2.4. Reperfusjonsbehandling og antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt
Alle pasienter med akutt hjerneinfarkt bør behandles med acetylsalisylsyre (ASA), så snart CT caput har utelukket blødning.
SIGN: A1a.
For raskest mulig platehemmende effekt bør første dose med acetylsalisylsyre gis i form av 160-300 mg uten enterodrasjering.
Dersom pasienten er allergisk mot ASA, bør klopidogrel benyttes. Vanligvis i dosering 150 - 300 mg.
Dersom en pasient får hjerneinfarkt under pågående behandling med ASA, er det vanlig klinisk praksis å gi en ekstra ladningsdose i tillegg (f.eks. ASA 250-300 mg uten enterodrasjering), men dokumentasjon mangler. Hos pasienter som får hjerneinfarkt under pågående ASA behandling, kan det vurderes å legge til et annet platehemmende middel som dipyridamol eller klopidogrel, men god dokumentasjon for slik behandling mangler også.
Behandling med ASA innen 48 t (dose 160-300 mg) reduserer sannsynligheten for residiv av hjerneinfarkt. Nye metaanalyser viser at tidlig behandling med ASA reduserer risiko for residiv av hjerneinfarkt med 58% i totalpopulasjonen med iskemisk hjerneslag [91]. Videre 71% reduksjon for dødelig eller invalidiserende slag. Hos pasienter med TIA eller hjerneinfarkt med lette utfall var det 93% reduksjon i dødelig eller invalidiserende slag. Dette viser at akutt behandling med ASA er svært effektivt, og effekten er betydelig større enn tidligere antatt [92][90].
90. ZhengMing Chen, Peter Sandercock, HongChao Pan, Carl Counsell, Rory Collins, LiSheng Liu, JingXian Xie, Charles Warlow, Richard Peto. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke. Stroke. 2000. 31. 1240-1249.
91. Peter M Rothwell, Ale Algra, Zhengming Chen, Hans-Christoph Diener, Bo Norrving, Ziyah Mehta. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. The Lancet. 2016. 388. 365-375.
92. Peter AG Sandercock, Carl Counsell, Gordon J Gubitz, Mei‐Chiun Tseng. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. The Cochrane Library. 2008.
Pasienter med små hjerneinfarkt eller høy risiko TIA bør behandles med dobbel platehemming med acetylsalisylsyre (ASA) og klopidogrel med oppstart innen 24 timer etter debut av symptomer og med behandlingsvarighet 21 dager.
Denne anbefalingen gjelder for pasienter med:
- små hjerneinfarkter definert som hjerneinfarkt som gir National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
- høyrisiko TIA definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng (se ABCD2 skår under)
Behandlingen bør starte tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og innen 24 timer.
Seleksjon:
I klinisk praksis bør dobbel platehemming benyttes til pasienter hvor det er god dokumentasjon for effekt.
Studiene som dokumenterer effekt av dobbel platehemming, har inkludert pasienter med
- små hjerneinfarkter definert som lette slagsymptomer med National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
- alvorlige TIA med høy risiko for etterfølgende hjerneinfarkter definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng
Det er hensiktsmessig å benytte NIHSS og ABCD2 skår for utvelgelse av pasienter for de studier som utgjør forskningsgrunnlaget har benyttet disse kriteriene.
| Risikofaktor | Kategori | Poeng | |
|---|---|---|---|
| A | Alder | Alder > 60 å Alder < 60 år | 1 0 |
| B | Blodtrykk | Systolisk BT>140 mmHg eller diastolisk BT>90 mmHG Lavere BT | 1 0 |
| C | Kliniske kjennetegn | Halvsidig lammelse Språk/taleforstyrrelser uten lammelser Ingen lammelser eller språkforstyrrelser | 2 1 0 |
| D | Varighet av symptomutfall | >60 min 10- 59 min <10 min | 2 1 0 |
| D | Diabetes | Diabetes tilstede Ingen diabetes | 1 0 |
| Total skår | /7 |
Pasienter som har atrieflimmer og hjerneinfarkt med NIHSS 0-3 eller alvorlige TIA har vært ekskludert fra studiene. Det samme gjelder for pasienter som behandles med antikoagulasjon før slaget/TIA eller har behov for antikoagulasjon i sekundær profylakse. Disse pasientgrupper er ikke aktuelle for dobbel platehemming, men skal behandles iht. eksisterende anbefalinger om antitrombotisk behandling i akuttfasen og den videre sekundær profylakse.
Studiene har ikke inkludert pasienter som har fått intravenøs trombolyse, så dokumentasjon for dette mangler. Etter individuell vurdering, kan det hos pasienter uten stor blødningsrisiko være aktuelt å vurdere dobbel platehemming 24 timer etter trombolyse hvis NIHSS er 0-3 og det ikke er påvist blødning. Se anbefaling om "antitrombotisk behandling etter trombolyse":
Omfang:
I Norge har halvparten av pasienter som innlegges med akutt hjerneinfarkt NIHSS 0-3 (Årsrapport 2020 Norsk hjerneslagregister) og over 60 % av pasienter med TIA har ABCD2 skår 4-7 (Ildstad et al.19). Selv om det i disse tallene også inngår de som har behov for antikoagulasjon, så betyr dette at et stort antall pasienter med akutt hjerneinfarkt og TIA vil være aktuelle for slik dobbel platehemming.
Oppstart av behandling:
Det anbefales at behandlingen starter tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og helst innen 24 timer etter debut av symptomer, men oppstart innen 48 - 72 timer gir sannsynligvis også en positiv effekt. For pasienter med symptomer forenlig med hjerneinfarkt (vedvarende slagsymptomer med NIHSS 0-3 ) utføres bildediagnostikk før oppstart av platehemming for å utelukke blødning (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial).
For pasienter med høyrisiko TIA (ABCD 2 skår 4-7) kan initialt platehemmende behandling med acetylsalisylsyre (ASA) starte før bildediagnostikk. Se under praktiske råd i anbefaling om behandling av TIA. Tilleggsbehandling med klopidogrel foreslås etter at bildediagnostikk har utelukket blødning da de aktuelle studier når det gjelder dobbel platehemming har gjennomført bildediagnostikk før behandlingsstart.
Dosering:
Som praktisk råd anbefales til de fleste pasienter i denne anbefalingen ladningsdose ASA 300 mg og klopidogrel 300 mg, etterfulgt av 75 mg x1 for begge legemidler. I studiene er det brukt ladningsdose for klopidogrel 300-600 mg, ASA varierende fra 75 – 300 mg, så noe entydig dokumentasjon når det gjelder optimal dosering foreligger ikke. Med det aktuelle doseringsrådet antas at det meste av effekten av dobbel platehemming tas ut og uten noen klinisk betydningsfull økning av blødningsrisiko.
Ved økt blødningsrisiko, bør det i stedet for dobbel platehemming med ASA og klopidogrel gis ASA monoterapi i dose 150 mg - 300mg initialt etterfulgt av videre sekundærprofylakse med klopidogrel i monoterapi eller kombinasjon ASA/DP (lenke til anbefaling: antitrombotisk sekundær profylakse)
Hvis pasienten etter reperfusjonsbehandling med trombolyse/trombektomi har NIHSS 0-3 og bildediagnostikk 24 timer etter behandling ikke viser tegn til blødning eller stort infarkt, kan pasienten vurderes for dobbel platehemming, Men det finnes ikke informasjon om at slike pasienter er inkludert i de randomiserte studier så kunnskapsgrunnlaget er mangelfullt og noen sterke anbefalinger for denne pasientgruppen kan ikke gis
Behandlingsvarighet:
Det anbefales at behandlingen med kombinasjonen av ASA og klopidogrel gis 21 dager. Studiene definerer minimum 10 dager og 21 dager eventuelt opp til 30 dager som de sannsynlig mest optimale behandlingsperioder. Risiko for blødninger øker jo lengre behandlingen foregår, mens det meste av effekten når det gjelder å forhindre hjerneslag synes å bli tatt ut i løpet av de første 21 dager. Unntaksvis ved høy blødningsrisiko kan behandling i 10 dager vurderes framfor 21 dager.
Videre sekundærprofylakse etter 21 dager når det gjelder platehemming, bør følge de generelle anbefalinger der klopidogrel monoterapi eller kombinasjon ASA og dipyridamol anbefales.
Revidert Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag ble publisert 18. desember 2017. Anbefalingen var da:
"Det foreslås at det etter individuell vurdering kan tilbys dobbel platehemmende behandling med acetylsalicylsyre (ASA), og klopidogrel i en tidsavgrenset periode:
- Til pasienter som fra før behandles med ASA når de får akutt TIA/hjerneinfarkt.
- Til pasienter med TIA/hjerneinfarkt med fluktuerende utfall eller forverring av utfall
Med grundig individuell vurdering og kort behandlingstid, kan disse anbefalingene fortsatt være aktuelle.
Pga ny kunnskap om dobbel platehemming vs enkel platehemming til pasienter med høyrisiko TIA og små hjerneinfarkt, ble arbeidet med utarbeidelse av ny anbefaling om dobbel platehemming satt i gang i 2020.
En ny anbefaling er basert på følgende kunnskapsgrunnlag:
- Meta-analyse ved Hao et al 2018 med tre RCT (FASTER, CHANCE, POINT) .
- Arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap
Anbefalingen er i tråd med anbefalingene i ESO (Catarina Fonseca, A. et al.) og AHA/ASA guidelines (Kleindorfer, D. O. et al. 2021, Stroke (2021).
Det er blitt benyttet følgende støttelitteratur - som også støtter seg til og bruker Hao 2018 som primærartikkel:
Prasad et.al., 2018 er både en samleanalyse av de tre studiene med til sammen 10447 pasienter og påfølgende GRADE- basert anbefaling. Denne viser nøyaktig det samme som Hao et al. 2018, men den eneste vesentlige forskjell i de to oversiktene er at Hao i tillegg har med utfall som «Myocardial infarction» og «Nonfatal and fatal recurrent stroke»
Studiene det refereres til har valgt å begrense dobbel platehemming til små hjerneinfarkt fordi tidligere studier (MATCH studien, 2004) har vist vesentlig blødningsrisiko med dobbel platehemming ved større /alvorligere hjerneinfarkt
- Små hjerneinfarkt er definert som NIHSS < 3
- TIA med høy risiko for påfølgende hjerneinfarkt er definert som pasienter med TIA med ABCD2 skår 4 - 7.
Begrunnelse for begrensninger til små hjerneinfarkter:
Dobbel platehemming er begrenset til hjerneinfarkter med NIHSS skår 0-3 poeng, fordi studier med dobbelt platehemming for pasienter med moderate og store hjerneinfarkt (MATCH studien 2004) har gitt større risiko for blødning enn for pasienter med mindre hjerneinfarkt. Blødningsrisikoen har vært så stor at dobbelt platehemming ikke har gitt noen positiv effekt ved moderate og store hjerneinfarkter.
Begrunnelse for begrensninger til høyrisiko TIA:
I studiene som har undersøkt effekten av dobbel platehemming ved TIA er ABCD2 skår benyttet for å definere TIA med størst risiko for å få etterfølgende hjerneinfarkt. Høy ABCD2 skår øker også sannsynligheten for at den forbigående hendelsen har vært et TIA og det er sikker/sannsynlig TIA med ABCD2 skår 4-7 som kan være aktuelle for dobbel platehemming. ABCD2 skår er ikke alene egnet til å vurdere risiko for hjerneslag etter TIA, og alle pasienter med TIA har behov for rask utredning. Alle studier som har benyttet ABCD2 skår har imidlertid vist at gruppen som har skår 4-7 har dobbel risiko for etterfølgende hjerneslag sammenlignet med gruppen som har skår 0-3. I de studier som danner kunnskapsgrunnlaget for denne anbefalingen, er høyrisiko TIA definert som pasienter med ABCD2 skår 4-7. Anbefalingene om dobbel platehemming har derfor begrenset indikasjonen for slik behandling til ABCD2 skår 4-7.
For gruppen av pasienter med ABCD2 skår 0-3 er nå risiko for etterfølgende hjerneinfarkt så liten at dobbel platehemming ikke er indisert, og det foreligger heller ingen dokumentasjon for bruk av dobbel platehemming ved slike lavrisiko TIA.
Begrunnelse for behandlingsvarighet 21 dager
Kaplan-Meier kurve for nye hendelser viser:
Risiko for å få nytt hjerneinfarkt ved dobbel platehemming sammenlignet med monoterapi, reduseres allerede fra første døgn, og den største effekten tas ut allerede de første 10 dager, men med en ytterligere ekstra effekt fram til 21 dager. Vår anbefaling har derfor på samme måte som anbefalingene fra European Stroke Organisation valgt 21 dager som den foretrukne behandlingstid. (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial)
Studiene viser at den positive effekten av behandlingen oppnås ved behandling i 21 dager, mens den negative effekten (blødninger) fortsetter ved behandling i mer enn 21 dager.
I tilknytning til utarbeidelsen av denne anbefalingen er det ikke søkt etter ny kunnskap om dobbel platehemming ved moderate til alvorlige hjerneslag, andre kombinasjoner av platehemmere enn ASA og klopidogrel eller sammenligning av ASA og klopidogrel med andre platehemmere enn ASA i monoterapi.
