger felles prinsipper.

Med den geografi og befolkningsstruktur vi har i Norge kan det noen steder være aktuelt å vurdere om andre spesialister kan utføre trombektomi for å øke tilgjengeligheten og sikre robuste vaktordninger. Disse må da ha gjennomgått tilstrekkelig opplæring i metoden og nevroradiologiske aspekter av slagbehandling. I USA er det praksis at nevrologer og nevrokirurger kan få slik opplæring. Et aktuelt alternativ som diskuteres i flere land er å benytte spesialopplærte intervensjonskardiologer. Uansett spesialistenes bakgrunn blir det svært viktig med en nøye monitoring av aktivitet og behandlingsresultater

Mekanisk trombektomi kan være en aktuell akuttbehandling ved hjerneinfarkter som er forårsaket av tilstopping av store arterier som fører blod til hjernen. Et kateter føres inn fra arterien i lysken og opp gjennom karsystemet til hjernen, der blodproppen fjernes («fiskes ut»).

I dag utføres trombektomi ved syv intervensjonssentra i landet.

Anbefaling om trombektomi innen 6 timer fra symptomdebut, ble publisert i 2017. Den aktuelle anbefaling omhandler trombektomi i utvidet tidsvindu fra 6 - 24 timer etter debut.

Tidsfaktoren er fortsatt viktig ved mekanisk trombektomi også i tidsvinduet etter 6 timer, og derfor bør rask logistikk også etterstrebes for pasienter som er aktuelle for trombektomi i tidsrommet 6 timer - 24 timer etter symptom debut.

Seleksjon for trombektomi

Dokumentasjonen fra de randomiserte studiene DAWN  og DEFUSE 3, begge publisert i "The New England Journal of Medicine" i 2018, benyttes ved seleksjon av aktuelle pasienter for trombektomi mellom 6 – 24 timer. Den sterke anbefalingen for trombektomi mellom 6 og 24 timer gjelder slike pasienter.

Seleksjonskriterier:

• Ingen tidligere alvorlig funksjonssvikt (mRS 0-2)
• Alvorlige hjerneslagsymptomer målt med NIHSS skår > 6. (Defuse: NHISS ≥ 6 – DAWN ≥ 10).
• Påvist okklusjon i karotis-kretsløpet (okklusjon i karotis interna eller midtre hjernearteries første del (M1)

Denne seleksjonen av pasienter basert på tidligere funksjonsnivå, NIHSS skår og angiografi funn bør inntil annen dokumentasjon eventuelt foreligger, være retningsgivende for den kliniske praksis når det gjelder den initiale seleksjon for trombektomi i utvidet tidsvindu. Det er viktig at sykehus sammen med AMK og ambulansetjenesten finner fram til prosedyrer som identifisere de relativt få pasienter med alvorlige slagsymptomer som kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu, og prioriterer disse for rask innleggelse. Ved alle lokalsykehus bør det kunne utføres seleksjon av pasienter basert på tidligere funksjonsnivå, NIHSS skår og angiografi.

I tillegg kreves for den endelige seleksjon, penumbra diagnostikk dvs. avanserte bilde undersøkelser som kartlegger i hvilken grad det er områder med sirkulasjonssvikt som fortsatt kan «reddes» ved re-etablering av sirkulasjonen.

Vurdering av seleksjonskriteriene:

• Ingen tidligere alvorlig funksjonssvikt (mRS  0-2)

I de randomiserte studier er det ikke inkludert pasienter som har alvorligere funksjonssvikt enn mRS 2. I tidsvindu 0-6 timer er det lite dokumentasjon for nytte av trombektomi for pasienter med alvorlig funksjonssvikt før hjerneslaget, og i studiene som har undersøkt trombktomi i utvidet tidsvindu er pasienter med alvorlig funksjonshemming ekskludert. Ut fra den eksisterende dokumentasjon, anbefales derfor å begrense trombektomi i utvidet tidsvindu for pasienter med mRS 0-2. Pasienter med mRS>2 pga tidligere traume eller sykdom,  som ellers er velfungerende, kan etter individuell vurdering være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu.

