12. Ben- og leddinfeksjoner
12.1 Osteomyelitt
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Indikasjon
Septisk artritt.
Behandling
Empirisk terapi
Kloksacillin iv 2 g x 4
Sterk anbefaling for valg av antibiotikum. Betinget anbefaling for behandlingsvarighet.
Ved penicillin straksallergi (og antatt grampositiv etiologi)
Vankomycin* iv 30 mg/kg/døgn fordelt på 2-3 doser
eller
Linezolid iv/po 600 mg x 2
* Vankomycin bunnverdi må være 15-20 mg/L
Justeres etter dyrkningssvar
Empirisk terapi ved mulighet for gramnegative mikrober (se risikogrupper under etiologi)
Cefuroksim iv 1,5 g x 3 i 2-4 uker
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3 i 2-4 uker
Sterk anbefaling for valg av antibiotikum. Betinget anbefaling for behandlingsvarighet.
Staphylococcus aureus
Kloksacillin iv 2 g x 4 i 2-4 uker*.
etterfulgt av dikloksacillin po 1 g x 4
* Overgang til peroral etter 10-14 dager. 2 ukers samlet behandling kan være tilstrekkelig ved rask respons
Betinget anbefaling.
Streptococcus spp
Benzylpenicillin iv 1,2 g x 4 i 2 (-4) uker*
*2 uker ved rask/god behandlingsrespons, overgang til po behandling etter 5-7 dager.
Betinget anbefaling.
Enterobacteriaceae
Cefuroksim iv 1,5 g x 3 i 2-4 uker*
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3 i 2-4 uker*
eller
Ciprofloksacin** iv(po) 400-600 mg x 3 (750 mg x 2) i 2-4 uker*.
Betinget anbefaling.
Merknader
* 2 uker ved rask behandlingsrespons.
**Ciprofloksacin: Overgang til peroralt etter 1-2 dager hos stabil pasient.
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
Septisk artritt oppstår ved bakterieutsæd til ledd under manifest eller okkult bakteriemi, sjeldnere på bakgrunn av direkte bakterieinokulasjon etter åpne traumer, stikk, bitt, eller medisinske prosedyrer [1,2]. Synovialhinnen er rikt vaskularisert, mangler en avgrensende basalmembran, slik at av bakterier lett kan komme over i leddet [1]. Likevel fører bakteriemi sjelden til septisk artritt. Årlig innsidens oppgis fra 2 til 10 per 100 000 innbyggere [3]. Den er tidoblet ved leddpatologi, spesielt reumatoid artritt (RA), og etter leddprotesekirurgi [3]. Septisk artritt er monoartikulær i 90% av tilfellene, hyppigst kne, deretter hofte, men polyartikulære former sees hos inntil 10%, spesielt ved RA.
Septisk artritt er en øyeblikkelig hjelp tilstand. Rask diagnostikk og behandling er nødvendig for å hindre bruskskade og leddestruksjon, som kommer etter timer til få døgn [4]. I sykehus bør diagnostisk leddpunksjon og oppstart av antibiotikabehandling igangsettes umiddelbart etter ankomst. Ingen kliniske tegn eller anamnestiske opplysninger er sensitive eller spesifikke nok til å utelukke eller bekrefte diagnosen [5].
Leddvæske aspirasjon er nødvendig, ved leddimplantater utføres den av ortoped på operasjonsstue. Leddrenasje og skylling er nødvendig for å fjerne inflammatoriske mediatorer og bakterielle produkter som underholder bruskskaden, samt gi trykkavlastning (spesielt hofte), og bør utføres så raskt som mulig. Hvorvidt gjentatte nåleaspirasjoner, enkel eller multiple artroskopiske skyllinger eller kontinuerlig gjennomskylling er optimal metode, er uavklart [3,6]. Artroskopi gir best oversikt og mulighet for å bedømme grad av synovitt.
Etiologi
Staphylococcus aureus er hyppigste agens og isoleres hos 40-65% [2,7], etterfulgt av Streptococcus spp. (beta-hemolytiske gruppe A, C, G, F (S milleri)), og S. pneumoniae, hos 28-30% [2,8]. Haemophilus influenzae er svært sjelden etter innføring av HIB vaksine. Enterobacteriacae og Pseudomonas utgjør 6-7 % av isolatene, og forekommer først og fremst hos nyfødte, eldre med komorbiditet, immunkompromitterte, og iv stoffmisbrukere [1,9]. Anaerobe infeksjoner, og infeksjoner med Pasteurella multocida må overveies ved penetrerende dyrebitt. De er ikke følsomme for anbefalt empirisk standardterapi med penicillinaseresistente penicilliner. Neisseria gonorrhoeae er sjelden i Norge men må overveies ved risikoadferd. Tuberkulose, Brucella og sopp gir infeksjoner med et subakutt forløp over uker og omtales ikke nærmere.
Resistensforhold
MRSA er fremdeles så sjelden i Norge at empirisk MRSA dekning ikke er indisert. Penicillinaseresistente penicilliner er alltid virksomme ved MSSA, de er også tilstrekkelig virksomme mot alle streptokokker. Ved mistanke om gramnegative bakterier tilsier resistensforhold i Norge at 2. og 3. generasjon cefalosporiner fremdeles vil være egnede empiriske antibiotika. Empirisk pseudomonas-dekning er ikke indisert.
Diagnostikk
Ett akutt smertefullt, hovent og bevegelsesinnskrenket ledd er inngangen til diagnosen. Krystallartritt, traumebetinget hemartros eller fraktur, akutt forverring av artrose, og postinfeksiøs reaktiv artritt er viktigste differensialdiagnoser. Leddprotese med samtidig hudinfeksjon, nylig leddkirurgi, og reumatoid artritt, er risiko opplysninger av størst verdi [5]. Feber sees hos kun hos 50-60% [5], blodkultur kan være positiv hos 50-70% [10]. Leddvæske analyser er avgjørende for diagnosen. Bakterier kan påvises ved mikroskopi hos 40-50%, og ved dyrkning hos opptil 90% [11]. Ved manglende vekst må puss i leddet uten påvisning av krystaller, rask ledd destruksjon, og antibiotikarespons tolkes som sannsynlig septisk artritt. PCR kan gi diagnosen dersom antibiotika er gitt før prøvetaking, men er for øvrig neppe bedre enn dyrkning og er ikke en standardisert påvisningsmetode [12]. Celletelling i leddvæske er viktigste klinisk kjemiske undersøkelse, mens måling av glukose og LD er uspesifikke undersøkelser og tilfører lite diagnostisk informasjon. Celletall ved forskjellige artritter overlapper, men sannsynlighetsratio (LR+) [13] for septisk artritt øker med økende celletall: >100 000 LR+ 28, >50 000 LR+ 7,7, og > 25 000 LR+ 2,9 [5] hvilket ved en pre-test sannsynlighet for septisk artritt på 20%, øker post-test sannsynlighet til henholdsvis, 88%, 66%, og 42%.
Undersøkelser
- Blodkultur positiv opptil 50%.
- Mikroskopi av leddvæske positive i 50%.
- Dyrkning positiv i 90%.
- Celletall i ledd væske: > 50 000/μl sterk mistanke, svekket mistanke ved < 20 000/μL svekkes mistanken men betydelig overlapping mot andre inflammatoriske artritter.
Referanser
- Shirtliff ME, Mader JT. Acute septic arthritis. Clin Microbiol Rev 2002 Oct;15(4):527-44.
- Gupta MN, Sturrock RD, Field M. A prospective 2-year study of 75 patients with adult-onset septic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2001 Jan;40(1):24-30.
- Kaandorp CJ, Dinant HJ, van de Laar MA, Moens HJ, Prins AP, Dijkmans BA. Incidence and sources of native and prosthetic joint infection: a community based prospective survey. Ann Rheum Dis 1997 Aug;56(8):470-5.