Fordeler og ulemper
Fordeler med tiltaket:
Dobbel platehemmende behandling med ASA og klopidogrel vs ASA alene, reduserer risiko for nye hjerneslag, men påvirker ikke dødelighet. Ved redusert risiko for nye hjerneinfarkt, vil erfaringsbasert kunnskap tilsi at man oppnår økt selvhjulpenhet i daglige gjøremål målt med modified Rankin Scale (mRS) og økt livskvalitet.
Ulemper med tiltaket:
Dobbel platehemmende behandling med ASA og klopidogrel øker risiko for milde og moderate blødninger utenfor hjernen.
Konklusjon:
De ønskede effekter veier opp for de uønskede effekter.
Kvalitet på dokumentasjonen
Kvaliteten på oversiktsartikkelen (Hao et al., 2018) er vurdert til å være moderat/høy.
Beskrivelse av inkluderte studier
SOF tabell 1: ASA + klopidogrel versus ASA
En kort oversikt/sammendrag over det forskningsbaserte kunnskapsgrunnlaget og effekter av dobbel platehemming med klopidogrel og ASA ved små hjerneinfarkt og høyrisiko TIA.
Den systematiske oversikt som er valgt ut som forskningsgrunnlag om dobbel platehemming er en oversikt publisert av Hao og medarbeidere i British Medical Journal Open i 2018.
Oversikten inneholder 3 studier som presenterer resultatene av sammenligningen av effekt og risiko med klopidogrel og ASA mot ASA som monoterapi for pasienter med høyrisiko TIA og milde iskemiske hjerneslag:
- Kennedy J, et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007;6:961-9.
- Wang Y, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack (CHANCE). N Engl J Med 2013;369(1):11-9.
- Johnston SC, et al. Johnston SC, et al. Clinical Research Collaboration, Neurological Emergencies Treatment Trials Network, and the POINT Investigators. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018;379(3):215-25
Den systematiske litteraturoversikten vist i samleanalysen (Hao Q) inkluderte 10447 pasienter fordelt på en gruppe som fikk dobbel platehemming med ASA og klopidogrel og en gruppe som fikk ASA. Behandlingen ble startet innen 24 timer etter symptomstart.
For pasienter med små hjerneinfarkt eller TIA med høy risiko for etterfølgende hjerneinfarkt, vil behandling med klopidogrel og ASA redusere risiko for nytt hjerneslag sammenlignet med behandling med ASA alene. Forskjellen er tydelig og det anses derfor som sikre behandlingseffekter.
Det er ingen sikre forskjeller mellom de to behandlingsalternativene i risiko for død og risiko for hjerneblødning
Det er litt økt risiko for mindre alvorlige blødninger (utenfor hjernen).
Dobbel platehemming gir en mulig liten økning i risiko for moderate til alvorlige blødninger utenfor hjernen, men forskjellene mellom dobbel platehemming og ASA er små og er derfor usikre.
Dobbel platehemming gir litt økt sjanse for bedre funksjonsnivå og livskvalitet, men forskjellene mellom dobbel platehemming og ASA er små og er derfor usikre.
Samleanalysen viste at det for nytt ikke fatalt hjerneslag (både iskemiske og hemoragiske slag) var 19 færre per 1000 og for mindre alvorlige ekstrakraniale blødninger 7 flere ved kombinasjonsbehandlingen med ASA og klopidogrel. Disse forskjellene er sannsynligvis sikre behandlingseffekter.
Diener, H. C., Bogousslavsky, J., Brass, L. M., Cimminiello, C., Csiba, L., Kaste, M., ... Rupprecht, H. J. (2004). Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 364(9431), 331-7.
Hao, Q., Tampi, M., O'Donnell, M., Foroutan, F., Siemieniuk, R. A., & Guyatt, G. (2018). Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis. Bmj, 363, k5108.
Ildstad, F., Ellekjær, H., Wethal, T., Lydersen, S., Sund, J. K., Fjærtoft, H., ... Indredavik, B. (2019). Stroke risk after transient ischemic attack in a Norwegian prospective cohort. BMC Neurol, 19(1), 2.
Johnston, S. C., Easton, J. D., Farrant, M., Barsan, W., Conwit, R. A., Elm, J. J., ... Palesch, Y. Y. (2018). Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med, 379(3), 215-225.
Kennedy, J., Hill, M. D., Ryckborst, K. J., Eliasziw, M., Demchuk, A. M., & Buchan, A. M. (2007). Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol, 6(11), 961-9.
Prasad, K., Siemieniuk, R., Hao, Q., Guyatt, G., O'Donnell, M., Lytvyn, L., ... Rochwerg, B. (2018). Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel for acute high risk transient ischaemic attack and minor ischaemic stroke: a clinical practice guideline. Bmj, 363, k5130.
Wang, Y., Wang, Y., Zhao, X., Liu, L., Wang, D., Wang, C., ... Johnston, S. C. (2013). Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 369(1), 11-9.
Det foreslås at det etter individuell vurdering kan tilbys dobbel platehemmende behandling med acetylsalicylsyre (ASA), og klopidogrel i en tidsavgrenset periode:
Til pasienter som fra før behandles med ASA når de får akutt TIA/hjerneinfarkt.
Til pasienter med TIA/hjerneinfarkt med fluktuerende utfall eller forverring av utfall.
Oppstart av dobbel platehemming med ASA og klopidogrel hos pasienter som står på ASA før akutt TIA/hjerneinfarkt, og hos subgruppen av pasienter med fluktuerende utfall, er avhengig av individuell vurdering der det bør vektlegges om det foreligger:
• Høygradige stenoser i precerebrale eller cerebrale kar
• Residiverende TIA eller hjerneinfarkter
• Høy ABCD2 skår ved TIA. Se anbefaling om behandling av pasienter med TIA.
• Kliniske og/eller bildemessige holdepunkter for flere iskemiske hendelser (hjerneinfarkter)
• Fluktuerende eller økende symptomer selv om det er gitt ASA behandling initialt
Det er viktig at oppstart av dobbel platehemming med ASA og klopidogrel er tidsavgrenset til 1-3 måneder, da risiko for blødninger øker ved lengre behandlingsløp [96] [97]. Vanlig dosering er ASA 75 mg daglig og klopidogrel 75 mg daglig.
Arbeidsgruppen ønsket å undersøke om det var tilkommet ny forskning som kunne danne grunnlag for en nasjonal anbefaling for behandlingen av pasienter med akutt TIA/hjerneinfarkt og for pasienter med flukterende utfall:
PICO 1: Har pasienter med akutt TIA/hjerneinfarkt effekt av klopidogrel i tillegg til ASA som akutt antitrombotisk behandling i inntil 3 måneder?
PICO 2: Hos pasienter med akutt TIA/hjerneinfarkt som har fluktuerende utfall eller er i bedring: er dobbel platehemming med ASA og klopidogrel forbundet med bedre outcome enn uendret platehemming?
Etter gjennomgang av kunnskapsgrunnlaget ble det besluttet å gi en felles anbefaling for disse to PICO-spørsmålene, og den landet på en svak anbefaling om at det etter individuell vurdering kan tilbys dobbel platehemming med ASA og klopidogrel i en tidsavgrenset periode hos pasienter som står på ASA før akutt TIA/hjerneinfarkt. Pasienter med ustabilt hjerneinfarkt, som har fluktuerende utfall eller forverring av utfall, kan på individuelt grunnlag tilbys platehemming med ASA og klopidogrel. Det finnes studier på pasienter fra Asia som indikerer nytte av dobbel platehemming i den første fase etter akutt hjerneinfarkt og TIA [97]. Men vi har ikke studier som indikerer effekt på den kaukasiske rase. Holdbar forskningsbasert kunnskap for nasjonale retningslinjer mangler. Derfor er denne anbefalingen utarbeidet på bakgrunn av arbeidsgruppens samlede erfaring; klinisk kunnskap og brukerkunnskap.
Kunnskapsgrunnlag: Konsensus.
Fordeler og ulemper
Fordeler: Mulig mindre risiko for residiv hjerneslag.
Ulemper: Økt blødningsrisiko ved dobbel platehemming [96].
Det foreligger ikke vesentlige forventede uønskede effekter med tiltaket.
Det er uvisst om de ønskede effektene veier opp for de uønskede.
Verdier og preferanser
Alvorlighetsgraden av utfallsmålene (hjerneinfarkt, hjerneslag, vaskulære hendelser, død innen 3 måneder) ble vektlagt i utformingen av anbefalingen. Både helsefaglige og bruker-representanter mente at hjerneinfarkt, hjerneslag, vaskulære hendelser og død innen 3 måneder er svært vesentlige utfall for å utforme forslag til en anbefaling
Beskrivelse av inkluderte studier
Flytskjema (PDF)
Søkestrategi (PDF)
Arbeidsgruppen ønsket å finne ut hvorvidt dobbel platehemming med ASA og klopidogrel hadde bedre effekt enn andre alternativer hos pasienter som står på ASA før akutt TIA/hjerneinfarkt og hos gruppen av pasienter med fluktuerende utfall.
Det ble utført separate litteratursøk for å finne systematiske litteraturoversikter for de to spørsmålene som ligger til grunn for anbefalingen. Oversiktsartikler ble gjennomgått, men det ble ikke funnet aktuell forskningsdokumentasjon som oppfylte arbeidsgruppens/Helsedirektoratets kriterier. Annen litteratur er trukket inn i utarbeidelse av anbefalingen, men ikke vektlagt grunnet mangelfull overførbarhet.
Kunnskapsgrunnlaget er dermed basert på konsensus og utarbeidet på bakgrunn av klinisk erfaring, brukerkunnskap, samt diskusjoner med fagfeltet.
Beskrivelse av inkluderte studier
Flytskjema (PDF)
Søkestrategi (PDF)
Arbeidsgruppen ønsket å finne ut hvorvidt dobbel platehemming med ASA og klopidogrel hadde bedre effekt enn andre alternativer hos pasienter som står på ASA før akutt TIA/hjerneinfarkt og hos gruppen av pasienter med fluktuerende utfall.
Det ble utført separate litteratursøk for å finne systematiske litteraturoversikter for de to spørsmålene som ligger til grunn for anbefalingen. Oversiktsartikler ble gjennomgått, men det ble ikke funnet aktuell forskningsdokumentasjon som oppfylte arbeidsgruppens/Helsedirektoratets kriterier. Annen litteratur er trukket inn i utarbeidelse av anbefalingen, men ikke vektlagt grunnet mangelfull overførbarhet.
Kunnskapsgrunnlaget er dermed basert på konsensus og utarbeidet på bakgrunn av klinisk erfaring, brukerkunnskap, samt diskusjoner med fagfeltet.
96. Hans-Christoph Diener, Julien Bogousslavsky, Lawrence M Brass, Claudio Cimminiello, Laszlo Csiba, Markku Kaste, Didier Leys, Jordi Matias-Guiu, Hans-Jürgen Rupprecht. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2004. 364. 331-337.
97. Yongjun Wang, Yilong Wang, Xingquan Zhao, Liping Liu, David Wang, Chunxue Wang, Chen Wang, Hao Li, Xia Meng, Liying Cui. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. New England Journal of Medicine. 2013. 369. 11-19.
Pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer bør behandles med acetylsalisylsyre (ASA) initialt og senere gå over til antikoagulasjonsbehandling.
SIGN: A 1a
Pasienter med hjerneinfarkt og atrieflimmer behandles med platehemming initialt. Pasienter med store infarkter kan starte peroral antikoagulasjonsbehandling etter om lag 1 uke (når risikoen for hemorragisk transformering er mindre). Hos pasienter med små hjerneinfarkt og atrieflimmer kan antikoagulasjonsbehandling startes etter 1- 3 dager. Pasienter som får hjerneinfarkt under pågående peroral antikoagulasjonsbehandling, bør kontinuere behandlingen hvis det foreligger indikasjon for fortsatt antikoagulasjonsbehandling.
Ved oppstart av antikoagulasjon kan DOAK eller warfarin benyttes. Se anbefalinger om antitrombotisk behandling under sekundærforebygging.
Hvis warfarin velges, seponeres ASA når INR er >2, ved bruk av DOAK seponeres ASA ved oppstart. Den antitrombotiske effekt, og dermed også mulig blødningstendens av DOAK kommer raskt, mens warfarin først virker etter noen dager. Dette bør det tas hensyn til når tidspunkt for oppstart vurderes.
Umiddelbar antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer reduserer risikoen for nye emboliske infarkt, men øker samtidig risikoen for blødninger, overlevelsen er derfor ikke bedret. Resultatene fra HAEST-studien [93] og IST-studien [94] tilsier at pasienter med hjerneinfarkt og atrieflimmer bør starte med ASA umiddelbart og så gå over til antikoagulasjonsbehandling når risiko for blødninger er redusert (se fanen praktisk info).
Særlig ved store hjerneinfarkter bør platehemmende behandling foretrekkes første uka for å unngå risiko for hemorragisk transformering.