• Det er ikke grunnlag for å anbefale øvre aldersgrense.

Under forutsetning av god funksjonsevne før slaget, er ikke effekten av trombektomi forskjellig mellom aldersgruppene. Det finnes ingen randomiserte studier for de under 18 år. For de få pasienter dette måtte gjelde, må det foretas individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle.

• Alvorlig hjerneslagsymptomer målt med NIHSS (NIHSS >6)

Grensen for NIHSS >6 er valgt fordi det ikke finnes dokumentasjon av nytteverdi for trombektomi hos pasienter ved lettere symptomer. Se metaanalyse og subgruppeanalyse i JAMA neurology. 

I de studier som danner det forskningsmessige grunnlag for anbefalingen, så hadde nesten alle pasienter NIHSS<10 og median NIHSS var 17. Dvs de fleste aktuelle pasienter har meget alvorlige slagsymptomer.

De fleste pasienter som har dokumentert nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu vil ha alvorlige lammelser og eller alvorlig afasi.

Alvorlige lammelser vil være lammelser som er så uttalt at pasienten har vansker med å bevege arm og/eller bein mot tyngdekraften eller hvis de klarer å bevege mot tyngdekraften at  arm og eller bein drifter ned mot underlaget innen 5 -10 sekunder. Dette vil gi NIHSS > 6 , og ofte >10 som er den alvorlighetsgrad der nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu er best dokumentert.

Alvorlig afasi/global afasi vil føre til at kommunikasjon er vanskelig eler umulig. Som regel vil alvorlig afasi gi NIHSS >6, slik at disse pasienter også vil oppfylle den grensen som retningslinjen anbefaler.

Mange kommunikasjonsproblemer hos akutt syke kan oppfattes som afasi uten at det foreligger hjerneslag, og det vil derfor være krevende prehospitalt å selektere ut pasienter som bør innlegges raskest mulig inkludert med helikoptertransport.  Når det heller ikke finnes dokumentasjon for nytte av trombektomi ved NIHSS <6, så er denne NIHSS grensen beholdt. Det trengs mer forskning på trombektomi for lette slagsymptomer før det kan gis nasjonale normative anbefalinger ved hjerneslag med NIHSS <6. 

Dersom afasi er kombinert med ett eller flere andre akutte hjerneslagsymptomer er diagnosen akutt hjerneslag sannsynlig og slike pasienter er aktuelle å vurdere for trombektomi i utvidet tidsvindu, men disse pasientene vil også ha NIHSS>6.

Det er grunn til å understreke at i de studier som danner det forskningsmessige grunnlag for anbefalingen, så hadde nesten alle pasienter NIHSS > 10, og median NIHSS var 17. Det vil si de fleste aktuelle pasienter har meget alvorlige slagsymptomer.

• Påvist okklusjon i karotis-kretsløpet (okklusjon i karotis interna eller midtre hjernearteries første del (M1)*

Seleksjon med penumbra diagnostikk er nødvendig for den avsluttende identifisering av pasienter som kan ha nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu. Denne penumbra diagnostikk bør skje med avanserte bilde undersøkelser som kartlegger i hvilken grad det er områder med sirkulasjonssvikt som fortsatt kan «reddes» ved re-etablering av sirkulasjonen..

Å få etablert gode kriterier for når en penumbra er så stor og god at pasienten kan ha god nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu vil være en betydelig utfordring for trombektomi sentrene. Årsaken er at RAPID software som ble benyttet i DAWN og DEFUSE, og som gir et automatisk svar vedr størrelse på penumbra, har en meget kostnadskrevende lisens og er ikke alminnelig tilgjengelig i norske sykehus foreløpig. 

Den avsluttende seleksjon og prioritering av pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu bør gjøres av erfaren slaglege i samråd med nevroradiolog eller erfaren intervensjonsradiolog ut fra ovenstående kriterier og utfra forventet risiko ved inngrepet.