- Roy S, Bhawan J. Ultrastructure of articular cartilage in pyogenic arthritis.
Arch Pathol 1975 Jan;99(1):44-7. - Margaretten ME, Kohlwes J, Moore D, Bent S. Does this adult patient have septic arthritis? JAMA 2007 Apr 4;297(13):1478-88.
- Mathews CJ, Kingsley G, Field M, Jones A, Weston VC, Phillips M, et al. Management of septic arthritis: a systematic review. Ann Rheum Dis 2007 Apr;66(4):440-5.
- Weitoft T, Makitalo S. Bacterial arthritis in a Swedish health district. Scand J Infect Dis 1999;31(6):559-61.
- Soderquist B, Jones I, Fredlund H, Vikerfors T. Bacterial or crystal-associated arthritis? Discriminating ability of serum inflammatory markers. Scand J Infect Dis 1998;30(6):591-6.
- Gavet F, Tournadre A, Soubrier M, Ristori JM, Dubost JJ. Septic arthritis in patients aged 80 and older: a comparison with younger adults. J Am Geriatr Soc 2005 Jul;53(7):1210-3.
- Mathews CJ, Weston VC, Jones A et al. Bacterial Septic Arthritis in Adults. Lancet 2010;375:846-55.
- Ryan MJ, Kavanagh R, Wall PG, Hazleman BL. Bacterial joint infections in England and Wales: analysis of bacterial isolates over a four year period. Br J Rheumatol 1997;36(3):370-3.
- Fenollar F, Levy PY, Raoult D. Usefulness of broad-range PCR for the diagnosis of osteoarticular infections. Curr Opin Rheumatol 2008;20(4):463-70.
- Deeks JJ, Altman DG. Diagnostic tests 4: likelihood ratios. BMJ 2004;329(7458):168-9.
- Peltola H, Paakkonen M, Kallio P, Kallio MJ. Prospective, randomized trial of 10 days versus 30 days of antimicrobial treatment, including a short-term course of parenteral therapy, for childhood septic arthritis. Clin Infect Dis 2009 May 1;48(9):1201-10.
- Coakley G, Mathews C, Field M et al, on behalf of the British Society for Rheumatology Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR & BHPR, BOA, RCGP and BSAC guidelines for management of the hot swollen joint in adults. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 1039-41.
- Weston V, Coakley G. Guideline for the management of the hot swollen joint in adults with a particular focus on septic arthritis.J Antimicrob Chemother 2006; 58: 492–93. doi: 10.1093/jac/dkl295
- Stengel D, Bauwens K, Sehouli J, Ekkernkamp A, Porzsolt F. Systematic review and meta-analysis of antibiotic therapy for bone and joint infections. Lancet Infect Dis 2001; 1:175-88.
- Mattie H, De Marie S, Slaghuis G, Rozing PM, Van Strijen E. Diffusion of cloxacillin into synovial tissue. Br J Clin Pharmacol. 1992;34(3):275-7.
PICO1
P: Pasienter med klinisk diagnose septisk artritt, som trenger sykehusbehandling
I: Intravenøs antibiotika behandling
C: per oral antibiotika behandling
O: Prim. endepunkt (EP) normalisering inf. markører, klinisk bedring; sek. EP andel med residiver og
sekveler.
PICO2
P: Pasienter med klinisk diagnose septisk artritt, som trenger sykehusbehandling.
I: Kort behandlingslengde 2 til 4 uker
C: Lang behandlingslengde 4 til 12 uker
O: Primært endepunkt er normalisering av inf. markører, klinisk bedring; sekundært er andel residiver og
sekveler.
GRADE - Kunnskapsoppsummeringer
Antibiotikavalg, behandlingsvarighet og administrasjonsmåte ved septisk artritt hos voksne er ikke undersøkt i randomiserte kontrollerte studier (RTC) [10]. Anbefalinger er basert på eksperters meninger og observasjonsstudier. En systematisk oversikt og meta-analyse fra 2001 kunne ikke påvise forskjeller i effekt eller overlevelse når ulike antibiotika (iv eller peroralt) ble sammenlignet, men mangel på høy-kvalitetsstudier ble understreket [17]. En nylig publisert RCT på barn, som viste god effekt av forkortede kurer og tidlig overgang til perorale antibiotika, kan ha overføringsverdi til voksne [14]. Pk/Pd: Synovia er godt sirkulert, og det oppnås nær samme nivåer av antibiotika i synovialhinnen og leddvæske som i serum [18].
Konklusjon: Litteraturen for septisk artritt er mest av lav eller svært lav kvalitet, få studier her av middels kvalitet.
GRADE - Anbefalingens styrke
Tross lav til middels kvalitet på litteratur gir vi sterk anbefaling for de empiriske antibiotikavalg som er oppført, fordi septisk artritt er en alvorlig infeksjon med en mortalitet på ca. 10% selv hos behandlede pasienter. Vanlig forekommende bakterier ved denne tilstanden er i Norge normalt følsomme for de angitte preparatene.
Vi mener det ikke er tvil om at pasientpreferanser vil være å velge en av behandlingene som er anført.
Kost-nytte vurdering taler også for å gi slik behandling både p.g.a. lav behandlingskostnad og stor økonomisk ulempe bl.a. ved omfattende sekveler (25-35 %) som kan oppstå av infeksjonen [10].
Fordi høy-kvalitet dokumentasjon mangler, velger vi å gi betinget anbefaling for antibiotikaregimer ved kjent mikrobe, for varighet og administrasjonsmåte av antibiotikabehandling, og for tidspunkt for intravenøs til peroral overgang. Terapi som angitt anbefales ut fra en ekspertvurdering og etablert praksis fra norske terapitradisjoner, men med forbehold om at regimene vurderes ut fra individuelle pasienthensyn, klinikk, resistensbestemmelser og gode infeksjonsmedisinske prinsipper.
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Indikasjon
Ved akutt hematogen osteomyelitt og spondylodiskitt må empirisk behandling dekke gule stafylokokker og streptokokker, hos septiske pasienter og de med spesielle risikofaktorer også gram negative stavbakterier. Empirisk behandling justeres når dyrkningssvar foreligger. Behandlingen gis i de fleste tilfeller intravenøst de første ukene, evt etterfulgt av peroral behandling. Ved rask/god behandlingsrespons vurderes overgang til peroral behandling ved symptombedring, temperaturfall og CRP fall. Behandlingsvarighet er dårlig definert. Bruk av inflammasjonsmarkører kan være nyttig, og klinisk erfaring tilsier at antibiotika bør kontinueres i uker etter normalisering av CRP.
Behandling
Empirisk standardregime
Kloksacillin iv 2 g x 4. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker.
Empirisk behandling ved mulighet for gramnegative mikrober*
Cefuroksim iv 1,5 g x 3. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker..
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker.
Betinget anbefaling for valg av antibiotikum og behandlingsvarighet.
Staphylococcus aureus
Kloksacillin iv 2 g x 4
evt. etterfulgt av dikloksacillin po 1 g x 4
+ evt. probenecid po 1 g x 2. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker.
Lengre behandlingstid ved langsom respons
Sterk anbefaling for valg av antibiotikum. Betinget anbefaling for behandlingsvarighet. Betinget anbefaling for tillegg av probenecid.
Streptococcus spp
Benzylpenicillin iv 1,2 g x 4 i 2-4 uker
evt. etterfulgt av:
Amoksicillin po 750 mg x 3
eller
Fenoksymetylpenicillin po 2 g x 3
+ evt. Probenecid po 1 g x 2 til samlet behandlingstid 4 uker.