93. E Berge, M Abdelnoor, PH Nakstad, PM Sandset, HAEST Study Group. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomised study. The Lancet. 2000. 355. 1205-1210.
94. Peter Sandercock, Rory Collins, Carl Counsell, Barbara Farrell. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. The Lancet. 1997. 349. 1569.
Det anbefales at aktuelle pasienter med akutt hjerneinfarkt uten øvre aldersgrense behandles med IV- trombolyse.
Behandlingen bør starte tidligst mulig, fortrinnsvis innen 3 timer, men kan gis inntil 4,5 time fra symptomdebut
Det er ikke gjennomført studier for trombolytisk behandling når det gjelder barn under 18 år. Anbefalingen gjelder derfor for voksne og uten øvre aldersgrense.
Trombolyse bør ikke gis til bevisstløse pasienter, pasienter med ukjent debut, intrakranial blødning eller tumor, tidligere hjerneblødning, blødningstendens, warfarinbehandling med INR over 1.7, fulldose heparin behandling siste 48 timer, behandling med DOAK siste 48 timer* (American Heart Association/American Stroke Association anbefaler 48 timer [99]), glukose <3 eller > 22 mmol/l, større kirurgi eller traume <21 dager, traumatisk hjertemassasje < 10 dager, punksjon ikke komprimerbart kar <10 dager, bakteriell endokarditt/perikarditt.
Systolisk BT over 185 eller diastolisk BT over 110 mmHg er kontraindikasjon, men IV-behandling kan gis for å redusere BT under dette nivå, og da kan trombolyse gis (labetolol infusjon er vanligste metode for akutt senking av blodtrykk).
Epileptiske anfall ved debut, CT av hjernen som viser utbredte infarkt forandringer og hjerneslag de siste tre mnd, og tidligere kirurgi i hjernen er også kontraindikasjoner for trombolytisk behandling.
Denne listen med kontraindikasjoner er ikke fullstendig, og i internasjonale retningslinjer er det ulike meninger om hva som er absolutte kontraindikasjoner og hva som er relative kontraindikasjoner for trombolytisk behandling. I de tilfeller der det etter individuell vurdering blir funnet indikasjon for trombolytisk behandling hos pasienter som har kontraindikasjoner som har ført til eksklusjon i de randomiserte studier, bør effekter og eventuell bivirkninger av behandlingen følges spesielt nøye. I en rapport fra American Heart Association/American Stroke Association er redegjort for grunnlaget for de ulike eksklusjons og inklusjonskriterier ved trombolyse som kan være til nytte ved vurdering av indikasjonsstilling for trombolyse [99].
Det er foreløpig kun alteplase som er godkjent for rutinemessig klinisk bruk ved IV trombolyse. Standard dosering er 0,9mg/kg, men med maks dose 90 mg. 10% av dosen gis i støt og 90 % som infusjon over 60 minutter.
Det er gjennomført en studie som viser at redusert dose ( 0,6 mg/ kg) reduserer blødningsrisiko og kan vurderes hos pasienter der blødningsrisiko er spesielt stor (1), men dokumentasjonen for anbefalingene om trombolyse bygger på doseringen 0.9mg/kg og er den best dokumenterte doseringen [98][60].
For trombolyse ved ukjent debut eller ved oppvåkningsslag, sonotrombolyse eller ved fluktuerende utfall, er det ikke funnet tilstrekkelig kunnskapsgrunnlag for å gi en anbefaling. Se under forskningsgrunnlag og sammendrag av studie.
*Hvilke konsekvenser for trombolyse som antidot mot DOAK kan få, er foreløpig ikke vurdert.
Kunnskapssenteret har på bestilling fra Helsedirektoratet utført rapport på trombolytisk behandling innen 3 timer etter symptomdebut hos alle aldersgrupper (se PICO 1) og trombolytisk behandling med alteplase mellom 3 og 4.5 timer etter debut (PICO 2). Det oppsummerte kunnskapsgrunnlaget viser at trombolytisk behandling innen tre timer fra symptomdebut reduserer funksjonshemming betydelig. Det er også en positiv effekt av trombolyse mellom 3 og 4.5 time, men denne er mindre. Trombolytisk behandling bør derfor skje så raskt som mulig etter symptomdebut [60].
Forskningsdokumentasjonen viser at trombolyse i tidsvinduet 0-3 timer har samme effekt for pasienter over 80 år som for pasienter under 80 år [98]. Den oppsummerte forskningen viser også at trombolyse for pasienter over 80 år har positiv effekt også etter tre timer. Dette betyr at trombolyse kan tilbys pasienter med akutt hjerneinfarkt innen 4,5 time uten øvre aldersgrense.
I Norge behandles i dag ca. 17 % av alle pasienter med akutt hjerneslag med trombolyse. Trombolyse har effekt på sammensatte utfallsmål som omfatter død og uavhengighet, samt på å være i live og uavhengig av hjelp etter akutt hjerneslag. De første timene etter hjerneslaget er kritiske. Eldre over 80 år kan ha like stor effekt av trombolyse som pasienter under 80 år [98].
For følgende problemstillinger (PICO-spørsmål) ble det ikke funnet relevant forskningsdokumentasjon:
- PICO 3 (sonotrombolyse): Det ble inngått et samarbeid mellom Helsedirektoratet og Socialstyrelsen om å utveksle kunnskapsgrunnlag for PICO-spørsmål om effekten av kontrastforsterket sonotrombolyse hos pasienter med akutt hjerneinfarkt, men det ble ikke funnet tilstrekkelig dokumentasjon til å komme med generell anbefaling for denne problemstillingen.
- PICO 4 (bildebasert trombolyse): Det ble søkt etter systematiske litteraturoversikter for å undersøke virkning av IV-trombolyse etter bildebasert seleksjon hos pasienter med akutt hjerneinfarkt med ukjent debut, herunder oppvåkningsslag, eller debut for mer enn 4.5 t siden. Tilstrekkelig forskningsdokumentasjon ble ikke funnet.
- PICO 5 (trombolyse ved fluktuerende utfall): Systematisk søk ble gjennomført for trombolyse hos pasienter med hjerneinfarkt med fluktuerende utfall. Det ble ikke funnet sikker dokumentasjon som gjør det mulig å bedømme verken risiko eller nytteeffekt. Eventuell trombolyse ved fluktuerende utfall må derfor gjøres etter individuell vurdering.
Anbefalingen om trombolytisk behandling er basert på «oppsummert forskning» vurdering av kunnskapsgrunnlaget og arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap. Anbefalingen er begrenset til standard IV-trombolyse innen 0-3 og 3-4,5 t.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Trombolysebehandling gitt innen 3 timer fra symptomdebut, reduserer død og hjelpeavhengighet og bedrer funksjonsnivået for pasienter med akutt hjerneinfarkt i alle aldersgrupper (ikke undersøkt for pasienter under 18 år). Jo tidligere behandlingen gis, jo større effekt.
Når det gjelder trombolyse i tidsvindu 3-4,5 timer etter symptomdebut, er effekten mindre enn i tidsrommet 0-3 timer, men ved behandling i dette tidsrom (3-4,5 timer) medfører trombolysebehandling trolig at flere er i live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1). Det påvirker trolig ikke andelen som er i live og selvhjulpne (mRS 0-2) (NB: meget usikkert estimat).
Det er også en positiv effekt ved trombolysebehandling mellom 3-4,5 time fra symptomdebut. Se Sof tabeller.
Vurdering av trombolysebehandling for pasienter over 80 år.
Ulemper:
Blødninger hos pasienter over 80 år: Det er i Kunnskapssenterets analyser for trombolyse over 80 år ikke rapportert på hjerneblødninger, men det er i en annen metaanalyse (5) rapportert at ved trombolyse innen 3 timer, uavhengig av alder, så får 68 flere (49-87) per 1000 symptomgivende hjerneblødninger. Definisjon av symptomatisk blødning har variert noe fra studie til studie, og i meta-analysen fra Cochranedatabasen som Kunnskapssenteret bygger på (1) er tallet på symptomgivende blødninger angitt til 60 flere (50-70) per 1000. I metaanalysen på individuelle pasientdata er det angitt at 55 flere per 1000 fikk symptomatisk blødning (6). Det er altså ikke spesifikt rapportert på blødninger for pasienter > 80 år i noen av disse analysene, men blødninger er ikke signifikant økt i de studier som har inkludert mange pasienter > 80 år (4) i forhold til de som ikke har inkludert pasienter > 80 år. I den individuelle data-analysen er det anført at risiko for blødning er uavhengig av alder (6).
Blødninger vs. tid til start av trombolyse: Ut fra Kunnskapssenterets rapport (2) viser det økt risiko for symptomatisk intrakraniell blødning ved trombolyse både gitt innen 3 timer og gitt mellom 3-4,5 t. Det er usikkert om blødningsrisiko øker ved økt tid før trombolyse, men her foreligger usikre estimater (se Sof tabell). Det er verdt å merke seg at til tross for den blødningsrisiko som foreligger, så oppnås en signifikant reduksjon i andel pasienter som dør eller blir hjelpetrengende i daglige aktiviteter og flere som blir selvhjulpne.
Død: Det foreligger ingen separate analyser i Kunnskapssenterets rapport på kun død ved trombolyse > 80 år. Det er bare anført at risiko for død i alder 80 år samsvarer med risikoen i alder < 80 år. I metaanalyse (6) med individuelle pasientdata, framgår det at når det gjelder død etter 90 dager basert for alle pasienter i metaanalysene (6756) og alle aldersgrupper, er andelen døde 17,9 % i trombolysegruppen og 16,5 % i kontrollgruppen; ingen signifikante forskjeller. Det er derfor rimelig å anta at dødelighet ved 90 dager ikke påvirkes ved trombolyse verken i gruppen under eller over 80 år.
Kunnskapssenterets rapport tyder på at trombolyse både i tidsrommet 0-3 timer og 3-6 timer ikke påvirker dødelighet.
Det er vurdert at fordelene veier opp for ulempene.
Kvalitet på dokumentasjonen
Kunnskapssenteret har vurdert middels tillit til effektestimatene. Det er trukket ned i tilliten til resultatet i hovedsak på grunn av at det er subgruppeanalyser, med relativt sett noen færre personer med enn i hoved analysen. Men tilliten til dokumentasjonsgrunnlaget oppfattes som høy i arbeidsgruppen fordi dette var en forhåndsdefinert gruppe med > 700 inkluderte pasienter.
Verdier og preferanser
Forskningsdokumentasjonen viser at eldre over 80 år kan ha like stor effekt av trombolyse som pasienter under 80 år. Det antas at de aller fleste pasienter med akutt hjerneinfarkt vil ønske denne behandlingen.
Ulikhet i helsetilbud:
Det kan være en risiko for økte forskjeller i helsetilbudet fordi det er en tidsfølsom behandling og geografi og organisering kan avgjøre tilgjengeligheten til dette tilbudet. Men på sikt vil trolig en standardisering av tilbudet redusere denne ulikheten. Arbeidsgruppen var delt i synet på dette.
Beskrivelse av inkluderte studier
Trombolyse over 80 år – Rapport fra Kunnskapssenteret (PDF)
Forfatterne av Cochrane-oversikten gjorde systematiske søk i aktuelle forskningsdatabaser i november 2013 og fant 27 studier med til sammen 10 187 personer som de inkluderte i oversikten.
Tre studier kunne brukes til å lage subgruppeanalyser for resultatene for de som var inntil 80 år eller over 80 år. Oppfølgingstider varierte noe, men var stort sett ikke mer enn seks måneder etter behandling. Studiene var utført i en rekke land som Australia, New Zealand, Belgia og England. Oversikten fant god effekt av behandlingen på en rekke utfall, men Kunnskapssenteret har i denne formidlingen fokusert på effekten for de som var over 80 år. Av de 40 analysene har de trukket frem fire. I andre studier kan det også være eldre over 80 år som deltar, men data er ikke rapportert på en slik måte at subgruppeanalyser var mulige.
Utfall: Død og hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Tilsvarer modified Rankin Scale 3-6) -726 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at færre pasienter (107 færre per 1000 (fra 42-182) døde eller ble hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultatet- trekker for at det er en undergruppe av pasienter og relativt få pasienter).
Utfall: (i live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2) - 741 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at flere pasienter (106 flere per 1000 (fra 30-166)) var i live og uavhengige av hjelp i daglige gjøremål (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultater- se ovenfor).
Bivirkninger uønskede effekter: Ingen data på dette i Kunnskapssenterets rapport.
Beskrivelse av inkluderte studier
Kunnskapsgrunnlag trombolyse 3-4,5 time (PDF)
Kilde:
- Cochrane Review. Warlaw et al 2014, Issue 7, Art No CD 000213, Thrombolysis for acute ischemic stroke
- Emberson et al. Effect of treatment delay , age and stroke severity on effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2014;384:1929-35
Kunnskapssenteret har gjennomført systematisk litteratursøk og utarbeidet en systematisk oversikt inkludert SOF tabeller vedr trombolyse i tidsrommet 3 -4,5 timer etter symptomdebut. Rapporten fra Kunnskapssenteret er i hovedsak basert på data fra ovennevnte Cochrane review. fra 2014
Utfall-behandlingsresultat
Utfall: Godt behandlings resultat: 2 måter for å vurdere godt behandlingsresultat er benyttet.