Organisering av tilbud i Norge

Overordnet mål

I 2016: Beslutningsforum for nye metoder bestemte at hver helseregion først skulle gjennomgå sin organisering for å finne ut hvordan regionen kunne tilby trombektomi 0-6 timer etter symptomdebut. Deretter skulle tilbudet samordnes nasjonalt slik at det følger felles prinsipper.

Utdrag av beslutningen fra 2016 (nyemetoder.no):

1. Mekanisk trombektomi kan videreføres til behandling ved manifest hjerneslag(hjerneinfarkt).
2. Hver helseregion skal som følge av dette utrede organiseringen av hjerneslagbehandlingen og den prehospitale tjenesten for å ivareta sitt «sørge for»-ansvar.
3. Helseregionene skal etter en slik gjennomgang, som er anbefalt i punkt 2, samordne føringer for tilbud om mekanisk trombektomi slik at det er felles førende prinsipper på tvers av regionene.

Trombektomi i utvidet tidsvindu vil følge de samme prinsipper, men med regionale tilpasninger som tar hensyn til befolkning, geografi og sykehusstruktur.

Hvor mange pasienter per år er aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu?

I flytskjemaet under presenteres en oversikt over hvor mange pasienter pr 1000 pasienter med hjerneslag, som kan være aktuell for trombektomi ut fra dagens kunnskapsgrunnlag (ref: DAWN, DEFUSE 3 og Norsk hjerneslagregister (stolav.no). 

Studiene (DAWN og DEFUSE 3) gir ikke direkte informasjon om hvor mange pasienter som kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu, men ved å data fra et av sentrene sammen med data fra Norsk hjerneslagregister og HTA fra Sverige, er det mulig å komme frem til relativt gode estimater (ref: DAWN, DEFUSE 3, HTA fra Sverige. Jadhav mfl. 2018 og Norsk hjerneslagregister).Flytskjema viser at ca 2% vil ende opp som sannsynlige kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu. Dersom en benytter data fra Norsk hjerneslagregister som viser at ca 10 000 pasienter blir innlagt i sykehus med akutt hjerneslag pr år, så vil 2% utgjøre ca 200 pasienter. Slike estimater kan være usikre og må tolkes med forsiktighet, men ca 200 trombektomier i utvidet tidsvindu er sannsynligvis et omfang som det initialt bør planlegges ut fra. Dersom videre forskning finner at indikasjonene kan utvides, vil antall pasienter øke.

Det er få pasienter som er aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu (se nedenfor) og den prehospitale vurdering og vurdering ved lokalsykehus er viktig for seleksjon av pasienter. Hovedregel vil derfor være at pasienter som kan være aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu, innlegges på lokalsykehus for avklaring av det videre behandlingstilbud

Flytskjema med tekst

Flytskjemaet viser at ca 20 pasienter (2 %) vil ende opp som aktuelle for trombektomi per 1000 pasienter med akutt hjerneslag. I tillegg vil en del «slag mimics»  ytterligere «utvanne» sluttresultatet, men ved å bruke strenge kriterier for alvorlighet av slagsymptomer ( NIHSS> 6) vil andelen  mimics sannsynligvis bli noe redusert.

Flytskjema "Aktuelle pasienter" for trombektomi i utvidet tidsvindu per år i Norge:

Alle tall i flytskjemaet representerer antall pasienter per 1000 pasienter med hjerneslag i Norge. Til venstre er anført hvilke aktører som bør ha hovedansvar for de ulike trinn i seleksjonen. Estimatene er fra Dawnog Defuse 3 studiene, og hentet fra Jadhav et al . Stroke 2018, kombinert med data fra Norsk hjerneslagregister. I region Skåne i Sverige er gjort tilsvarende estimater som viser tilnærmet de samme andeler som er aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu (HTA)

Forklaring til de ulike seleksjonstrinn i flytskjemaet

1. seleksjon (kan avklares av prehospitale tjenester):  Ca 10 % har alvorlig funksjonshemning før slaget og kan identifiseres ved at de er på sykehjem eller har hjemmesykepleie mange ganger daglig. Seleksjon 1