Ved penicillion straksallergi (type I)
Klindamycin iv 600-900 mg x 3
etterfulgt av
Klindamycin po 300 mg x 3-4. Samlet behandlingstid minst 4-6 uker
Rask overgang til peroral behandling ved stabil pasient
Enterobacteriaceae
Cefotaksim iv 1-2 g x 3 i 1-2 uker
eller
Ceftriakson 2 g x 1 i 1-2 uker
etterfulgt av:
Ciprofloksacin po 750 mg x 2 til samlet behandlingstid 6 uker
eller
Trimetoprim/sulfa po 2-3 tbl x 2 til samlet behandlingstid 6 uker
Rask overgang til peroral ciprofloksacin eller trimetoprim/sulfa hos stabil pasient.
Sterk anbefaling for valg av antibiotikum. Betinget anbefaling for behandlingsvarighet.
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
- Amoksicillin (J01CA04)
- Benzylpenicillin (J01CE01)
- Fenoksymetylpenicillin (J01CE02)
- Dikloksacillin (J01CF01)
- Kloksacillin (J01CF02)
- Cefuroksim (J01DC01)
- Cefotaksim (J01DD01)
- Ceftriakson (J01DD04)
- Sulfametoksazol og trimetoprim (J01EE01)
- Klindamycin (J01FF01)
- Ciprofloksacin (J01MA02)
- Probenicid (M04AB01)
Osteomyelitt/spondylodiskitt
Osteomyelitt/ spondylodiskitt krever langvarig antibiotikabehandling. Akutte osteomyelitter har god prognose ved antibiotikabehandling alene og trenger svært sjelden kirurgisk revisjon. Kroniske osteomyelitter sees i all hovedsak som et sekundærfenomen etter traumer, kirurgi eller hud/bløtdelsskader slik som decubitalsår.
Staphylococcus aureus er dominerende agens ved alle former for osteomyelitt. Ved mistanke om osteomyelitt bør antibiotika, så sant pasientens tilstand tillater det, avventes til man har sikret blodkulturer og adekvate mikrobiologiske prøver fra infisert vev (ikke puss/ sekret fra fistelåpninger). Alle billeddiagnostiske modaliteter har lav sensitivitet tidlig i forløpet av akutt osteomyelitt. MR er regnet som viktigste modalitet med høy sensitivitet for osteomyelitt og god framstilling av bløtvev.
Indikasjon for behandling
Antibiotikabehandling er alltid indisert ved verifisert eller mistenkt infeksiøs osteomyelitt. Kirurgisk intervensjon er indisert ved behov for drenering av abscesser, eller revisjon av nekrotisk ben/ eller bløtvev og fremmedmateriale.
Mikrobiologiske prøver må sikres før oppstart med antibiotika (se under), dersom pasientens tilstand tillater det, bør antibiotikabehandling utsettes til etter prøvetaking. I noen tilfeller kan et alternativ være å ta prøver etter minst 5-7 dager "antibiotikapause".
Penetrasjon til benvev av ulike antibiotika varierer sterkt [3]. Betalaktamantibiotika penetrerer dårlig til ben, men problemet overkommes av høye serumkonsentrasjonener ved parenteral behandling. Perorale betalaktamantibiotika har varierende biotilgjengelighet, og er tradisjonelt ikke anbefalt i (initial) behandling av osteomyelitt [4]. Høye perorale doser kombinert med probenicid som forsinker renal utskillelse har imidlertid blitt brukt med god effekt [5-7].
Kinoloner, trimetoprim, klindamycin, fusidin og rifampicin har god biotilgjengelighet og benpenetrasjon, og kan være egnede perorale midler avhengig av agens og resistensforhold; dog bør verken rifampicin, fusidin eller kinoloner brukes i monoterapi ved stafylokokkinfeksjoner pga stor fare for resistensutvikling. Sekvensiell terapi der en kortere intravenøs behandling etterfølges av peroral er også aktuelt.
Kriterier for behandlingsvarighet og indikasjon for skifte fra peroral til intravenøs behandling er imidlertid dårlig definert. Gode kliniske behandlingsstudier mangler, og tradisjonelle anbefalinger er basert på dyrestudier som viser at sterilisering av benvev er en langsom prosess. I kliniske studier er også kriterier for helbredelse og remisjon dårlig definert.
Osteomyelitt er infeksjon i benvev og kan oppstå hematogent, sekundært til kirurgi med eller uten innsetting av fremmedmateriale, og etter traumer, særlig åpne frakturer. Osteomyelitt ved infiserte diabetiske fotsår og leddproteser omtales separat.
Inndelingen av osteomyelitter i akutte og kroniske er forvirrende og noe arbitrær. Litt forenklet forekommer akutte osteomyelitt hovedsaklig epifysenært i lange rørknokler hos barn, hos voksne med intravenøst rusmiddelbruk, hos dialysepasienter, og etter bakteriemi hos pasienter med degenerative og traumatiske skjelettskader eller fremmedlegemer. Spondylodiskitt er den vanligste manifestasjonen hos voksne.
Akutte osteomyelitter har god prognose ved antibiotikabehandling alene og trenger svært sjelden kirurgisk revisjon. Kroniske osteomyelitter sees i all hovedsak som et sekundærfenomen etter traumer, kirurgi eller hud/bløtdelsskader slik som decubitalsår. Risikoen er størst ved innsetting av osteosyntesemateriale og proteser. Kronisk osteomyelitt kan også oppstå ved manglende tilheling / forsinket behandling av akutt osteomyelitt, men dette er sjelden i vår del av verden i dag.
Typiske karakteristika for kronisk osteomyelitt er forekomst av dødt ikke-vaskularisert benvev (sekvester), og fistler mellom ben og hud med kronisk eller intermitterende sekresjon, Det foreligger alltid makroskopisk eller histologisk devitalisert benvev.
Mer formelle klassifikasjonssystemer er foreslått av Cierny/Mader og Lew/Waldvogel. Hos førstnevnte inndeles infeksjonene etter hvilken del av ben som er affisert (medulla, spongiosa, cortex), pasientens fysiologiske status og lokale forhold i infeksjonsområdet, og stadieinndelingen kan gi implikasjoner på hvorvidt infeksjonen kan behandles med antibiotika alene eller trenger kirurgi [1]. Lew og Waldvogel baserer sin inndeling på varighet av sykdom (akutt vs kronisk), infeksjonsmåte (hematogen vs spredning fra nærliggende infeksjon) og om det foreligger vaskulær insuffisiens, men har ingen terapeutiske implikasjoner [2]. Underliggende sykdommer som diabetes, kronisk alkoholisme, nyresvikt og immunsuppresjon øker risikoen for alle undergrupper av osteomyelitt.
Behandling
Empirisk behandling justeres når dyrkningssvar foreligger.
Etiologi
Staphylococcus aureus er dominerende agens ved alle former for osteomyelitt. Ved akutt hematogen osteomyelitt/spondylodiskitt forekommer også betahemolytiske streptokokker, pneumokokker, viridans streptokokker og gramnegative stavbakterier (Enterobacteriaceae og Pseudomonas spp). Etter innsetting av fremmedmateriale er også infeksjon med lavvirulente bakterier, særlig koagulase-negative stafylokokker vanlig. Ved kroniske infeksjoner etter traumer, dekubitalsår eller kirurgi er benvevet kontaminert utenfra, og ulike typer bakterier fra hud- eller tarmflora kan forekomme, ofte i blanding.
Resistensforhold
Gule stafylokokker i Norge er oftest penicillinasedannende (>70%) , mens forekomsten av meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA) er lav. Koagulase-negative stafylokokker er oftest både penicillinasedannende og meticillinresistente slik at betalaktamantibiotika ofte er uegnet i behandlingen. Enterobacteriaceae er i Norge oftest følsomme for 2. og 3. generasjons cefalosporiner og kinoloner, men resistensen er økende. Det er ikke grunnlag for empirisk pseudomonasdekning.