1. I live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2)
2. I live og uten nedsatt funksjon (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-1)
Utfall: Dårlig behandlingsresultat: 2 måter for å vurdere dårlig behandlingsresultat (eller uønskede effekter) er benyttet.
1. Død
2. Symptomatisk hjerneblødning
Effekter (tidsrom for trombolyse 3,0-4,5 timer etter debut) – vurdert etter 3-6 mnd
| Resultat | Effekt | Tillit | Antall pasienter |
| 1. I live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1) | 51 flere (fra 10 til 93 flere) | Middels | 2812 |
| 2. I live og selvhjulpen i daglige gjøremål (mRS 0-2): | 18 færre (fra 61 færre til 28 flere) | Svært lav | 1998 |
| 3. Død: (mRS 6): | 8 færre (fra 37 færre til 36 flere) | Lav | 821 |
Bivirkninger uønskede effekter:
| Symptomatisk hjerneblødning: | 21 flere (fra 1 flere til 159 flere) | Svært lav | 821 |
Oppsummering av konklusjoner i rapporten fra Kunnskapssenteret:
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer fører trolig til at flere er i live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1).
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer påvirker trolig ikke andelen som er i live og selvhjulpne (mRS 0-2) (NB: meget usikkert estimat)
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer er trolig uten effekt på dødelighet (mRS 6).
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer øker trolig risikoen for symptomatiske hjerneblødninger.
Beskrivelse av inkluderte studier
Søkestrategi (PDF)
Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) har på vegne av Socialstyrelsen gjennomført systematisk litteratursøk for å finne frem til forskningsgrunnlaget for sonotrombolyse ved akutt hjerneinfarkt. Det ble ikke funnet noen relevant systematisk litteraturoversikt for denne anbefalingen. Søk etter enkeltstudier resulterte i ett relevant treff av god kvalitet, men SBU sin konklusjon er at denne dokumentasjonen alene ikke er tilstrekkelig til å danne grunnlag for anbefaling.
Beskrivelse av inkluderte studier
Flytskjema (PDF)
Søkestrategi (PDF)
Det ble søkt etter systematiske litteraturoversikter for å undersøke virkning av IV-trombolyse etter billedbasert seleksjon hos pasienter med akutt hjerneinfarkt med ukjent debut, herunder oppvåkningsslag, eller debut for mer enn 4.5 t siden. En oversiktsartikkel ble vurdert som aktuell, men ekskludert grunnet mangelfull overførbarhet til arbeidsgruppens problemstilling.
Beskrivelse av inkluderte studier
Det ble utført søk etter systematiske litteraturoversikter som kunne forme grunnlag for anbefaling om trombolytisk behandling hos pasienter med akutt hjerneinfarkt og fluktuerende utfall. Etter gjennomgang av litteratursøk, ble det funnet en relevant systematisk litteraturoversikt, men denne ble ekskludert som forskningsgrunnlag grunnet lav metodisk kvalitet.
86. Craig S Anderson, Thompson Robinson, Richard I Lindley, Hisatomi Arima, Pablo M Lavados, Tsong-Hai Lee, Joseph P Broderick, Xiaoying Chen, Guofang Chen, Vijay K Sharma. Low-dose versus standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke. New England Journal of Medicine. 2016. 374. 2313-2323.
87. Jonathan Emberson, Kennedy R Lees, Patrick Lyden, Lisa Blackwell, Gregory Albers, Erich Bluhmki, Thomas Brott, Geoff Cohen, Stephen Davis, Geoffrey Donnan. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2014. 384. 1929-1935.
88. IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. The Lancet. 2012. 379. 2352-2363.
89. Joanna M Wardlaw, Veronica Murray, Eivind Berge, Gregory del Zoppo, Peter Sandercock, Richard L Lindley, Geoff Cohen. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2012. 379. 2364-2372.
60. G Smedslund, HT Myrhaug, L Hov, I Kirkehei. Effekt av trombolytisk behandling i. Rapport. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/effekt-av-trombolytisk-behandling-i-intervallet-3-til-4-5-timer-etter-hjerneslag.
98. K.T. Dalsbø, B. Fure. Hos personer over 80 år har trolig trombolyse effekt ved akutt hjerneslag. 2016. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/hos-personer-over-80-ar-har-trolig-trombolyse-effekt-ved-akutt-hjerneslag.
99. Bart M Demaerschalk, Dawn O Kleindorfer, Opeolu M Adeoye, Andrew M Demchuk, Jennifer E Fugate, James C Grotta, Alexander A Khalessi, Elad I Levy, Yuko Y Palesch, Shyam Prabhakaran. Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2016. 47. 581-641.
Acetylsalisylsyre (ASA) eller antikoagulasjonsbehandling anbefales ikke de første 24 timene etter trombolytisk behandling.
SIGN: B2a
Etter trombolytisk behandling skal det tas kontroll med bildeundersøkelse av hjernen med CT eller MR etter ca 24 timer. Antitrombotisk behandling skal ikke gis før denne undersøkelse er gjennomført og ikke viser blødning.
ASA kan sannsynligvis øke risikoen for hemoragisk transformering etter trombolytisk behandling [95] (SIGN: 2a). Ved trombolytisk behandling gis derfor ikke ASA de første 24 t etter behandlingsstart. Antikoagulasjon øker risikoen for hemoragisk transformasjon også hos ikke trombolyserte og anbefales derfor heller ikke gitt i akuttfasen etter trombolyse.
95. W. Hacke,, G. Donnan,, C. Fieschi,, M. Kaste,, R. von Kummer,, JP. et al. Broderick,. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. The Lancet. 2004. 363. 768-774.
Trombektomi anbefales utført så raskt som mulig og senest innen 6 timer etter debut av symptomer hos pasienter med hjerneinfarkt som skyldes okklusjon av store hjernearterier i fremre kretsløp (Karotis-kretsløpet).
Mekanisk trombektomi er en akuttbehandling ved hjerneinfarkter som er forårsaket av tilstopping av store arterier som forsyner hjernen. Et kateter føres inn fra arterien i lysken og opp gjennom karsystemet til hjernen, der blodproppen fjernes («fiskes ut»).
I dag utføres trombektomi ved fem intervensjonssentra i landet. Siden tidsfaktoren er svært avgjørende, vil videre etablering av metoden som rutinemessig tilbud medføre behov for en del organisatoriske endringer som tar hensyn til Norges befolkningsmønster, topografi og værforhold.
Seleksjon for trombektomi
Funksjonsnivå: I de studier som danner det forskningsmessige kunnskapsgrunnlaget for trombektomi hadde pasientene god funksjon (mRS 0-2) før det aktuelle slaget. Denne seleksjonen av pasienter bør inntil annen dokumentasjon eventuelt foreligger være retningsgivende for trombektomi i klinisk praksis.
Alder: Det er ikke grunnlag for å anbefale noen øvre aldersgrense. Effekten av trombektomi var ikke forskjellig mellom aldersgruppene i de randomiserte studiene. Det finnes ingen randomiserte studier med pasienter under 18 år.
Fremre sirkulasjon: Dokumentasjonen fra de randomiserte studiene er knyttet til okklusjon av store arterier i fremre kretsløp med ledsagende uttalte/alvorlige slagsymptomer, og den sterke anbefalingen for trombektomi gjelder slike pasienter.
For okklusjon av arteria basilaris finnes det ingen randomiserte kontrollerte studier. Trombektomi er forbundet med større sjanse for rekanalisering enn trombolyse, men pasientseleksjon, tidsvindu og effekt er ikke klarlagt i bakre sirkulasjon.
Organisering av tilbud i Norge
Overordnet mål
Målsetting bør være å kunne tilby trombektomi til aktuelle pasienter i alle deler av landet. Det er behov for en del felles nasjonale føringer når det gjelder krav til fagligkompetanse og aktiviteten bør monitoreres. Men grunnet geografi og demografi vil det ikke være mulig med helt identisk tilbud i hele landet og tilbudet må tilpasses til forholdene i de ulike helseregioner.
Beslutningsforum som har besluttet trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17 har anført at regionale planer bør utarbeides først og deretter samordnes i felles førende prinsipper. Denne framgangsmåten virker fornuftig.
Hele beslutningen:
1.Mekanisk trombektomi kan videreføres til behandling ved truende eller manifest hjerneslag.
2.Hver helseregion skal som følge av dette utrede organiseringen av hjerneslagbehandlingen og den prehospitale tjenesten for å ivareta sitt «sørge for»-ansvar.
3.Helseregionene skal etter en slik gjennomgang, som er anbefalt i punkt 2, samordne føringer for tilbud om mekanisk trombektomi slik at det er felles førende prinsipper på tvers av regionene.
De anbefalinger og råd som er anført om trombektomi her kan forhåpentligvis være nyttige i arbeidet med de regionale planer og også kunne danne et grunnlag for nasjonale føringer.
Hvor mange pasienter per år er aktuelle for trombektomi?
Det finnes ulike anslag på hvor mange pasienter som kan være aktuelle for trombektomi. Norsk Hjerneslagregister viser at omlag 15 % av pasienter med hjerneinfarkt per i dag behandles med trombolyse. Av disse har om lag 30 % NIHSS > 10 poeng som er den alvorlighetsgrad der trombektomi er best dokumentert. Med en antakelse om at logistikken kan forbedres og trombolysefrekvensen fordobles hos pasienter med NIHSS > 10 poeng, vil en trombektomi-frekvens på 5 % være mulig. I en studie fra Australia, fant man ved å bruke de samme kriterier som i de nyere RCT’ene, at 7 % kunne være aktuelle for trombektomi med restriktive kriterier og 13 % med mer liberale kriterier enn i de randomiserte studiene. Settingen var nokså lik et mellomstort norsk sykehus, med 258 hjerneinfarkt per 148 000 innbyggere per år. Dette er i overensstemmelse med en studie fra England, som estimerte at ca. 15 % av pasientene innen 6 timer kan være kandidater for trombektomi .
Framtidig utvikling og forskning vil avklare om andelen på lengre sikt kan økes ytterligere.
Samlet vurderes det som realistisk at 5-7 % kan være aktuelle for trombektomi per i dag og at andelen trolig vil øke med forbedret logistikk, diagnostikk og tekniske behandlingsløsninger. Dette betyr at 500-700 pasienter i Norge kan være aktuelle for trombektomi per i dag..
Det er et stort gap mellom andelen som kan være aktuell for behandling og de som faktisk får behandling. Dette nødvendiggjør tiltak for å bedre tilgangen til behandling.
Balanse mellom tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum
I utgangspunktet kan det være et motsetningsforhold mellom målsetting om høyt volum og høy spesialiseringsgrad på den ene siden og reell tilgang til rask behandling på den andre siden. I Norge må det derfor søkes løsninger som balanserer tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum. Kvaliteten kan bli redusert ved mindre erfaring og lavt pasientvolum og derfor er monitorering av aktiviteten viktig.
Det må lages praktiske løsninger tilpasset befolkningsstruktur og geografi i de ulike regioner og videre utarbeides noen felles nasjonale føringer med hensyn til basale krav til faglige forutsetninger, pasientvolum og monitorering av aktivitet. Til grunn for disse løsninger må ligge hensynet til at tidsfaktoren er den viktigste enkeltfaktor for godt resultat og derfor er regionale planer for å oppfylle dette viktig ( se også «Organisering for å redusere tidsbruk» nedenfor)
Faglige forutsetninger
I august 2016 ble det publisert Europeiske anbefalinger om organisering av trombektomi, utarbeidet av en tverrfaglig gruppe (nevrologi, nevrokirurgi, nevroradiologi, nevrointensiv medisin og akuttmedisin) fra syv europeiske land, som representerte seks faglige organisasjoner (i alfabetisk rekkefølge): European Academy of Neurology (EAN), European Association of Neurosurgical Societies (EANS), European Society of Emergency Medicine (EuSEM), European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT), European Society of Neuroradiology (ESNR), European Stroke Organisation (ESO) [3]. Rapporten inneholder en gjennomgang av eksisterende evidens for faglige rammer, aktører, opplæring og monitorering av aktivitet.
Med grunnlag i Kunnskapssenterets rapport, europeiske anbefalinger, etablert praksis i Norge samt egen erfaring og kunnskap i arbeidsgruppen, gis følgende råd vedrørende organisering og som de ulike regioner kan vurdere og tilpasse i sitt arbeid med regionale planer:
Intervensjonister
- Trombektomi bør utføres av intervensjonsnevroradiologer eller intervensjonsradiologer med tilstrekkelig opplæring i metoden.
- Det bør utvikles en standard for teoretisk og praktisk opplæring. Opplæringens innhold og omfang kan sikres ved hospitering ved sentra med høyt volum. Rotasjonsordninger kan bidra til å opprettholde og videreutvikle kunnskap og ferdigheter.
Tverrfaglig slagteam (behandlingskjeden)
- Trombektomi bør være basert på et effektivt tverrfaglig slagteam.