2. Seleksjon (kan avklares av prehospitale tjenester): Ca 60 % av pasienter innlegges innen 4 timer og vil da hvis indisert i de fleste tilfeller kunne få trombektomi innen 6 timer eller like etter 6 timer ved rask overføring til trombektomisenter. Dvs de vil være kandidater for trombektomi innenfor det ordinære tidsvinduet på 6 timer

3. Seleksjon (kan i noen grad avklares av prehopsitale tjenester i samråd med vakthavende slaglege. Ytterligere avklaring/seleksjon av pasienter med NIHSS < 6 kan skje i lokalsykehuset): Ca 75 % av pasienter som innlegges etter 4 timer har lette slagsymptomer.

4. Bildeseleksjon 1 (kan avklares i lokalsykehuset): ca 10 % vil ha hjerneblødning som påvises ved CT caput.

5. Bildeseleksjon 2 (kan avklares i lokalsykehuset: Ca 50 % (40-50 %) av pasientene vil kunne påvise ved CT angio okklusjon i carotis/media. Det er varierende  angivelser i ulike studier om andel pasienter hvor det kan påvises en okklusjon i carotis/media, men andelen er i de fleste studier angitt til 30 – 50% og aldri over 50%.

6. Bildeseleksjon 3 - Seleksjon ved avansert bildediagnostikk (kan avklares i trombektomi senter – og i enkelte lokalsykehus): Ca 50 % ( 30-50 %) vil ved avsluttende seleksjon med CT perfusjon ha funn som indikerer at et signifikant område med hjernevev kan reddes ved reperfusjon-trombektomi.  

Balanse mellom tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum

For at trombektomi skal være tilgjengelig både innen 6 timer og i utvidet tidsvindu opptil 24 timer, må det søkes løsninger som balanserer tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum. Da trombektomi i tidsvindu 0 – 6 timer ble godkjent, var det etablert 5 trombektomisentre i Norge. Antallet er nå utvidet til 7 trombektomisentre.

Det må lages praktiske løsninger tilpasset befolkningsstruktur og geografi i de ulike regioner og videre utarbeides noen felles nasjonale føringer med hensyn til basale krav til faglige forutsetninger, pasientvolum og monitorering av aktivitet (Se anbefaling om trombektomi innen 6 timer).

Faglige forutsetninger

Å selektere de aktuelle pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu, vil være mer utfordrende i de prehospitale tjenester og lokalsykehus, og faglig oppdatering om seleksjonskriterier er viktig. Ellers er de faglige forutsetninger for trombektomi i utvidet tidsvindu  de samme som  for trombektomi innen 6 timer. 

Intervensjonister

Når det gjelder krav til intervensjonister, slagteam og slagenhet, er det de samme som for trombektomi innen 6 timer.

Organisering for å redusere tidsbruk:

Pasienter som er aktuelle for trombektomi bør raskest mulig til behandling.

• Sannsynligheten for et godt klinisk resultat reduseres med lengre tid til trombektomi slik at tidsfaktoren er også av betydning ved trombektomi i utvidet tidsvindu.
• Andel pasienter som har nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu er lavt bedømt ut fra analyser av data fra DAWN og DEFUSE 3. HTA fra Lund i Sverige viser også at andelen aktuelle pasienter ut fra dagens kunnskapsgrunnlag er lavt ca 2,7 %. Dette samsvarer med de andeler som fremgår av flytskjema som er laget basert på data fra Norsk hjerneslagregister som har kommet frem til ca 2%, men denne beregningen har tatt med alle hjerneslag og ikke kun hjerneinfarkt som i HTA fra Sverige. Estimatene fra Norge og Sverige er derfor tilnærmet identiske.  4 timer er valgt  som grense fordi pasienter som innlegges etter 4 timer, som oftest ikke vil være aktuelle for trombektomi innen 6 timer. 
• De ulike trombektomisentre bør finne fram til den mest hensiktsmessige organisering av trombektomi i sin region i samråd med sine lokalsykehus.
• Planene i de ulike RHF for trombektomi bør derfor inneholde informasjon om hvordan logistikken for pasienter som er aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu bør organiseres.