Se også generelt avsnitt om antibiotikaresistens.
Diagnostikk
Ved akutt osteomyelitt/ spondylodiskitt er pasienten oftest preget av bakteriell infeksjon med lokaliserte smerter, feber og forhøyede inflammasjonparametre, men symptomene kan også være milde og vage med betydelig pasient og doktor forsinkelse før diagnose. Ved kronisk osteomyelitt vil smerter og kronisk/intermitterende sekresjon oftest dominere bildet
Mikrobiologi
Ved akutt osteomyelitt/ spondylodiskitt taes alltid blodkulturer. Ved negative blodkulturer er biopsi/aspirater fra infisert ben eller mellomvirvelskiver indisert, og kan gjøres åpent eller under radiologisk veiledning. Materialet må undersøkes mikrobiologisk med direkte mikroskopi, dyrkning med resistensbestemmelse og evt genteknologisk (PCR og sekvensering av 16S RNA). Evt gjøres også mykobakterie-diagnostikk. Histologisk undersøkelse kan være av verdi. Prøver tatt fra fistelåpninger eller i overflaten av sår er i regelen uten verdi da disse områdene oftest er kontaminert med andre mikrober enn de som forårsaker osteomyelitten.
Billeddiagnostikk
Alle billeddiagnostiske modaliteter har lav sensitivitet tidlig i forløpet av akutt osteomyelitt [8]. MR er regnet som viktigste modalitet med høy sensitivitet for osteomyelitt og god framstilling av bløtvev, men også her kan initial undersøkelsen være negativ og bør gjentas etter 1-2 uker ved opprettholdt klinisk mistanke. Skjelettscintigrafi har god sensitivitet men lav oppløselighet. CT kan gi god informasjon om sekvester og bløtvev. Tilbakegang av forandringer med CT/ MR er uegnet som kriterium for å avslutte antibiotikabehandling da forandringene henger etter klinisk tilhelling.
Referanser
- Mader JT, Shirtliff M, Calhoun JH. Staging and staging application in osteomyelitis. Clin Infect Dis 1997;25(6):1303-9.
- Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. New Eng J Med 1997;336(14):999-1007.
- Landersdorfer CB, Bulitta JB, Kinzig M, et al. Penetration of antibacterials into bone: pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical considerations. Clin Pharmacokin 2009;48(2):89-124.
- Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin Infect Dis 2012;54(3):393-407.
- Hedstrom SA, Kahlmeter G. Dicloxacillin and flucloxacillin twice daily with probenecid in staphylococcal infections. A clinical and pharmakokinetic evaluation. Scand J Inf Dis 1980;12(3):221-5.
- Prober CG, Yeager AS. Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis. J Pediatrics. 1979;95(1):131-5.
- Hodgin UG, Jr. Antibiotics in the treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis. Southern Med J. 1975;68(7):817-23.
- Pineda C, Vargas A, Rodriguez AV. Imaging of osteomyelitis: current concepts. Infect Dis Clinics North Am. 2006;20(4):789-825.
- Conterno LO, da Silva Filho CR. Antibiotics for treating chronic osteomyelitis in adults. Cochrane database of systematic reviews. 2009(3):CD004439.
- Peltola H, Paakkonen M, Kallio P, Kallio MJ. Short- versus long-term antimicrobial treatment for acute hematogenous osteomyelitis of childhood: prospective, randomized trial on 131 culture-positive cases. Ped Inf Dis Journ. 2010;29(12):1123-8.
- Karamanis EM, Matthaiou DK, Moraitis LI, Falagas ME. Fluoroquinolones versus beta-lactam based regimens for the treatment of osteomyelitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Spine. 2008;33(10):E297-304.
- Senneville E, Joulie D, Legout L et al. Outcome and predictors of treatment failure in total hip/knee prosthetic joint infections due to Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2011;53(4):334-40.
- El Helou OC, Berbari EF, Lahr BD et al. Efficacy and safety of rifampin containing regimen for staphylococcal prosthetic joint infections treated with debridement and retention. European Journal of Clinical Microbiology & infectious diseases : official publication of the Eur Soc Clin Microbiol 2010;29(8):961-7.
- Euba G, Murillo O, Fernandez-Sabe N et al. Long-term follow-up trial of oral rifampin-cotrimoxazole combination versus intravenous cloxacillin in treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(6):2672-6.
PICO2
P: Pasient med osteomyelitt/spondylodiskitt
I: Antibiotika behandlingslengde
C: Annen behandlingslengde
O: Helbredelse/ remisjon
PICO1
P: Pasient med osteomyelitt/spondylodiskitt
I: Peroral behandling
C: Parenteral behandling
O: Helbredelse/remisjon
GRADE - Kunnskapsoppsummeringer
Generelt mangler gode randomisert, kontrollerte studier på antibiotikabehandling av osteomyelitt, både hva gjelder type antibiotika, parenteral versus peroral behandling, og behandlingslengde. Våre anbefalinger støtter seg blant annet på "Up-to- Date" sin oppsummering og det svenske "Vårdprogram for led-og skelettinfeksjoner", revidert i 2008.
Det foreligger en god, randomisert kontrollert studie for kort versus lang behandling med 2 ulike antibiotika ved akutt hematogen osteomyelitt hos barn [10]. Studien viste ingen forskjeller i utkomme mellom korttids (20 dagers) og langtids (30 dagers) behandling med 2 ulike antibiotika (klindamycin eller 1. generasjons cefalosporin) initialt gitt intravenøst, deretter peroralt. Det er usikkert om resultatene er direkte overførbare til behandling av osteomyelitt for voksne, som erfaringsmessig kan være vanskeligere å behandle. Høyere doser perorale betalaktamantibiotika kombinert med probenecid for å sikre adekvate serumkonsentrasjoner i flere av døgnets timer (lengre T>MIC) er en biologisk plausibel strategi, og noen mindre studier av eldre datoer støtter en slik strategi [5-7].
Ved infeksjon med kinolonfølsomme gramnegative staver kan man gå raskt over til peroral ciprofloksacin som har god absorbsjon og penetrans til benvev og har vist seg likeverdig med intravenøs betalaktamer i flere studier [11].
For kronisk osteomyelitt finnes det en Cochrane review som inkluderte randomiserte/ kvasirandomiserte studier med ulike behandlingsregimer (peroral vs parenteral, kombinasjon parenteral/ peroral versus parenteral) [9]. De perorale midlene brukt i de inkluderte studiene var med ett unntak kinoloner. Forfatterne konkludere med at studiene generelt er små og av lav kvalitet, men at det er grunnlag for å si at peroral behandling er likeverdig med parenteral. Generelt var det færre uønskede hendelser ved bruk av perorale antibiotika. Det ble ikke funnet forskjeller i behandlingseffekt mellom ulike typer antibiotika. En nylig oversiktsartikkel som inkluderte både ikke-randomiserte og randomiserte studier konkluderte med at peroral behandling med medikamenter med høy biotilgjengelighet slik som kinoloner, trimetoprim/sulfa, evt også klindamycin eller doksysyklin er gode alternativer parenteral behandling ved kronisk osteomyelitt [4]. For trimetoprim/sulfa er det grunnlag for å si at høyere doser, dvs 7-8 mg trimetoprim/kg/døgn er nødvendig for tilstrekkelige benkonsentrasjoner [4].
Flere studier tyder på at kombinasjonsbehandling med rifampicin øker behandlingssuksess ved proteseinfeksjoner [12, 13], mens gode studier på osteomyelitt med annet osteosyntesemateriale mangler. I en randomisert studie som inkluderte 40 pasienter med kronisk stafylokokkosteomyelitt hvorav 20 hadde osteosyntesemateriale (ikke proteser) ga peroral kombinasjonbehandling med trimetoprim/sulfa og rifampicin like god helbredelse som intravenøs kloksacillin [14]. Sannsynligvis bør man, pga av fare for økende resistensutvikling, må man være tilbakeholdende med tilleggsbehandling med rifampicin ved osteomyelitt uten fremmedmateriale, men det kan overveies i vanskelige enkelt tilfeller.