- Slagteamet bør bestå av nevrologisk vakt / lege fra slagavdeling (teamleder), radiologisk vakt, intervensjonsradiolog og anestesilege. Involverte aktører må ha fått opplæring og ha god kunnskap om metoden. Regelmessige øvelser for slagteamet bør gjennomføres.
Slagenhet
- Senteret bør ha en velfungerende slagenhet med tilstrekkelig kapasitet til overvåking.
Pasientvolum
Det kan ikke anbefales et spesifikt krav til behandlingsvolum for trombektomisentra i Norge.
- På grunn av Norges geografi og demografi kan det ikke anbefales et spesifikt volumkrav til sentre som skal tilby trombektomi, men det må vektlegges at faglige forutsetninger og kvalifikasjoner er tiltede. Dette er i tråd med Kunnskapssenterets metodevurdering og de Europeiske anbefalingene.
- Lavt volum kan være en utfordring i forhold til kvalitet, men lang avstand som medfører sterkt forsinket behandling eller ingen behandling, vil være mer alvorlig for pasienten.
Organisering for å redusere tidsbruk:
Pasienter som er aktuelle for trombektomi må raskest mulig til behandling.
- Sannsynligheten for et godt klinisk resultat faller raskt med lengre tid til trombektomi.
- Direktetransport til trombektomisenter bør vurderes for pasienter som kan være aktuelle for trombektomi, hvis det ikke er vesentlig forskjellig avstand mellom trombektomisenter og sykehus som gi trombolyse.
- Det finnes flere kliniske skalaer som er utviklet for at prehospitalt personell skal kunne gradere slagets alvorlighet. Fellesnevneren er at høy alvorlighetsgrad indikerer høy sannsynlighet for okklusjon av stor hjernearterie og høy sannsynlighet for at pasienten er aktuell for trombektomi. Slike skalaer kan brukes for å triagere pasienter som kan være aktuelle for trombektomi direkte til trombektomisenter. Imidlertid vil man med slike skalaer miste mange som kan være aktuelle for trombektomi [4, 5]. Hva som samlet gir best nytte for pasienten, triagering eller mer uselektert direktetransport til trombektomisenter, må vurderes basert på tidsbruk til forskjellige behandlingstilbud.
- Det kan være et motsetningsforhold mellom målsetting om rask intravenøs trombolyse på den ene siden og raskt trombektomi på den andre siden. Tilbud om trombolyse finnes på nesten alle sykehus som behandler akutt slag og trombektomi er eller vil bare være mulig å etablere på et begrenset antall sykehus Det må gjøres en avveining av om pasienten er best tjent med transport til nærmeste sykehus som tilbyr trombolyse eller best tjent med transport direkte til nærmeste senter som tilbyr trombektomi. Trombolyse er aktuelt for langt flere enn det trombektomi er, så hvis transport til trombektomisenter forsinker trombolyse kan effekten for en god del pasienter bli negativ, Dette kan i noen grad imøtekommes ved å kombinere rask trombolyse på ett senter (lokalsykehus) med påfølgende rask videretransport til trombektomisenter hvis CT angiografi viser okklusjon i en stor arterie. Transport til trombektomisenter kan da skje mens trombolyseinfusjon pågår (Drip and Ship). Geografi, bosetting og sykehusstruktur i de ulike helseregioner vil være faktorer av betydning når fordeler og ulemper med de ulike alternativer vurderes. Noen steder og regioner vil trolig en sentralisering kunne være fordelaktig, Andre steder vil desentralisert initialbehandling være å foretrekke.
- De ulike RHF bør derfor utarbeide planer for hvordan trombolyse og trombektomi-tilbudet bør organiseres i deres region. Noen steder kan samarbeid over regiongrenser også være aktuelt å vurdere. Utarbeidelse av regionale planer er også i samsvar med Beslutningsforums beslutning om innføring av trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17.
Prehospital behandlingskjede
Det bør etableres effektive rutiner for kommunikasjon mellom prehospitale tjenester og sykehus.
- Informasjonen bør omfatte tidligere funksjonsnivå (hvis tilgjengelig), debuttidspunkt (hvis kjent) og klinisk status.
- Prehospital nevrologisk undersøkelse bør standardiseres.
- For spørsmål om hvor pasienten skal transporteres, bør det prehospitale personell ha èn kommunikasjonslinje linje å forholde seg til (innenfor et nettverk av sykehus).
Sykehus i nettverk
Sykehus bør organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene.
- Europeiske retningslinjer anbefaler at sykehus organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene. Dette er i tråd med Nasjonal Helse- og Sykehusplan der det skisseres behov for at sykehusene i større grad enn nå utfyller hverandre i oppgaveløsning som ”sykehus i nettverk”.
Monitorering av aktiviteten ved trombektomisentra
- Aktiviteten ved trombektomisentra i Norge bør monitoreres i et felles kvalitetsregister. Det bør registreres viktige tider som mål for logistikk, mål for behandlingsresultat og komplikasjoner. Registreringen bør omfatte:
- Andel vurderte og behandlede pasienter
- Tid fra symptom til oppnådd reperfusjon samt ulike mellomtider (sykehus, intravenøs trombolyse, ankomst trombektomisenter, lyskepunksjon, reperfusjon)
- Grad av oppnådd reperfusjon
- Komplikasjoner – symptomgivende blødninger
- Nevrologisk funksjon etter 24-36 timer målt med NIHSS skår.
- Funksjon etter 3 måneder målt med modified Rankin Scale (mRS)
Det bør rapporteres jevnlig fra kvalitetsregisteret med bruk av definerte kvalitetsindikatorer
Lokalisering av trombektomisentra
Per 2016 tilbys trombektomi fem steder i Norge; Oslo Stavanger, Bergen, Trondheim og Tromsø. Sentrene har ulik profil vedrørende intervenjonistenes bakgrunn og opplæring, pasientvolum, seleksjonsmetoder- og kriterier og monitorering av aktiviteten. Det har frem til 2016 ikke vært noen koordinert implementering av trombektomi i Norge. De aktuelle sentra per i dag har utviklet tilbud basert på de ressurser som har vært tilgjengelig. Andre sentre har avventet oppstart i påvente av regionale eller nasjonale føringer. Det bør vurderes om det er behov for opprettelse av flere sentra for å kunne gi et godt landsdekkende tilbud.
Både sentra som har startet og eventuelt nye sentra bør legge til grunn felles føringer for intervensjonistenes bakgrunn og opplæring, sentrenes tverrfaglige tilbud samt monitorering av aktivitet.
Hvis det skal etableres nye trombektomitilbud, bør det tas hensyn til geografi og pasientvolum og til at senterets strukturelle og faglige forutsetninger for etablering av et tilbud vil kunne tilfredsstille nasjonale føringer og de viktigste internasjonale føringer for kvalitet.
Metoden er en høyspesialisert tjeneste, og det er per i dag ikke aktuelt å etablere dette ved samtlige sykehus som behandler hjerneslag. Det vil derfor være krevende å organisere tjenesten med et tilbud med mekanisk trombektomi så nær pasientene som mulig. Beslutningsforum for nye metoder har bestemt at hver helseregion først skal gjennomgå sin organisering. Deretter skal tilbudet samordnes nasjonalt slik at det følger felles prinsipper.
Med den geografi og befolkningsstruktur vi har i Norge kan det noen steder være aktuelt å vurdere om andre spesialister kan utføre trombektomi for å øke tilgjengeligheten og sikre robuste vaktordninger. Disse må da ha gjennomgått tilstrekkelig opplæring i metoden og nevroradiologiske aspekter av slagbehandling. I USA er det praksis at nevrologer og nevrokirurger kan få slik opplæring. Et aktuelt alternativ som diskuteres i flere land er å benytte spesialopplærte intervensjonskardiologer. Uansett spesialistenes bakgrunn blir det svært viktig med en nøye monitoring av aktivitet og behandlingsresultater
- Mekanisk trombektomi gir for selekterte pasienter rammet av hjerneinfarkt på grunn av okklusjon i de store hjernearterier klart bedret funksjon og helserelatert livskvalitet.
- Dokumentasjonen bygger i all hovedsak på bruk av «stent retrievers»
- Behandlingen er kostnadseffektiv. Det gjelder også i scenarioanalyse med etablering av nye sentra i Norge.
Funksjon og dødelighet
Kunnskapssenterets rapport er bygd på fem randomiserte kontrollerte studier (RCT) publisert i 2014-2015, viste alle at trombektomi med «stent retriever» er effektiv behandling for pasienter med akutt hjerneinfarkt på grunn av okklusjon i store arterier i fremre kretsløp [51] . I hver av de fem studiene var trombektomi forbundet med økt sjanse for uavhengighet (mRS 0-2). De fleste pasientene fikk først intravenøs trombolyse og ble deretter randomisert til trombektomi eller kontroll.
En metaanalyse av de fem randomiserte studiene (1287 pasienter) viste at andelen uavhengige pasienter (mRS 0-2) var signifikant høyere i trombektomigruppen enn kontrollgruppen (46 % versus 27 %, odds ratio [OR] 2.35, 95% CI 1.85-2.98). Kun 2,6 pasienter må behandles for at èn skal få redusert funksjonshemming ≥1poeng på modified Rankin Scale (mRS). Trombektomi var effektivt i en rekke subgrupper av pasienter inkludert pasienter over 80 år, pasienter med store nevrologiske utfall og pasienter som ikke var behandlet med intravenøs trombolyse først. Det er få pasienter med lette og moderat alvorlige slagsymptomer (NIHSS< 10) som er inkludert i de randomiserte studier og nytten av trombektomi for denne gruppen pasienter er usikker. Det var ikke økt forekomst av alvorlige symptomgivende intrakranielle blødninger ved 90 dager i trombektomigruppen sammenlignet med kontrollgruppen.
Dødelighet
En metaanalyse av de fem randomiserte studiene, viste ingen sikker forskjell i dødelighet etter 90 dager. Imidlertid var det signifikant redusert mortalitet i trombektomigruppen etter 90 dager i ESCAPE (10,4% versus 19%).
Tidsavhengighet
Effekten av trombektomi er meget tidsavhengig. I MR CLEAN studien var den absolutte forskjellen i risiko for funksjonshemming mellom trombektomigruppen og kontrollgruppen 26 % dersom arterien ble åpnet innen 3 timer og 7 % dersom arterien ble åpnet innen 6 timer. Dette tilsvarer at antall pasienter som må behandles for at 1 ekstra pasient skal unngå skade (Number needed to treat; NNT) er <4 dersom arterien åpnes innen 3 timer, men er 15 dersom arterien åpnes innen 6 timer [100].
Kan resultatene overføres til klinisk praksis i Norge?
I de fem randomiserte studiene var pasientene selekterte – godt fungerende pasienter før slaget med alvorlige slagsymptomer - de aller fleste med NIHSS >10 poeng. De deltakende sentrene og intervensjonistene var erfarne. Både pasientseleksjonen og kompetansen ved sentraene kan ha bidradd til de gode resultatene. Det er nødvendig at norsk praksis søker å legge seg opp mot standarder fra studiene og at aktiviteten monitoreres.
Arteria basilaris
For okklusjon av arteria basilaris finnes det ingen randomiserte kontrollerte studier. I en systematisk analyse av femten publikasjoner konkluderes det med at trombektomi er forbundet med større sjanse for rekanalisering enn trombolyse, men pasientseleksjon tidsvindu og behandlingseffekt er ikke klarlagt.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Sannsynligheten for funksjonstap er mindre etter trombektomi målt etter 90 dager
Ulemper:
Isolert sett er nye hjerneslag en moderat vesentlig uønsket effekt. Ikke symptomatiske hjerneslag ble gradert til «litt» som uønsket forventede effekter.
Fordelene med tiltaket veier opp for ulempene.
- Nye metoder kan utfordre moralske normer og verdier, og innføringen kan gi implikasjoner for fordeling av ressurser i helsevesenet. De etiske problemstillingene knyttet til innføring av trombektomi som rutinemessig tilbud i Norge er først og fremst knyttet til målet om å gi lik tilgang til behandlingen uavhengig av bosted.
- Sentralt er også spørsmålet om hvilke pasienter som bør få tilbud om trombektomi ut fra hensyn til alder, komorbiditet osv.
Kvalitet på dokumentasjonen
Oppsummering av oversiktsartiklene fra Kunnskapssenteret er vurdert til moderat kvalitet
Beskrivelse av inkluderte studier
Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet har gjennomført en fullstendig metodevurdering av kateterbasert fjerning av blodpropper i store blodårer som forsyner hjernen (mekanisk trombektomi). Vurderingen er gjort etter oppdrag fra de regionale helseforetakenes Bestillerforum.
Hovedfunn oppsummert av Kunnskapssenteret.