Noen steder kan samarbeid over regiongrenser også være aktuelt å vurdere. Utarbeidelse av regionale planer er også i samsvar med Beslutningsforums beslutning om innføring av trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17.

Organisering og oppgaver for de ulike ledd i behandlingskjeden ved trombektomi i utvidet tidsvindu

I flytskjema er anført de seleksjonsoppgaver som de ulike ledd i behandlingskjeden bør ha som mål å avklare.

AMK og ambulansetjenestens oppgaver for seleksjon av pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu.

AMK og ambulansetjenestens oppgaver er den prehospital vurdering for å identifisere pasienter som er aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu.

Det finnes ingen gode valide verktøy for denne seleksjon og identifisering. Men det kan være nyttig å avklare følgende spørsmål for å vurdere om en pasient kan være aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu:

1. Har pasienten slagsymptomer i form av alvorlige lammelser i arm og/eller bein? Alvorlige lammelser vil være lammelser som er så uttalt at pasienten har vansker med å bevege arm og/eller bein mot tyngdekraften eller hvis de klarer å bevege mot tyngdekraften at  arm og eller bein drifter ned mot underlaget innen 5 -10 sekunder
2. Har pasienten afasi kombinert med andre fokale slagsymptomer som for eksempel fascialisparese, arm og/eller bein parese eller dysartri?
3. Har pasienten vært selvhjulpen før hjerneslaget?
4. Er pasienten våken eller lett vekkbar?
5. Har 113 (AMK) fått henvendelse om pasienten over 4 timer etter debut, eller om pasienten har våknet med symptomer ?
6. Har 113 (AMK) fått henvendelse om pasienten tidsnok til at pasienten kan nå sykehus innen 20-22 timer etter debut?

• Tidsangivelsen på 20-22 timer er angitt fordi de fleste aktuelle pasienter da vil kunne bli overført til trombektomisenter innen 24 timer fra symptomdebut..
• Pasienter hvor spm. 1 og/eller 2 kan besvares med ja, og spørsmål 3-6 kan besvares med ja, kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu, og  AMK/ambulansetjenesten bør ta kontakt med vakthavende lege på slagavdelingen på aktuelle lokalsykehus for å avklare  det videre forløp inkludert hastegrad på innleggelse.

Prehospital behandlingskjede ved trombektomi for pasienter i utvidet tidsvindu vil i hovedtrekk følge de anbefalinger som er gitt for trombektomi innen 6 timer, men lokalsykehusene vil i enda større grad være det mest aktuelle og riktige initiale innleggelsessted. 3 av 4 pasienter som henvender seg til helsetjenesten mer enn 4 timer etter symptomdebut har lette slagsymptomer (NIHSS skår 0-5 poeng) og er i henhold til denne anbefalingen ikke aktuelle for trombektomi. Det er derfor bare et mindretall som bør innlegges med stor hastegrad og alarm slik som anbefalt for pasienter som er aktuelle for trombolyse innen 4,5 timer og trombektomi innen 6 timer.

Det er viktig at sykehus sammen med AMK og ambulansetjenesten finner fram til prosedyrer som identifisere de relativt få pasienter med alvorlige slagsymptomer som kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu og prioriterer disse for rask innleggelse. De anførte spørsmål ovenfor kan være et hjelpemiddel for å identifisere aktuelle pasienter.

Lokalsykehusenes Oppgaver for seleksjon av pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu:

Lokalsykehus skal utrede pasienter  som innkommer sykehuset mellom 4 – 20-22 timer etter symptomdebut, og som etter utredningen kan utføres til trombektomisenter innen 24 timer etter debut. Lokalsykehuset skal utføre seleksjon av pasienter basert på:

• CT caput som ikke viser blødning
• CT angiografi  som viser okklusjon av karotis og M1* 
• selvhjulpenhet før slaget (mRS 0-2**)
• NIHSS skår > 6
• Ingen uttalte forandringer på CT som indikerer et stort etablert infarkt.