Studier vedrørende behandlingsvarighet ved kronisk osteomyelitt er utilstrekkelige, og godt dokumenterte anbefalinger for behandling utover 4-6 uker mangler helt.
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Indikasjon
Behandlingen er ofte kombinasjon av kirurgi og antibiotika, men kan persistere intermitterende over år, og behandlingssvikt er vanlig (20-30%) [9]. Dødt benvev må om mulig fjernes, og blottlagt ben dekkes med bløtvev. Antibiotikabehandlingen må rette seg etter dyrkningssvar basert på gode prøver, blandingsinfeksjoner er ikke uvanlig. Behandlingen blir ofte langvarig, noe som øker faren for betydelige bivirkninger. Peroral behandling med et middel med god biotilgjengelighet er sannsynligvis like bra som parenteral, evt. etter en initial parenteral behandlingsfase.
Behandling
Empirisk standardregime
Kloksacillin iv 2 g x 4
eller
Cefuroksim iv 1,5 g x 3
Sterk anbefaling for valg av antibiotikum.
Staphylococcus aureus*
Dikloksacillin po 1 g x 4 i 6-12 uker
+ evt. probenecid 1 g x 2
Betinget anbefaling for valg av antibiotikum. Betinget anbefaling for behandlingsvarighet.
Alternative perorale midler
Trimetoprim/sulfa** po 2-3 tabl x 2 i 6-12 uker
eller
Klindamycin po 300 mg x 3-4 i 6-12 uker
eller
Doksycyklin 200 mg x 1 i 6-12 uker
*Styres etter resistens bestemmelse og klinisk respons
**Trimetoprimdose 7-8 mg/kg/døgn. Hos noen pasienter kan langvarig suppresjonsbehandling være indisert
Ved penicillin straksallergi (type I)
Klindamycin300 mg x 3-4
Gramnegative stavbakterier*
Ciprofloksacin po 750 mg x 2
eller
Trimetoprim/sulfa 2-3 tabl x 2
*Behandling velges etter resistensbestemmelse
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
Indikasjon for behandling
Antibiotikabehandling er alltid indisert ved verifisert eller mistenkt infeksiøs osteomyelitt. Kirurgisk intervensjon er indisert ved behov for drenering av abscesser, eller revisjon av nekrotisk ben/ eller bløtvev og fremmedmateriale.
Mikrobiologiske prøver må sikres før oppstart med antibiotika (se under), dersom pasientens tilstand tillater det, bør antibiotikabehandling utsettes til etter prøvetaking. I noen tilfeller kan et alternativ være å ta prøver etter minst 5-7 dager "antibiotikapause".
Penetrasjon til benvev av ulike antibiotika varierer sterkt [3]. Betalaktamantibiotika penetrerer dårlig til ben, men problemet overkommes av høye serumkonsentrasjonener ved parenteral behandling. Perorale betalaktamantibiotika har varierende biotilgjengelighet, og er tradisjonelt ikke anbefalt i (initial) behandling av osteomyelitt [4]. Høye perorale doser kombinert med probenicid som forsinker renal utskillelse har imidlertid blitt brukt med god effekt [5-7].
Kinoloner, trimetoprim, klindamycin, fusidin og rifampicin har god biotilgjengelighet og benpenetrasjon, og kan være egnede perorale midler avhengig av agens og resistensforhold; dog bør verken rifampicin, fusidin eller kinoloner brukes i monoterapi ved stafylokokkinfeksjoner pga stor fare for resistensutvikling. Sekvensiell terapi der en kortere intravenøs behandling etterfølges av peroral er også aktuelt.
Kriterier for behandlingsvarighet og indikasjon for skifte fra peroral til intravenøs behandling er imidlertid dårlig definert. Gode kliniske behandlingsstudier mangler, og tradisjonelle anbefalinger er basert på dyrestudier som viser at sterilisering av benvev er en langsom prosess. I kliniske studier er også kriterier for helbredelse og remisjon dårlig definert.
Osteomyelitt er infeksjon i benvev og kan oppstå hematogent, sekundært til kirurgi med eller uten innsetting av fremmedmateriale, og etter traumer, særlig åpne frakturer.
Osteomyelitt ved infiserte diabetiske fotsår og leddproteser omtales separat.
Inndelingen av osteomyelitter i akutte og kroniske er forvirrende og noe arbitrær. Litt forenklet forekommer akutte osteomyelitt hovedsaklig epifysenært i lange rørknokler hos barn, hos voksne med intravenøst rusmiddelbruk, hos dialysepasienter, og etter bakteriemi hos pasienter med degenerative og traumatiske skjelettskader eller fremmedlegemer. Spondylodiskitt er den vanligste manifestasjonen hos voksne.
Akutte osteomyelitter har god prognose ved antibiotikabehandling alene og trenger svært sjelden kirurgisk revisjon. Kroniske osteomyelitter sees i all hovedsak som et sekundærfenomen etter traumer, kirurgi eller hud/bløtdelsskader slik som decubitalsår. Risikoen er størst ved innsetting av osteosyntesemateriale og proteser. Kronisk osteomyelitt kan også oppstå ved manglende tilheling / forsinket behandling av akutt osteomyelitt, men dette er sjelden i vår del av verden i dag.
Typiske karakteristika for kronisk osteomyelitt er forekomst av dødt ikke-vaskularisert benvev (sekvester), og fistler mellom ben og hud med kronisk eller intermitterende sekresjon, Det foreligger alltid makroskopisk eller histologisk devitalisert benvev.
Mer formelle klassifikasjonssystemer er foreslått av Cierny/Mader og Lew/Waldvogel. Hos førstnevnte inndeles infeksjonene etter hvilken del av ben som er affisert (medulla, spongiosa, cortex), pasientens fysiologiske status og lokale forhold i infeksjonsområdet, og stadieinndelingen kan gi implikasjoner på hvorvidt infeksjonen kan behandles med antibiotika alene eller trenger kirurgi [1]. Lew og Waldvogel baserer sin inndeling på varighet av sykdom (akutt vs kronisk), infeksjonsmåte (hematogen vs spredning fra nærliggende infeksjon) og om det foreligger vaskulær insuffisiens, men har ingen terapeutiske implikasjoner [2]. Underliggende sykdommer som diabetes, kronisk alkoholisme, nyresvikt og immunsuppresjon øker risikoen for alle undergrupper av osteomyelitt.
Etiologi
Staphylococcus aureus er dominerende agens ved alle former for osteomyelitt. Ved akutt hematogen osteomyelitt/spondylodiskitt forekommer også betahemolytiske streptokokker, pneumokokker, viridans streptokokker og gramnegative stavbakterier (Enterobacteriaceae og Pseudomonas spp). Etter innsetting av fremmedmateriale er også infeksjon med lavvirulente bakterier, særlig koagulase-negative stafylokokker vanlig. Ved kroniske infeksjoner etter traumer, dekubitalsår eller kirurgi er benvevet kontaminert utenfra, og ulike typer bakterier fra hud- eller tarmflora kan forekomme, ofte i blanding.
Resistensforhold
Gule stafylokokker i Norge er oftest penicillinasedannende (>70%) , mens forekomsten av meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA) er lav. Koagulase-negative stafylokokker er oftest både penicillinasedannende og meticillinresistente slik at betalaktamantibiotika ofte er uegnet i behandlingen. Enterobacteriaceae er i Norge oftest følsomme for 2. og 3. generasjons cefalosporiner og kinoloner, men resistensen er økende. Det er ikke grunnlag for empirisk pseudomonasdekning.