Tilgjengelig forskingsdokumentasjon om bruk av trombektomi i tillegg til standard behandling sammenlignet med standard behandling alene viser at:
• Sannsynligheten for funksjonstap etter 90 dager er mindre etter trombektomi
• Helserelatert livskvalitet etter 65-90 dager er bedre etter trombektomi, men det er usikkerhet knyttet til resultatene
• Det er ingen sikker forskjell i dødelighet etter 90 dager etter trombektomi
• Det ingen sikker forskjell på symptomgivende hjerneblødninger 24-30 timer etter trombektom
• Det er mulig økt risiko for hjerneblødning dersom symptomgivende og ikke-symptomgivende blødninger betraktes under ett
• Det er mulig høyere risiko for nytt hjerneinfarkt innen 90 dager etter trombektomi, men det er usikkerhet knyttet til resultatene
• Det er ikke mulig å trekke klare konklusjoner vedrørende uønskede hendelser knyttet til trombektomi
3. P Fearon, P Langhorne. Early Supported Discharge Trialists. Services for reducing duration of hospital care for acute stroke patients. Cochrane Database Syst Rev. 2012. 9.
4. Hild Fjaertoft, Bent Indredavik, Jon Magnussen, Roar Johnsen. Early Supported Discharge for Stroke Patients Improves Clinical Outcome. Does It Also Reduce Use of Health Services and Costs?. Cerebrovascular diseases. 2005. 19. 376-383.
5. Stroke UnitTrialists’Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2013. 9.
100. Puck SS Fransen, Olvert A Berkhemer, Hester F Lingsma, Debbie Beumer, Lucie A Van Den Berg, Albert J Yoo, Wouter J Schonewille, Jan Albert Vos, Paul J Nederkoorn, Marieke JH Wermer. Time to reperfusion and treatment effect for acute ischemic stroke: a randomized clinical trial. JAMA neurology. 2016. 73. 190-196.
51. KB Frønsdal, Å Skår, A Stoinska-Schneider, SS Ormstad, B Fure. Mekanisk trombektomi ved akutt hjerneinfarkt. Mechanical. Rapport fra. 2016. 102 (119) . https://www.fhi.no/publ/2016/mekanisk-trombektomi-ved-akutt-hjerneinfarkt-del-2.-helseokonomisk-evalueri/.
Trombektomi mellom 6 og 24 timer etter symptomdebut anbefales utført hos selekterte pasienter med alvorlige slagsymptomer som oppfyller de tre følgende seleksjonskriterier:
- Påvist okklusjon i karotis-kretsløpet (okklusjon i karotis interna eller midtre hjernearteries første del (M1)*
- Alvorlige hjerneslagsymptomer målt med National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS med skår > 6.
- Ingen tidligere alvorlig funksjonssvikt målt med modified Rankin scale, mRS 0-2**
I tillegg kreves penumbra diagnostikk for den endelige seleksjon, dvs. avanserte bilde undersøkelser som kartlegger i hvilken grad det er områder med sirkulasjonssvikt som fortsatt kan «reddes» ved re-etablering av sirkulasjonen.
*Pasienter med okklusjon i M2 som oppfyller de øvrige kriterier, kan etter individuell vurdering være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu.
**Pasienter med mRS>2 pga tidligere traume eller sykdom, som ellers er velfungerende, kan etter individuell vurdering være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu.
Mekanisk trombektomi kan være en aktuell akuttbehandling ved hjerneinfarkter som er forårsaket av tilstopping av store arterier som fører blod til hjernen. Et kateter føres inn fra arterien i lysken og opp gjennom karsystemet til hjernen, der blodproppen fjernes («fiskes ut»).
I dag utføres trombektomi ved syv intervensjonssentra i landet.
Anbefaling om trombektomi innen 6 timer fra symptomdebut, ble publisert i 2017. Den aktuelle anbefaling omhandler trombektomi i utvidet tidsvindu fra 6 - 24 timer etter debut.
Tidsfaktoren er fortsatt viktig ved mekanisk trombektomi også i tidsvinduet etter 6 timer, og derfor bør rask logistikk også etterstrebes for pasienter som er aktuelle for trombektomi i tidsrommet 6 timer - 24 timer etter symptom debut.
Seleksjon for trombektomi
Dokumentasjonen fra de randomiserte studiene DAWN og DEFUSE 3, begge publisert i "The New England Journal of Medicine" i 2018, benyttes ved seleksjon av aktuelle pasienter for trombektomi mellom 6 – 24 timer. Den sterke anbefalingen for trombektomi mellom 6 og 24 timer gjelder slike pasienter.
Seleksjonskriterier:
- Ingen tidligere alvorlig funksjonssvikt (mRS 0-2)
- Alvorlige hjerneslagsymptomer målt med NIHSS skår > 6. (Defuse: NHISS ≥ 6 – DAWN ≥ 10).
- Påvist okklusjon i karotis-kretsløpet (okklusjon i karotis interna eller midtre hjernearteries første del (M1)
Denne seleksjonen av pasienter basert på tidligere funksjonsnivå, NIHSS skår og angiografi funn bør inntil annen dokumentasjon eventuelt foreligger, være retningsgivende for den kliniske praksis når det gjelder den initiale seleksjon for trombektomi i utvidet tidsvindu. Det er viktig at sykehus sammen med AMK og ambulansetjenesten finner fram til prosedyrer som identifisere de relativt få pasienter med alvorlige slagsymptomer som kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu, og prioriterer disse for rask innleggelse. Ved alle lokalsykehus bør det kunne utføres seleksjon av pasienter basert på tidligere funksjonsnivå, NIHSS skår og angiografi.
I tillegg kreves for den endelige seleksjon, penumbra diagnostikk dvs. avanserte bilde undersøkelser som kartlegger i hvilken grad det er områder med sirkulasjonssvikt som fortsatt kan «reddes» ved re-etablering av sirkulasjonen.
Vurdering av seleksjonskriteriene:
- Ingen tidligere alvorlig funksjonssvikt (mRS 0-2)
I de randomiserte studier er det ikke inkludert pasienter som har alvorligere funksjonssvikt enn mRS 2. I tidsvindu 0-6 timer er det lite dokumentasjon for nytte av trombektomi for pasienter med alvorlig funksjonssvikt før hjerneslaget, og i studiene som har undersøkt trombktomi i utvidet tidsvindu er pasienter med alvorlig funksjonshemming ekskludert. Ut fra den eksisterende dokumentasjon, anbefales derfor å begrense trombektomi i utvidet tidsvindu for pasienter med mRS 0-2. Pasienter med mRS>2 pga tidligere traume eller sykdom, som ellers er velfungerende, kan etter individuell vurdering være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu.
- Det er ikke grunnlag for å anbefale øvre aldersgrense.
Under forutsetning av god funksjonsevne før slaget, er ikke effekten av trombektomi forskjellig mellom aldersgruppene. Det finnes ingen randomiserte studier for de under 18 år. For de få pasienter dette måtte gjelde, må det foretas individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle.
- Alvorlig hjerneslagsymptomer målt med NIHSS (NIHSS >6)
Grensen for NIHSS >6 er valgt fordi det ikke finnes dokumentasjon av nytteverdi for trombektomi hos pasienter ved lettere symptomer. Se metaanalyse og subgruppeanalyse i JAMA neurology.
I de studier som danner det forskningsmessige grunnlag for anbefalingen, så hadde nesten alle pasienter NIHSS<10 og median NIHSS var 17. Dvs de fleste aktuelle pasienter har meget alvorlige slagsymptomer.
De fleste pasienter som har dokumentert nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu vil ha alvorlige lammelser og eller alvorlig afasi.
Alvorlige lammelser vil være lammelser som er så uttalt at pasienten har vansker med å bevege arm og/eller bein mot tyngdekraften eller hvis de klarer å bevege mot tyngdekraften at arm og eller bein drifter ned mot underlaget innen 5 -10 sekunder. Dette vil gi NIHSS > 6 , og ofte >10 som er den alvorlighetsgrad der nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu er best dokumentert.
Alvorlig afasi/global afasi vil føre til at kommunikasjon er vanskelig eler umulig. Som regel vil alvorlig afasi gi NIHSS >6, slik at disse pasienter også vil oppfylle den grensen som retningslinjen anbefaler.
Mange kommunikasjonsproblemer hos akutt syke kan oppfattes som afasi uten at det foreligger hjerneslag, og det vil derfor være krevende prehospitalt å selektere ut pasienter som bør innlegges raskest mulig inkludert med helikoptertransport. Når det heller ikke finnes dokumentasjon for nytte av trombektomi ved NIHSS <6, så er denne NIHSS grensen beholdt. Det trengs mer forskning på trombektomi for lette slagsymptomer før det kan gis nasjonale normative anbefalinger ved hjerneslag med NIHSS <6.
Dersom afasi er kombinert med ett eller flere andre akutte hjerneslagsymptomer er diagnosen akutt hjerneslag sannsynlig og slike pasienter er aktuelle å vurdere for trombektomi i utvidet tidsvindu, men disse pasientene vil også ha NIHSS>6.
Det er grunn til å understreke at i de studier som danner det forskningsmessige grunnlag for anbefalingen, så hadde nesten alle pasienter NIHSS > 10, og median NIHSS var 17. Det vil si de fleste aktuelle pasienter har meget alvorlige slagsymptomer.
- Påvist okklusjon i karotis-kretsløpet (okklusjon i karotis interna eller midtre hjernearteries første del (M1)*
Seleksjon med penumbra diagnostikk er nødvendig for den avsluttende identifisering av pasienter som kan ha nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu. Denne penumbra diagnostikk bør skje med avanserte bilde undersøkelser som kartlegger i hvilken grad det er områder med sirkulasjonssvikt som fortsatt kan «reddes» ved re-etablering av sirkulasjonen..
Å få etablert gode kriterier for når en penumbra er så stor og god at pasienten kan ha god nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu vil være en betydelig utfordring for trombektomi sentrene. Årsaken er at RAPID software som ble benyttet i DAWN og DEFUSE, og som gir et automatisk svar vedr størrelse på penumbra, har en meget kostnadskrevende lisens og er ikke alminnelig tilgjengelig i norske sykehus foreløpig.
Den avsluttende seleksjon og prioritering av pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu bør gjøres av erfaren slaglege i samråd med nevroradiolog eller erfaren intervensjonsradiolog ut fra ovenstående kriterier og utfra forventet risiko ved inngrepet.
Organisering av tilbud i Norge
Overordnet mål
I 2016: Beslutningsforum for nye metoder bestemte at hver helseregion først skulle gjennomgå sin organisering for å finne ut hvordan regionen kunne tilby trombektomi 0-6 timer etter symptomdebut. Deretter skulle tilbudet samordnes nasjonalt slik at det følger felles prinsipper.
Utdrag av beslutningen fra 2016 (nyemetoder.no):
- Mekanisk trombektomi kan videreføres til behandling ved manifest hjerneslag(hjerneinfarkt).
- Hver helseregion skal som følge av dette utrede organiseringen av hjerneslagbehandlingen og den prehospitale tjenesten for å ivareta sitt «sørge for»-ansvar.
- Helseregionene skal etter en slik gjennomgang, som er anbefalt i punkt 2, samordne føringer for tilbud om mekanisk trombektomi slik at det er felles førende prinsipper på tvers av regionene.
Trombektomi i utvidet tidsvindu vil følge de samme prinsipper, men med regionale tilpasninger som tar hensyn til befolkning, geografi og sykehusstruktur.
Hvor mange pasienter per år er aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu?
I flytskjemaet under presenteres en oversikt over hvor mange pasienter pr 1000 pasienter med hjerneslag, som kan være aktuell for trombektomi ut fra dagens kunnskapsgrunnlag (ref: DAWN, DEFUSE 3 og Norsk hjerneslagregister (stolav.no).
Studiene (DAWN og DEFUSE 3) gir ikke direkte informasjon om hvor mange pasienter som kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu, men ved å data fra et av sentrene sammen med data fra Norsk hjerneslagregister og HTA fra Sverige, er det mulig å komme frem til relativt gode estimater (ref: DAWN, DEFUSE 3, HTA fra Sverige. Jadhav mfl. 2018 og Norsk hjerneslagregister).Flytskjema viser at ca 2% vil ende opp som sannsynlige kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu. Dersom en benytter data fra Norsk hjerneslagregister som viser at ca 10 000 pasienter blir innlagt i sykehus med akutt hjerneslag pr år, så vil 2% utgjøre ca 200 pasienter. Slike estimater kan være usikre og må tolkes med forsiktighet, men ca 200 trombektomier i utvidet tidsvindu er sannsynligvis et omfang som det initialt bør planlegges ut fra. Dersom videre forskning finner at indikasjonene kan utvides, vil antall pasienter øke.
Det er få pasienter som er aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu (se nedenfor) og den prehospitale vurdering og vurdering ved lokalsykehus er viktig for seleksjon av pasienter. Hovedregel vil derfor være at pasienter som kan være aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu, innlegges på lokalsykehus for avklaring av det videre behandlingstilbud
Flytskjema med tekst
Flytskjemaet viser at ca 20 pasienter (2 %) vil ende opp som aktuelle for trombektomi per 1000 pasienter med akutt hjerneslag. I tillegg vil en del «slag mimics» ytterligere «utvanne» sluttresultatet, men ved å bruke strenge kriterier for alvorlighet av slagsymptomer ( NIHSS> 6) vil andelen mimics sannsynligvis bli noe redusert.