Dersom seleksjonskriteriene for trombektomi i utvidet tidsvindu er oppfylt bør lokalsykehus og intervensjonssykehus ha en dialog vedrørende overflytting av pasient for videre utredning med henblikk på eventuell  trombektomi i utvidet tidsvindu.

Det bør iverksette tiltak for raskest mulig overflytting til intervensjonssenter dersom trombektomi fortsatt anses indisert.

*) Hvis det påvises M2 okklusjon sammen med alvorlige slagsymptomer, (NIHSS > 6) åpner anbefalingen for individuell vurdering om trombektomi kan være aktuelt. Dersom det påvises okklusjon i bakre kretsløp (arteria basilaris), kan pasienter etter individuell vurdering, være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu på samme måte som for trombektomi i tidsvindu 0-6 timer. (lim inn anbefalingen evt lenke dette til den aktuelle teksten)

**) Pasienter med mRS>2 pga tidligere traume eller sykdom,  som ellers er velfungerende, kan etter individuell vurdering være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu.

Intervensjonssenterets oppgaver ved seleksjon:

Ved beslutning om overflytting fra lokalsykehus til intervensjonssenter, utløses slagalarm. Ved ankomst verifiseres seleksjon basert på tidligere informasjon fra lokalsykehus om pasienten oppfyller de anførte seleksjonskriterier for trombektomi i utvidet tidsvindu og CT perfusjon utføres. Hvis CT perfusjon indikerer en stor og gjenværende penumbra så er pasienten en aktuell trombektomi kandidat og bør raskest mulig overføres til angiolab for start av trombektomi.

Sykehus i nettverk

Europeiske retningslinjer anbefaler at sykehus organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene. Dette er også i tråd med Nasjonal Helse- og Sykehusplan der det skisseres behov for at sykehusene i større grad enn nå utfyller hverandre i oppgaveløsning som ”sykehus i nettverk”.

I de praktiske råd i denne anbefalingen, er forsøkt vektlagt oppgavene til de ulike sykehus i slike nettverk.

Monitorering av aktiviteten ved trombektomisentra

• Monitorering av trombektomi i utvidet tidsvindu skal i hovedtrekk følge anbefalingen for monitorering av trombektomi innen 6 timer.
• Aktiviteten ved trombektomisentra i Norge bør monitoreres i et felles kvalitetsregister. Norsk hjerneslagsregister har modul for innregistrering av aktuelle data i en elektronisk versjon fra 1. januar 2020.

Seleksjon:

I klinisk praksis bør dobbelt platehemming benyttes til pasienter hvor det er god dokumentasjon for effekt.

Studiene som dokumentere effekt av dobbelt platehemming, har inkludert pasienter med

• små hjerneinfarkter definert som lette slagsymptomer med National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
• alvorlige TIA med høy risiko for etterfølgende hjerneinfarkter definert som TIA  med ABCD2 skår 4-7 poeng

Det er hensiktsmessig å benytte NIHSS og ABCD2 skår for utvelgelse av pasienter.

Pasienter som har atrieflimmer og hjerneinfarkt med NIHSS 0-3 eller alvorlige TIA har vært ekskludert fra studiene, og for slike pasienter forslås å følge de eksisterende anbefalinger om antitrombotisk  behandling i akuttfasen og den videre sekundær profylakse.

Studiene har ikke inkludert pasienter med trombolyse, så dokumentasjon for dette mangler. Etter individuell vurdering, kan det være aktuelt å vurdere dobbel platehemming 24 timer etter trombolyse hvis NIHSS er 0-3 og det ikke er påvist hjerneinfarkt med blødning.

Begrensninger til små hjerneinfarkter:

Dobbelt platehemming er begrenset til hjerneinfarkter med NIHSS skår 0-3 poeng, fordi studier med dobbelt platehemming for  pasienter med moderate og store hjerneinfarkt (MATCH studien) har gitt større risiko for blødning enn for pasienter med mindre hjerneinfarkt. Blødningsrisikoen har vært så stor at dobbelt platehemming ikke har gitt noen positiv effekt ved moderate og store hjerneinfarkter.