Se også generelt avsnitt om antibiotikaresistens.
Diagnostikk
Ved akutt osteomyelitt/ spondylodiskitt er pasienten oftest preget av bakteriell infeksjon med lokaliserte smerter, feber og forhøyede inflammasjonparametre, men symptomene kan også være milde og vage med betydelig pasient og doktor forsinkelse før diagnose. Ved kronisk osteomyelitt vil smerter og kronisk/intermitterende sekresjon oftest dominere bildet
Mikrobiologi
Ved akutt osteomyelitt/ spondylodiskitt taes alltid blodkulturer. Ved negative blodkulturer er biopsi/aspirater fra infisert ben eller mellomvirvelskiver indisert, og kan gjøres åpent eller under radiologisk veiledning. Materialet må undersøkes mikrobiologisk med direkte mikroskopi, dyrkning med resistensbestemmelse og evt genteknologisk (PCR og sekvensering av 16S RNA). Evt gjøres også mykobakterie-diagnostikk. Histologisk undersøkelse kan være av verdi. Prøver tatt fra fistelåpninger eller i overflaten av sår er i regelen uten verdi da disse områdene oftest er kontaminert med andre mikrober enn de som forårsaker osteomyelitten.
Billeddiagnostikk
Alle billeddiagnostiske modaliteter har lav sensitivitet tidlig i forløpet av akutt osteomyelitt [8]. MR er regnet som viktigste modalitet med høy sensitivitet for osteomyelitt og god framstilling av bløtvev, men også her kan initial undersøkelsen være negativ og bør gjentas etter 1-2 uker ved opprettholdt klinisk mistanke. Skjelettscintigrafi har god sensitivitet men lav oppløselighet. CT kan gi god informasjon om sekvester og bløtvev. Tilbakegang av forandringer med CT/ MR er uegnet som kriterium for å avslutte antibiotikabehandling da forandringene henger etter klinisk tilhelling.
Referanser
- Mader JT, Shirtliff M, Calhoun JH. Staging and staging application in osteomyelitis. Clin Infect Dis 1997;25(6):1303-9.
- Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. New Eng J Med 1997;336(14):999-1007.
- Landersdorfer CB, Bulitta JB, Kinzig M, et al. Penetration of antibacterials into bone: pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical considerations. Clin Pharmacokin 2009;48(2):89-124.
- Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin Infect Dis 2012;54(3):393-407.
- Hedstrom SA, Kahlmeter G. Dicloxacillin and flucloxacillin twice daily with probenecid in staphylococcal infections. A clinical and pharmakokinetic evaluation. Scand J Inf Dis 1980;12(3):221-5.
- Prober CG, Yeager AS. Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis. J Pediatrics. 1979;95(1):131-5.
- Hodgin UG, Jr. Antibiotics in the treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis. Southern Med J. 1975;68(7):817-23.
- Pineda C, Vargas A, Rodriguez AV. Imaging of osteomyelitis: current concepts. Infect Dis Clinics North Am. 2006;20(4):789-825.
- Conterno LO, da Silva Filho CR. Antibiotics for treating chronic osteomyelitis in adults. Cochrane database of systematic reviews. 2009(3):CD004439.
- Peltola H, Paakkonen M, Kallio P, Kallio MJ. Short- versus long-term antimicrobial treatment for acute hematogenous osteomyelitis of childhood: prospective, randomized trial on 131 culture-positive cases. Ped Inf Dis Journ. 2010;29(12):1123-8.
- Karamanis EM, Matthaiou DK, Moraitis LI, Falagas ME. Fluoroquinolones versus beta-lactam based regimens for the treatment of osteomyelitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Spine. 2008;33(10):E297-304.
- Senneville E, Joulie D, Legout L et al. Outcome and predictors of treatment failure in total hip/knee prosthetic joint infections due to Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2011;53(4):334-40.
- El Helou OC, Berbari EF, Lahr BD et al. Efficacy and safety of rifampin containing regimen for staphylococcal prosthetic joint infections treated with debridement and retention. European Journal of Clinical Microbiology & infectious diseases : official publication of the Eur Soc Clin Microbiol 2010;29(8):961-7.
- Euba G, Murillo O, Fernandez-Sabe N et al. Long-term follow-up trial of oral rifampin-cotrimoxazole combination versus intravenous cloxacillin in treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(6):2672-6.
Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Indikasjon
Ortopediske proteseinfeksjoner
Antibiotisk behandling
Empirisk terapi*
Kloksacillin iv 2 g x 4
+ evt
vankomycin** iv 30 mg/kg per døgn fordelt på 2-3 doser
Justeres etter dyrkningssvar
Sterk anbefaling.
Empirisk terapi ved mulighet for gramnegative mikrober ***
Cefuroksim iv 1,5 g x 3
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3
Justeres etter dyrkningssvar
Sterk anbefaling.
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (meticillin-følsomme)
Kloksacillin iv 2 g x 4 i 1-2 uker
+ rifampicin po 300-450 mg x 2 i 3 måneder
+ ciprofloksacin po 750 mg x 2 i 3 måneder
Peroral ciprofloksain erstatter iv kloksacillin etter (1)-2 uker dersom følsom mikrobe. Trimetoprim/sulfa, fusidin eller klindamycin, kan være aktuelle po alternativer til ciprofloksacin dersom det er resistens eller intoleranse mot ciprofloksacin.
Betinget anbefaling.
Staphylococcus epidermidis (meticillin-resistente)
Vancomycin iv 30 mg/kg per døgn fordelt på 2-3 doser i 1-2 uker
+ rifampicin po 300-450 mg x 2 i 3 måneder
+ ciprofloksacin po 750 mg x 2 i 3 måneder
Peroral ciprofloksain erstatter iv vankomycin etter (1)-2 uker dersom følsom mikrobe. Trimetoprim/sulfa, fusidin eller klindamycin, kan være aktuelle po alternativer til ciprofloksacin dersom det er resistens eller intoleranse mot ciprofloksacin.
Betinget anbefaling.
Streptococcus spp
Benzylpenicillin iv 1,3 g x 4 i Totalt 4-6 uker
deretter
fenoksymetylpenicillin po 1,2 g x 4
Overgang til peroral behandling etter 2 uker ved rask/god behandlingsrespons, evt. i komb. med probenicid
Betinget anbefaling.
Enterococcus spp
Ampicillin iv 1(-2) g x 4 4 - 6 uker
Vankomycin iv eller linezolid po er alternativer ved ampicillin-resistens.
Betinget anbefaling.
Enterobacteriacae
Cefuroksim iv 1,5 g x 3
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3
eller
Ciprofloksacin iv, 400 mg x 3 peroralt etter 1-2 dager ved stabil pasient
deretter
ciprofloksacin po 750 mg x 2 4 - 6 uker
2 uker intravenøst ved følsom mikrobe, deretter kan peroral ciprofloksacin eller trimetoprim/sulfa være aktuelle regimer.
Betinget anbefaling.
Merknader
* Rifampicin 450 mg x 2 legges til ved mistanke om stafylokokker, og kontinueres i dyrkningsnegative
tilfeller.
** Vankomycin bunnverdi må være15-20 mg/L.
*** Risiko for gramnegativ etiologi: nyfødte, eldre med komorbiditet, immunkompromitterte, og iv
stoffmisbrukere.
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
Insidens av leddproteseinfeksjoner oppgis til 0,5-1% for hofteproteser og det dobbelte for kneproteser. Systemisk antibiotisk infeksjonsprofylakse samt antibiotikaholdig sement er vist å redusere forekomsten [1].