Flytskjema "Aktuelle pasienter" for trombektomi i utvidet tidsvindu per år i Norge:
Alle tall i flytskjemaet representerer antall pasienter per 1000 pasienter med hjerneslag i Norge. Til venstre er anført hvilke aktører som bør ha hovedansvar for de ulike trinn i seleksjonen. Estimatene er fra Dawnog Defuse 3 studiene, og hentet fra Jadhav et al . Stroke 2018, kombinert med data fra Norsk hjerneslagregister. I region Skåne i Sverige er gjort tilsvarende estimater som viser tilnærmet de samme andeler som er aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu (HTA)
Forklaring til de ulike seleksjonstrinn i flytskjemaet
1. seleksjon (kan avklares av prehospitale tjenester): Ca 10 % har alvorlig funksjonshemning før slaget og kan identifiseres ved at de er på sykehjem eller har hjemmesykepleie mange ganger daglig. Seleksjon 1
2. Seleksjon (kan avklares av prehospitale tjenester): Ca 60 % av pasienter innlegges innen 4 timer og vil da hvis indisert i de fleste tilfeller kunne få trombektomi innen 6 timer eller like etter 6 timer ved rask overføring til trombektomisenter. Dvs de vil være kandidater for trombektomi innenfor det ordinære tidsvinduet på 6 timer
3. Seleksjon (kan i noen grad avklares av prehopsitale tjenester i samråd med vakthavende slaglege. Ytterligere avklaring/seleksjon av pasienter med NIHSS < 6 kan skje i lokalsykehuset): Ca 75 % av pasienter som innlegges etter 4 timer har lette slagsymptomer.
4. Bildeseleksjon 1 (kan avklares i lokalsykehuset): ca 10 % vil ha hjerneblødning som påvises ved CT caput.
5. Bildeseleksjon 2 (kan avklares i lokalsykehuset: Ca 50 % (40-50 %) av pasientene vil kunne påvise ved CT angio okklusjon i carotis/media. Det er varierende angivelser i ulike studier om andel pasienter hvor det kan påvises en okklusjon i carotis/media, men andelen er i de fleste studier angitt til 30 – 50% og aldri over 50%.
6. Bildeseleksjon 3 - Seleksjon ved avansert bildediagnostikk (kan avklares i trombektomi senter – og i enkelte lokalsykehus): Ca 50 % ( 30-50 %) vil ved avsluttende seleksjon med CT perfusjon ha funn som indikerer at et signifikant område med hjernevev kan reddes ved reperfusjon-trombektomi.
Balanse mellom tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum
For at trombektomi skal være tilgjengelig både innen 6 timer og i utvidet tidsvindu opptil 24 timer, må det søkes løsninger som balanserer tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum. Da trombektomi i tidsvindu 0 – 6 timer ble godkjent, var det etablert 5 trombektomisentre i Norge. Antallet er nå utvidet til 7 trombektomisentre.
Det må lages praktiske løsninger tilpasset befolkningsstruktur og geografi i de ulike regioner og videre utarbeides noen felles nasjonale føringer med hensyn til basale krav til faglige forutsetninger, pasientvolum og monitorering av aktivitet (Se anbefaling om trombektomi innen 6 timer).
Faglige forutsetninger
Å selektere de aktuelle pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu, vil være mer utfordrende i de prehospitale tjenester og lokalsykehus, og faglig oppdatering om seleksjonskriterier er viktig. Ellers er de faglige forutsetninger for trombektomi i utvidet tidsvindu de samme som for trombektomi innen 6 timer.
Intervensjonister
Når det gjelder krav til intervensjonister, slagteam og slagenhet, er det de samme som for trombektomi innen 6 timer.
Organisering for å redusere tidsbruk:
Pasienter som er aktuelle for trombektomi bør raskest mulig til behandling.
- Sannsynligheten for et godt klinisk resultat reduseres med lengre tid til trombektomi slik at tidsfaktoren er også av betydning ved trombektomi i utvidet tidsvindu.
- Andel pasienter som har nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu er lavt bedømt ut fra analyser av data fra DAWN og DEFUSE 3. HTA fra Lund i Sverige viser også at andelen aktuelle pasienter ut fra dagens kunnskapsgrunnlag er lavt ca 2,7 %. Dette samsvarer med de andeler som fremgår av flytskjema som er laget basert på data fra Norsk hjerneslagregister som har kommet frem til ca 2%, men denne beregningen har tatt med alle hjerneslag og ikke kun hjerneinfarkt som i HTA fra Sverige. Estimatene fra Norge og Sverige er derfor tilnærmet identiske. 4 timer er valgt som grense fordi pasienter som innlegges etter 4 timer, som oftest ikke vil være aktuelle for trombektomi innen 6 timer.
- De ulike trombektomisentre bør finne fram til den mest hensiktsmessige organisering av trombektomi i sin region i samråd med sine lokalsykehus.
- Planene i de ulike RHF for trombektomi bør derfor inneholde informasjon om hvordan logistikken for pasienter som er aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu bør organiseres.
Noen steder kan samarbeid over regiongrenser også være aktuelt å vurdere. Utarbeidelse av regionale planer er også i samsvar med Beslutningsforums beslutning om innføring av trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17.
Organisering og oppgaver for de ulike ledd i behandlingskjeden ved trombektomi i utvidet tidsvindu
I flytskjema er anført de seleksjonsoppgaver som de ulike ledd i behandlingskjeden bør ha som mål å avklare.
AMK og ambulansetjenestens oppgaver for seleksjon av pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu.
AMK og ambulansetjenestens oppgaver er den prehospital vurdering for å identifisere pasienter som er aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu.
Det finnes ingen gode valide verktøy for denne seleksjon og identifisering. Men det kan være nyttig å avklare følgende spørsmål for å vurdere om en pasient kan være aktuell for trombektomi i utvidet tidsvindu:
- Har pasienten slagsymptomer i form av alvorlige lammelser i arm og/eller bein? Alvorlige lammelser vil være lammelser som er så uttalt at pasienten har vansker med å bevege arm og/eller bein mot tyngdekraften eller hvis de klarer å bevege mot tyngdekraften at arm og eller bein drifter ned mot underlaget innen 5 -10 sekunder
- Har pasienten afasi kombinert med andre fokale slagsymptomer som for eksempel fascialisparese, arm og/eller bein parese eller dysartri?
- Har pasienten vært selvhjulpen før hjerneslaget?
- Er pasienten våken eller lett vekkbar?
- Har 113 (AMK) fått henvendelse om pasienten over 4 timer etter debut, eller om pasienten har våknet med symptomer ?
- Har 113 (AMK) fått henvendelse om pasienten tidsnok til at pasienten kan nå sykehus innen 20-22 timer etter debut?
- Tidsangivelsen på 20-22 timer er angitt fordi de fleste aktuelle pasienter da vil kunne bli overført til trombektomisenter innen 24 timer fra symptomdebut..
- Pasienter hvor spm. 1 og/eller 2 kan besvares med ja, og spørsmål 3-6 kan besvares med ja, kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu, og AMK/ambulansetjenesten bør ta kontakt med vakthavende lege på slagavdelingen på aktuelle lokalsykehus for å avklare det videre forløp inkludert hastegrad på innleggelse.
Prehospital behandlingskjede ved trombektomi for pasienter i utvidet tidsvindu vil i hovedtrekk følge de anbefalinger som er gitt for trombektomi innen 6 timer, men lokalsykehusene vil i enda større grad være det mest aktuelle og riktige initiale innleggelsessted. 3 av 4 pasienter som henvender seg til helsetjenesten mer enn 4 timer etter symptomdebut har lette slagsymptomer (NIHSS skår 0-5 poeng) og er i henhold til denne anbefalingen ikke aktuelle for trombektomi. Det er derfor bare et mindretall som bør innlegges med stor hastegrad og alarm slik som anbefalt for pasienter som er aktuelle for trombolyse innen 4,5 timer og trombektomi innen 6 timer.
Det er viktig at sykehus sammen med AMK og ambulansetjenesten finner fram til prosedyrer som identifisere de relativt få pasienter med alvorlige slagsymptomer som kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu og prioriterer disse for rask innleggelse. De anførte spørsmål ovenfor kan være et hjelpemiddel for å identifisere aktuelle pasienter.
Lokalsykehusenes Oppgaver for seleksjon av pasienter til trombektomi i utvidet tidsvindu:
Lokalsykehus skal utrede pasienter som innkommer sykehuset mellom 4 – 20-22 timer etter symptomdebut, og som etter utredningen kan utføres til trombektomisenter innen 24 timer etter debut. Lokalsykehuset skal utføre seleksjon av pasienter basert på:
- CT caput som ikke viser blødning
- CT angiografi som viser okklusjon av karotis og M1*
- selvhjulpenhet før slaget (mRS 0-2**)
- NIHSS skår > 6
- Ingen uttalte forandringer på CT som indikerer et stort etablert infarkt.
Dersom seleksjonskriteriene for trombektomi i utvidet tidsvindu er oppfylt bør lokalsykehus og intervensjonssykehus ha en dialog vedrørende overflytting av pasient for videre utredning med henblikk på eventuell trombektomi i utvidet tidsvindu.
Det bør iverksette tiltak for raskest mulig overflytting til intervensjonssenter dersom trombektomi fortsatt anses indisert.
*) Hvis det påvises M2 okklusjon sammen med alvorlige slagsymptomer, (NIHSS > 6) åpner anbefalingen for individuell vurdering om trombektomi kan være aktuelt. Dersom det påvises okklusjon i bakre kretsløp (arteria basilaris), kan pasienter etter individuell vurdering, være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu på samme måte som for trombektomi i tidsvindu 0-6 timer. (lim inn anbefalingen evt lenke dette til den aktuelle teksten)
**) Pasienter med mRS>2 pga tidligere traume eller sykdom, som ellers er velfungerende, kan etter individuell vurdering være kandidater for trombektomi i utvidet tidsvindu.
Intervensjonssenterets oppgaver ved seleksjon:
Ved beslutning om overflytting fra lokalsykehus til intervensjonssenter, utløses slagalarm. Ved ankomst verifiseres seleksjon basert på tidligere informasjon fra lokalsykehus om pasienten oppfyller de anførte seleksjonskriterier for trombektomi i utvidet tidsvindu og CT perfusjon utføres. Hvis CT perfusjon indikerer en stor og gjenværende penumbra så er pasienten en aktuell trombektomi kandidat og bør raskest mulig overføres til angiolab for start av trombektomi.
Sykehus i nettverk
Europeiske retningslinjer anbefaler at sykehus organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene. Dette er også i tråd med Nasjonal Helse- og Sykehusplan der det skisseres behov for at sykehusene i større grad enn nå utfyller hverandre i oppgaveløsning som ”sykehus i nettverk”.
I de praktiske råd i denne anbefalingen, er forsøkt vektlagt oppgavene til de ulike sykehus i slike nettverk.
Monitorering av aktiviteten ved trombektomisentra
- Monitorering av trombektomi i utvidet tidsvindu skal i hovedtrekk følge anbefalingen for monitorering av trombektomi innen 6 timer.
- Aktiviteten ved trombektomisentra i Norge bør monitoreres i et felles kvalitetsregister. Norsk hjerneslagsregister har modul for innregistrering av aktuelle data i en elektronisk versjon fra 1. januar 2020.
Revidert nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag ble publisert 18. desember 2017. I dette arbeidet var trombektomi en sentral problemstilling, og kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet gjennomførte en fullstendig metodevurdering som dannet grunnlag for en nasjonal anbefaling:
Beslutningsforum ga sin tilslutning til metoden.
På bakgrunn av kunnskapsgrunnlaget ble tidsvinduet fra symptomdebut av hjerneslaget til start av denne typen behandling begrenset til maksimalt 6 timer etter symptomdebut.
Helsedirektoratet igangsatte en prosess høsten 2018 for å revidere/vurdere en tilleggsanbefaling om trombektomi på bakgrunn av to nye studier som viser effekt av trombektomi utover 6 timer og opptil 24 timer etter debut av symptomer.
Anbefalingen om trombektomi i utvidet tidsvindu er basert på følgende kunnskapsgrunnlag:
• to studier (DAWNog DEFUSE 3)
• arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap
• HTA gjennomført i Sverige/Skåne ("Trombektomi 6 till 24 timmar efter stroke")
Funksjon og dødelighet
Resultatet fra to studier (RCT) publisert i 2018, viste at trombektomi mellom 6 og 16 timer (DEFUSE) og mellom 6 – 24 timer (DAWN) (med stent retriever) er en effektiv behandling for pasienter med akutt hjerneinfarkt på grunn av okklusjon i karotis og den første del av midtre hjernearterie (M1) sammenlignet med standard medisinsk behandling. De forventede effekter av trombektomi i utvidet tidsvindu er:
- Redusert dødelighet: Resultatene viste at 51 færre per 1000 pasienter døde i løpet av de første 3 måneder. Den statistiske usikkerhet (konfidensintervallet) viste at det sanne resultatet sannsynlig ligger mellom111 færre til 31 flere døde per 1000). Det var altså en trend til (men ikke helt sikkert) at færre dør ved trombektomi
- Selvhjulpen i daglige gjøremål målt med mRS: Det var en sikker økning i antall som blir selvhjulpne bedømt ved andel som oppnår mRS 0-2 ved 3 måneder, og økningen var sikker også når det tas hensyn til den statistiske usikkerheten. Resultatene viste at 319 flere per 1000 pasienter ble selvhjulpne. Den statistiske usikkerhet (konfidensintervallet) viste at det sanne resultatet sannsynlig ligger mellom 202 og 440 flere selvhjulpne per 1000.