Begrensninger til høyrisiko TIA:

I studiene som har undersøkt effekten av dobbelt platehemming ved TIA er ABCD2 skår benyttet for å definere TIA med størst risiko for å få etterfølgende hjerneinfarkt. Høy ABCD2 skår øker også sannsynligheten for at den forbigående hendelsen har vært et TIA og det er  sikker/sannsynlig TIA med ABCD2 skår 4-7 som kan være aktuelle for dobbel platehemming.

Omfang:

I Norge har halvparten av pasienter som innlegges med akutt hjerneinfarkt NIHSS 0-3 (Årsrapport 2019 Norsk hjerneslagregister) og  over 60 % av pasienter med TIA har ABCD2 skår 4-7(Ildstad et al. BMJ Neurology 2019). Det betyr at et stort antall pasienter med akutt hjerneinfarkt og TIA vil være aktuell for slik dobbelt platehemming

Oppstart av behandling:

Det anbefales at behandlingen starter innen 24 timer etter debut av symptomer og tidligst mulig etter diagnostisk avklaring. For pasienter med symptomer forenlig med hjerneinfarkt (vedvarende slagsymptomer med NIHSS 0-3 ) utføres bildediagnostikk før oppstart av platehemming for å utelukke blødning.

For pasienter med høyrisiko TIA (ABCD 2 skår 4-7) kan initialt platehemmende behandling med acetylsalisylsyre (ASA)  starte før bildediagnostikk (link til tidl anbefaling ). Tilleggsbehandling med klopidogrel foreslås etter at bildediagnostikk har utelukket blødning da de aktuelle studier når det gjelder dobbelt platehemming har gjennomført bildediagnostikk før behandlingsstart.

Dosering:  

Som praktiske råd til de fleste pasienter anbefales som ladningsdose ASA 300 mg og klopidogrel 300 mg, etterfulgt av 75 mg x1 for begge legemidler. I studiene er det brukt ladningsdose for klopidogrel 300-600 mg,  ASA varierende fra 75 – 300 mg, så noe entydig dokumentasjon når det gjelder optimal dosering foreligger ikke. Med det aktuelle doseringsrådet antas at det meste av effekten av dobbelt platehemming tas ut og uten noen klinisk betydningsfull økning av blødningrisiko.    

Hos pasienter der blødningsrisikoen oppfattes som høy, inkludert stor komorbiditet, kan det være aktuelt å avstå fra dobbelt platehemming og heller satse på ASA monoterapi initialt.

Behandlingsvarighet:

Det anbefales at behandlingen med kombinasjonen av ASA og klopidogrel gis i 10 til 21 dager. Studiene definerer 10-21 dager og 30 dager som de sannsynlig mest optimale behandlingsperioder. Risiko for blødninger øker jo lengre behandlingen foregår, mens det meste av effekten når det gjelder å forhindre hjerneslag synes å bli tatt ut i løpet av de første 10-21 dager.

Videre sekundærprofylakse etter 21 dager når det gjelder platehemming, bør følge de generelle anbefalinger der klopidogrel monoterapi eller kombinasjon ASA og dipyridamol anbefales. 

Oppstart av dobbel platehemming med ASA og klopidogrel hos pasienter som står på ASA før akutt TIA/hjerneinfarkt, og hos subgruppen av pasienter med fluktuerende utfall, er avhengig av individuell vurdering der det bør vektlegges om det foreligger:

• Høygradige stenoser i precerebrale eller cerebrale kar
• Residiverende TIA eller hjerneinfarkter
• Høy ABCD2 skår ved TIA. Se anbefaling om behandling av pasienter med TIA.  
• Kliniske og/eller bildemessige holdepunkter for flere iskemiske hendelser (hjerneinfarkter)
• Fluktuerende eller økende symptomer selv om det er gitt ASA behandling initialt

Det er viktig at oppstart av dobbel platehemming med ASA og klopidogrel er tidsavgrenset til 1-3 måneder, da risiko for blødninger øker ved lengre behandlingsløp [96] [97]. Vanlig dosering er ASA 75 mg daglig og klopidogrel 75 mg daglig.