Infeksjonsinsidens for hemiproteser etter lårhalsbrudd er imidlertid vesentlig høyere, i Norge mellom 5 -10% [2]. Tall fra Norsk register for leddproteser viser imidlertid økning i antall hofteproteserevisjoner pga infeksjon hvilket sammenholdt med økende antall leddproteseoperasjoner er en bekymringsfull trend [3]. Både for pasient, behandler og samfunnsøkonomisk er leddproteseinfeksjon en betydelig belastning [4].
Etiologi
Staphylococcus aureus og koagulasenegative stafylokokker er hyppigste agens og isoleres hos opptil 70%. Også streptokokker og anaerobe bakterier (Proprionebacterium acnes) kan forekomme, sistnevnte spesielt ved skulderprotese [5]. Gramnegative stavbakterier (Enterobacteriaceae og Pseudomonas spp) er sjelden årsak, likeledes sopp (Candida spp) [6].
Resistensforhold
Meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) er fremdeles så sjelden i Norge at empirisk MRSA dekning ikke er indisert. MRSE (meticillinresistente koagulase-negative stafylokokker, KNS) er imidlertid økende [7]. Penicillinaseresistente penicilliner er alltid virksomme ved meticillinfølsomme stafylokokker, de er også tilstrekkelig virksomme mot alle streptokokker. Ved mistanke om gramnegative bakterier tilsier resistensforhold i Norge at 2. og 3. generasjon cefalosporiner fremdeles vil være egnede empiriske antibiotika. Empirisk pseudomonas-dekning er ikke indisert. Rifampicin ved leddproteseinfeksjoner forutsetter kombinasjonsbehandling med f.eks. ciprofloksacin eller trimetoprim/sulfa da rifampicin monoterapi gir betydelig risiko for resistensutvikling.
Diagnostikk
Det skilles mellom tidlig, intermediær og sen proteseinfeksjon, definert som innen 3 måneder, mellom 3 og 24 måneder og over 2 år etter operasjon [8,9]. Hematogen spredning med akutt symptomdebut karakteriseres ift. symptomdebut [4]. Sykdomsbildet varierer fra akutt fulminant infeksjon til lite symptomgivende med smerter som eneste symptom. Diagnostikk avhenger av type infeksjon med fra forhøyede infeksjonsparametre, sårsekresjon til radiologiske osteolyse og proteseløsning. Preoperativ artrocentese med påfølgende dyrkning av leddvæske forventes positiv hos ca. 50%. Dyrkning av intraoperative vevsbiopsier ansees som gullstandard med forventet positivt dyrkningssvar hos ca. 75%. Sonikering av implantat er vist å bedre sannsynligheten for positivt dyrkningssvar ytterligere [10,11]
Behandling
Kurativ behandling (infeksjonssanering) uten fjerning av protesen er i hovedsak kun mulig ved tidlig infeksjoner, helst innen 30 dager men unntaksvis opptil 3 måneder etter infeksjonsdebut. Antibiotikabehandling må forutgåes av grundig operativ sårrevisjon. Forut for operativ revisjon bør alle tilgjengelige mikrobiologiske prøvesvar gjennomgås nøye slik at per og post-operativ antibiotikabehandling kan planlegges så målrettet som mulig. Empirisk behandling justeres når dyrkningssvar foreligger. Ved rask/god behandlingsrespons kan man vurdere overgang til peroral behandling ved symptombedring, temperaturfall og CRP-fall.
Referanser
- Engesæter LB, Espehaug B, Lie SA et al. Does cement increase the risk in primary total hip arthroplasty? Revision rates in 56 275 cemented and uncemented primary THAs followed for 0-16 years in the Norwegian Arthroplasty Register. Acta Orthop 2006;77(3):351-8
- Dale H, Hallan G, Espehaug B et al. Increasing risk of revision due to deep infection after hip arthroplasty. Acta Orthop 2009; 80(6):639-645.
- Walenkamp GH. Joint prosthetic infections: a success story or a continuous concern? Acta Orthop 2009; 80(6):629-632.
- Trampuz A, Widmer A. Infections associated with orthopedic implants. Curr Opin Infect Dis 2006;19:349–356.
- Ryan MJ, Kavanagh R, Wall PG et al. Bacterial joint infections in England and Wales: analysis of bacterial isolates over a four year period. Br J Rheumatol 1997;36(3):370-373.
- Svenska infektionsföreningen: Vårdprogram for led- og skelettinfektioner, revision 2008.
- Lutro O, Langvatn H, Schrama JC, Dale H, Hallan G, Espehaug B, Engesæter LB, Sjursen H. C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in infected total hip arthroplasties. Oral presentation 52, EBJIS,Copenhagen 2011.
- Zimmerli W, Trampuz A, Ochsner PE. Prosthetic-joint infections. N Engl J Med 2004; 351:1645–1654.
- Berdal JE, Skråmm I, Mowinckel P et al. Use of rifampicin and ciprofloxacin combination therapy after surgical debridement in the treatment of early manifestation prosthetic joint infections.Clin Microbiol Infect, 2005;11(10):843-845.
- Bjerkan G. Witso E. Bergh K. Sonication is superior to scraping for retrieval of bacteria in biofilm on titanium and steel surfaces in vitro. Acta Orthopaedica 2009;80(2):245-250.
- Trampuz A, Piper KE, Hanssen AD, et al. Sonication of explanted prosthetic components in bags for diagnosis of prosthetic joint infection is associated with risk of contamination. J Clin Microbiol 2006; 44:628–631.
PICO
P: Pasienter med klinisk diagnose leddproteseinfeksjonI: Intravenøs antibiotika behandling
C: Peroral antibiotikabehandling
O: Prim. endepunkt (EP) normalisering inf. markører, klinisk bedring;
sekundært EP andel pasienter med residiver og proteserevisjon.
GRADE - Kunnskapsoppsummeringer
Den eneste prospektive, kontrollerte og randomiserte studien (RCT) av tidlige leddimplantatinfeksjoner med stafylokokker [8] viste bedre infeksjonssanering med ciprofloksacin/rifampicin i kombinasjon enn ciprofloksacin/placebo med opptil 80% i den beste gruppen. Dog var bare 15 av 33 implantater leddproteser (kne- og hofteleddproteser) og behandlingslengden var ulik (hhv 6 og 3 mnd). Studien er tross sitt design således beheftet med svakheter som nødvendiggjør ytterligere RCT studier. Det pågår en norsk multisenter RCT som kan endre dagens praksis, men inntil resultatene av denne foreligger er kombinasjonsbehandling med ciprofloksacin/rifampicin ved tidlige leddproteseinfeksjoner med stafylokokker det best dokumenterte antibiotikaregime for infeksjonssanering uten protesefjerning. Kirurgisk bløtdelsrevisjon er en forutsetning for suksess uansett antibiotikaregime.
For intermediær og sene leddproteseinfeksjoner er fjerning av protese nødvendig for å oppnå infeksjonssanering. Kirurgisk kan enten 1- eller 2 seanses proteserevisjoner være aktuelt. Antibiotikabehandling ved slike infeksjoner må rettes etter agens, se tabell. Det finnes ingen studier som angir optimal behandlingsvarighet, men trend mot kortere behandlingsregimer kan ut fra observasjonsstudier forsvares.
GRADE - Anbefalingens styrke
Rifampicin er det eneste antibiotikum med unike egenskaper i forhold til eradikasjon av biofilm assosierte infeksjoner. På tross av begrenset dokumentasjon i form av vel utførte og tilstrekkelig store kliniske undersøkelser, får bruk av rifampicin ved proteseinfeksjoner en sterk anbefaling på bakgrunn av gunstig effekt i en rekke observasjonelle studier, og av de store negative konsekvenser av proteseinfeksjon for den enkelte pasient og samfunnet.Anbefalingen er gradert med SIGN-systemet, som nå er utgått. Uttrykk som brukes er "bør" eller "kan", og "anbefaler" eller "foreslår".