- Reduksjon i grad av funksjonshemning målt med mRS ved 3 mnd: Resultatene viser en sikker reduksjon i grad av funksjonshemning målt med mRS. (forskyvning mot mindre funksjonshemning)
- Økt livskvalitet: Reduksjon av funksjonshemming vurderes til å gi økt livskvalitet selv om studiene ikke har undersøkt livskvalitet spesifikt
- Mindre variasjon i tilbudet: Anbefalinger om trombektomi i utvidet tidsvindu vil sannsynligvis gi mindre variasjon i tilbudet da en nasjonal føring vil modifisere uønskede lokale tilpasninger/variasjoner. Det er noen geografiske forskjeller per i dag. En systematisk tilnærming i et så stort tidsintervall som opptil 24 timer vil føre til at en større del av pasientene er aktuelle. Det er imidlertid et lite mindretall som vil ha nytte av trombektomi i utvidet tidsvindu. Dette setter krav til god seleksjon av pasienter så unødvendig transport til trombektomisenter kan unngås, men rask og effektiv transporttjeneste når indikasjon for trombektomi foreligger. Hvordan logistikken bør etableres vil variere ut fra lokale forhold, befolkning, geografi og sykehusstruktur. Her er variasjon i organisering nødvendig, men målet er minst mulig variasjon i mulighetene for å få trombektomi behandling når dette er indisert. Det målet vil lettere nås ved en nasjonal anbefaling.
Kan resultatene overføres til klinisk praksis i Norge?
I de to studier (RCT) publisert i 2018 var pasientene selekterte, populasjon var ca 5 år yngre enn den norske slagpopulasjon, men alder hadde ingen avgjørende betydning for behandlingsresultatet. De viktige seleksjonskriterier var godt fungerende pasienter før slaget, og med alvorlige slagsymptomer (NIHSS >6 poeng- median NIHSS skår 17), okklusjon i karotis eller midtre hjernearteries første del (M1) samt avansert penumbra diagnostikk. Hvis de samme kriterier for seleksjon av pasienter følges, er det sannsynlig at resultatene kan overføres til norske forhold.
God implementering i klinisk praksis forutsetter at AMK/ambulansetjenesten og sykehus er i stand til å gjennomføre en god seleksjon av pasientene inkludert avansert bildeseleksjon. Det anførte flytskjema med kommentarer om hvilke oppgaver som bør løses av de ulike ledd i behandlingskjeden, vil kunne bidra til en god implementering.
Arteria basilaris
I nåværende anbefaling for trombektomi innen 6 timer fra debut står:
"For okklusjon av arteria basilaris finnes det ingen randomiserte kontrollerte studier. I en systematisk analyse av femten publikasjoner konkluderes det med at trombektomi er forbundet med større sjanse for rekanalisering enn trombolyse, men pasientseleksjon tidsvindu og behandlingseffekt er ikke klarlagt".
Det er derfor rimelig etter individuell vurdering, å tilby trombektomi ved basilaris okklusjon med NIHSS >6 også i utvidet tidsvindu da prognosen ved denne tilstand, er svært alvorlig.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
- Redusert sannsynlighet for funksjonshemming ved tre mnd. med trombektomi i utvidet tidsvindu.
- Mulig noe bedret overlevelse.
- Reduksjon av funksjonshemming vurderes til å gi økt livskvalitet
Ulemper:
- Symptomatiske blødninger i hjernen innen 36 t ble gradert til "viktig", men ikke kritisk for beslutningstaking". Det er en økning på 23 hjerneblødninger per 1000 pasienter. Økningen er ikke helt sikker da den statistiske usikkerhet viser at resultatet ligger mellom 106 flere til 13 færre blødninger per 1000.
Andre potensielle ulemper:
- Forsinket slagenhet behandling for pasienter som ikke er aktuelle for trombektomi:
For slagpasienter i utvidet tidsvindu vil primærinnleggelse være i lokalsykehus med slagenhet for de fleste pasienter. For noen pasienter kan det være en ulempe å ikke bli direkte innlagt i trombektomisenter. Her må de ulike regioner finne frem til kriterier som er hensiktsmessige ift. geografi, befolkning og sykehusstruktur.
Med en slik organisering vil det ikke oppstå noen forsinkelse når det gjelder slagenhetsbehandling. Det vil være slagenhetens oppgave å utrede om kriteriene for trombektomi er tilstede. Og i så fall ta kontakt med trombektomisenter og eventuell sørge for raskest mulig overføring.
Raskest mulig tid til trombektomi er fortsatt viktig, og organiseringen må sikre at unødvendige forsinkelser unngås.
Arbeidsgruppen konkluderte med at de ønskede effekter veier opp for de uønskede effektene
Andre effekter ved innføring av tiltaket:
- Behov for god bildediagnostikk på lokalsykehus
Basis ved alle lokalsykehus må være 24-7 CT og CT-angio. CT-angio bør gjøres på alle med klare slagsymptomer basert på NHISS ≥ 6 opp til 24 t etter symptomdebut. Valg av ytterligere bilde-diagnostikk for seleksjon av trombektomi-pasienter må skje på regionalt nivå og i samarbeid med trombektomisenter. Ved noen lokalsykehus er det utviklet god kompetanse på CT perfusjon som kan benyttes.
- God bildeseleksjon ved intervensjonssentre:
Utstyr og kompetanse til penumbravurdering med CT - perfusjon eller MR for å identifisere pasienter som kan ha nytte av trombektomi opp til 24 t etter symptomdebut.
- Behov for økt kunnskap om seleksjon av pasienter:
Det er et regionalt ansvar å legge til rette for kompetanseheving når det gjelder klinisk seleksjon og bildeseleksjon både ved trombektomisenteret og ved lokale sykehus og ved de prehospitale tjenester, gjennom å sikre samarbeid, god kommunikasjon og informasjonsutveksling.
Verdier og preferanser
Ulikhet i helsetilbud
Utfordringer på grunn av geografi og avstander kan gi utfordringer ved alle tidskritiske tilbud som må sentraliseres (pga. høyteknologi). Men i tidsvinduet 6-24 timer vil de tidskritiske utfordringer være mindre enn for trombektomi innen 6 timer.
Akseptabilitet
Faggruppen og brukerorganisasjonene var enstemmige om at det er et akseptabelt tiltak.
Gjennomførbarhet
Kompetansebygging og organisatoriske tiltak foreslått for trombektomi innen 6 timer vil også være nyttig for gjennomføring av trombektomi i tidsvindu 6 – 24 timer.
Utfordringer:
Nært samarbeid
For å kunne implementere trombektomi utvidet tidsvindu slik at det blir et reelt tilbud i alle deler av landet, trengs et nært samarbeid mellom prehospitale tjenester, lokalsykehus og trombektomisentrene.
Implementering av seleksjonskriterier
Det er viktig at de anbefalte seleksjonskriterier følges. Disse seleksjonskriterier bygger på et godt kunnskapsgrunnlag og hvis de følges så skulle seleksjon for trombektomi i utvidet tidsvindu være gjennomførbart både for prehospitale tjenester, på lokalsykehus og trombektomisenter. Andre kriterier for seleksjon bør ikke benyttes før eventuelt ny dokumentasjon/kunnskap foreligger.
- Den største utfordringen er seleksjon prehospitalt. Her trengs opplæring og kompetanseheving hos prehospitale tjenester for å identifisere pasienter som kan være aktuelle for trombektomi i utvidet tidsvindu.
- Det finnes ingen gode valide verktøy for seleksjon, og her trengs systematisk kartlegging og forskning
Beskrivelse av inkluderte studier
Det er foretatt et oppdatert litteratursøk etter «Mekanisk trombektomi ved akutt hjerneinfarkt» (metodevurdering, FHI 2016). Søket er avgrenset til systematiske oversikter og randomiserte kontrollerte studier og det er funnet 2 aktuelle studier (DAWN og DEFUSE 3), samt noen subgruppestudier av disse. (se eget flytdiagram). Kvaliteten på de to studiene er vurdert i artikkel fra ESO til å være moderat, selv om Risk of Bias er vurdert til å være lav i begge studier. Totalt sett er det et svært lavt antall pasienter som inngår i studiene ( kun 199 pasienter har fått trombektom)i. Dette kan reise spørsmål om generaliserbarhet og bidrar til at kvaliteten på dokumentasjonen vurderes som moderat. Over halvparten var oppvåkningsslag der tidspunkt fra debut til start trombektomi var ukjent og mange av disse pasienter kan ha blitt behandlet før 6 timer fra debut. (Og Sverige sin HTA vurderer kvaliteten som moderat)
Tabellen under oppsummerer resultatene fra de 2 randomiserte hovedstudier DEFUSE 3 og DAWN som har undersøkt effekten av trombektomi etter 6 timer fra debut. Det er ytterligere 2 studier som har inkludert pasienter etter 6 timer, men antall pasienter er så lavt at det ikke påvirker resultatene. De resultater som skal vurderes bygger derfor bare på disse 2 hovedstudier. Studiene med lav risiko for bias, er vurdert til middels høy kvalitet (Vurderingen er gjort med HTA metodikk i TBY rapport fra Sverige. I arbeidet har vi også sett til retningslinjen i Australia som også har inkludert de samme to studier som grunnlag for deres anbefaling om trombektomi etter 6 timer og opp til 24 timer.
Informasjon om studiene og pasientene som ble inkludert
| DEFUSE | DAWN | Kommentar | |
| Antall pasienter | 182 | 206 | Trombektomi: 92+ 107 pas |
| Alder | 70 slagpasienter | 70 | 5 år yngre enn norske |
| Antall sykehus | 38 | bel26 | Deltagende sentra > 40 trombektomi/år |
| Inklusjonstid | 12 måneder | 31 måneder | |
| Inklusjoner per senter | 5 pas/år | 3 pas/år | |
| Alvorlighet (NIHSS) median | 17 (alv slag) Dawn >10 | 17 ( alv slag) Defuse: NIHSS > 6 | |
| Tid fra debut/sist sett frisk | 6-16 t | 6-24 t | |
| Oppvåkningsslag | 53 % | 63 % | DVS: >50% mulig behandlet < 6t |
| Hvor var blodproppen? hjernearterie | Carotis/ M1 | Carotis/ M 1 M1: 1. deling midtre | |
| Avansert bildeseleksjon | MR eller CT | MR eller CT | Litt ulike metoder for å definere «mismatch» og «penumbra» som indikerer at deler av det området som har nedsatt sirkulasjon kan «reddes» |
Hovedfunn, effekter av behandling med trombektomi versus standard medisinsk behandling. Samleresultater begge studier.
Som "Summary of findings" tabell under viser, er resultat som følger:
Effekt på funksjon: Selvstendighet i daglige gjøremål 3 måneder etter slaget (modfied Rankin Scale (mRS) 0-2):
Hvis 1000 pasienter behandles med trombektomi, vil 467 være selvhjulpen mot 148 uten trombektomi Det vil si: 319 flere per 1000 pasienter.
Usikkerhet knyttet til resultatet: (konfidensintervall)
Resultatet ligger mellom 202 og 440 flere selvhjulpne per 1000 Tolkning: En sikker økning i antall som blir selvhjulpne
Effekt på dødelighet ved 3 måneder:
Hvis 1000 pasienter behandles med trombektomi vil : 166 være døde mot 217 uten trombektomi
Det vil si: 51 færre døde per 1000 pasienter
Resultatet ligger mellom 111 færre døde og 31 flere døde per 1000 Tolkning: Sannsynlig noe redusert dødelighet, men ikke helt sikkert.
Effekt på symptomgivende hjerneblødninger:
Hvis 1000 pasienter behandles med trombektomi vil:
60 få symptomgivende hjerneblødning mot 37 uten trombektomi.
Det vil si: 23 flere symptomgivende hjerneblødninger per 1000 pasienter (Resultatet ligger mellom 106 flere og 13 færre per 1000):
Tolkning: Sannsynlig flere hjerneblødninger, men ikke helt sikkert.
Merknad:
Det er ikke informasjon om andre konsekvenser trombektomi (positive eller negative i de 2 studier som er gjennomført
Hvem har størst effekt?
Det er totalt sett relativt få pasienter som har fått trombektomi: 199 pasienter
Dette gjør det vanskelig å finne fram til undergrupper av pasienter som ev har særlig stor effekt av trombektomi eller meget liten effekt.
Uavklart spørsmål
Studiene gir ikke informasjon om hvor stor andel av pasienter i tidsvinduet > 6 timer som potensielt kan ha effekt av trombektomi. Våre estimater om andel aktuelle pasienter bygger på data fra Sverige samt data fra Norsk hjerneslagregister kombinert med data fra DAWN og DEFUSE.
Sist faglig oppdatert: 27. april 2020