Indikasjon
Postoperativ og/eller posttraumatisk osteomyelitt
Behandling
Empirisk terapi
Kloksacillin iv 2 g x 4 4-6 uker Justeres etter dyrkningssvar.
Sterk anbefaling.
Ved penicillinallergi
Klindamycin iv 600-900 mg x 3 4-6 uker
Justeres etter dyrkningssvar.
Empirisk terapi ved mulighet for gramnegative mikrober*
Cefuroksim iv 1,5 g x 3
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3
4-6 uker Justeres etter dyrkningssvar.
Sterk anbefaling.
Staphylococcus aureus
Kloksacillin iv 2 g x 4
etterfulgt av
dikloksacillin po 1 g x 4
Samlet behandlingstid 6 uker Ved rask/god behandlingsrespons overgang til peroral ved symptombedring, temp.fall og CRP fall.
Betinget anbefaling.
Streptococcus spp
Benzylpenicillin iv 1,2 g x 4
etterfulgt av
fenoksymetylpenicillin po 1,3 g x 4
Samlet behandlingstid 4 uker Ved rask/god behandlingsrespons overgang til peroral ved symptombedring, temp.fall og CRP fall.
Betinget anbefaling.
Enterobacteriacae
Cefuroksim iv 1,5 g x 3
eller
Cefotaksim iv 1 g x 3
eller
Ciprofloksacin iv600 mg x 2
etterfulgt av
ciprofloksacin po 750 mg x 2
Samlet behandlingstid 4-6 uker Ved rask/god behandlingsrespons overgang til peroral ved symptombedring, temp.fall og CRP fall.
Betinget anbefaling.
Merknader
* Risiko for gramnegativ etiologi: nyfødte, eldre med komorbiditet, immunkompromitterte, og iv stoffmisbrukere
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
Postoperativ og/eller posttraumatisk osteomyelitt oppstår ved eksponering av operasjonssår eller sårskade for endogene eller eksogene mikrober. Studier angir at opptil 80% av postoperative Staphylococcus aureus infeksjoner utgjøres av pasient-egne mikrober [1,2]. Bærere av S. aureus har 3-6 ganger økt risiko for postoperativ sårinfeksjon.
Det kliniske bildet karakteriseres oftest av akutt symptomdebut med feber, hevelse, rubor og sekresjon/puss. CRP og SR er ofte forhøyet som følge av skade og/eller operasjon, men ved infeksjon er verdiene ofte forhøyet mer enn forventet. En to-puklet CRP utvikling understøtter også infeksjonsmistanken [3]. Grundig kirurgisk revisjon er primær behandling ved postoperative og posttraumatiske infeksjoner. Antibiotika er et komplement til kirurgisk revisjon og kan ikke alene forventes å sanere slike infeksjoner [4]. Ved infeksjon i osteosynteser grunnet brudd er stabilitet i frakturen essensielt både for bruddtilheling og suppresjon eventuelt sanering av infeksjonen. Med unntak av infeksjon etter åpne brudd, hos diabetikere og ved bruk av margnagle anbefales det ikke å fjerne osteosyntesemateriell som tilfredsstillende stabiliserer en fraktur selv om infeksjon oppstår [5]. Leddproteseinfeksjoner omtales i eget avsnitt.
Etiologi
Staphylococcus aureus er hyppigste agens og isoleres hos 40-60% [6], etterfulgt av koagulasenegative stafylokokker og Streptococcus spp. Ved inngrep i bekken/hofteregionen er risiko for infeksjon med gramnegative noe høyere, mens det ved inngrep i skulderregionen er rapportert en del tilfeller av propionebakterier.
Resistensforhold
MRSA er fremdeles så sjelden i Norge at empirisk MRSA dekning ikke er indisert. Penicillinaseresistente penicilliner er alltid virksomme ved MSSA, de er også tilstrekkelig virksomme mot alle streptokokker. Ved mistanke om gramnegative bakterier tilsier resistensforhold i Norge at 2. og 3. generasjon cefalosporiner fremdeles vil være egnede empiriske antibiotika. Empirisk pseudomonas-dekning er ikke indisert.
Diagnostikk
Ett akutt smertefullt, hovent, rødt operasjonssår eventuelt traumatisk sår gir mistanke om infeksjon. Erysipelas og andre kutane infeksjoner forekommer, men er i tidlig fase etter skade og kirurgi mindre sannsynlig årsak. Bildediagnostikk er vanskelig i tidlig fase, men vanlig skjelettrøntgen anbefales alltid som et utgangspunkt for senere oppfølging og for vurdering av bruddets stabilitet. Osteomyelittforandringer i form av oppklaringer og endringer i skjelettstruktur kan ikke forventes før tidligst 3 uker. Scintigrafi har ingen plass i diagnostikk av postoperativ/posttraumatisk infeksjon da tolkningen forvanskes av skade eller utført kirurgi. MR anbefales ved mistanke om marghuleaffeksjon, men har ellers en uavklart plass ved infeksjon etter kirurgi/skade. CT anføres som "method of choice" for påvisning av sekvestre og osteolyse [7]. Bakteriologisk undersøkelse av sårsekret har begrenset verdi og peroperative prøver inklusive vevsprøver til mikrobiologisk dyrkning og histologi anbefales tatt før antibiotikabehandling igangsettes.
Behandling
Empirisk behandling justeres når dyrkningssvar foreligger. Ved rask/god behandlingsrespons kan man vurdere overgang til peroral behandling ved symptombedring, temperaturfall og CRP fall.
Referanser
- von Eiff C, Becker K, Machka K et al. Nasal carriage as a source of Staphylococcus aureus bacteremia. Study Group N Engl J Med 2001;344(1):11-6.
- Wertheim HF, Vos MC, Ott A. Risk and outcome of nosocomial Staphylococcus aureus bacteremia in nasal carriers versus non-carriers Lancet 2004; 364:703-705.
- Khan MH, Smith PN, Rao N, Donaldson WF. Serum C-reactive protein levels correlate with clinical response in patients treated with antibiotics for wound infections after spinal surgery. Spine J. 2006 May-Jun; 6(3):311-5.
- Forsberg JA. Diagnosis and management of chronic infections J Am Acad Orthop Surg 2011.
- Berkes M, Obremskey WT, Scannell B et al. Maintenance of hardware after early postoperative infection following fracture internal fixation. JBJS Surg Am 2010;92:823-8.
- Trampuz A, Zimmerli W. Diagnosis and treatment of infections associated with fracture fixation devices. Injury 2006;37:59-66.
- Tehranzadeh J, Wong E, Wang F et al. Imaging of osteomyelitis in the mature skeleton. Radiolog Clin N America 2001; 39(2):223–50.
- Trampuz A, Widmer A. Infections associated with orthopedic implants. 2006, Curr Opin Infect Dis 19:349–56.
- Berdal JE, Skråmm I, Mowinckel P et al. Use of rifampicin and ciprofloxacin combination therapy after surgical debridement in the treatment of early manifestation prosthetic joint infections.Clin Microbiol Infect 2005; 11(10):843-5.
- Antibiotikabehandling i sykehus, peroral versus intravenøs behandling. Rapport fra Kunnskapssenteret nr. 2–2010. (Web: sist aksessert 04.06.2013).
- Vårdprogram for led- og skelettinfektioner revision 2008.(Web: sist aksessert 04.06.2013).
PICO
P: Posttraumatisk osteomyelitt eller postoperativ osteomyelitt
I: Antibiotikabehandling
C: Intravenøs og per oral antibiotika behandling
O: Prim. endepunkt (EP) normalisering inf. markører, klinisk bedring; sek. EP andel med residiver.
GRADE - Kunnskapsoppsummeringer
Hverken doseringsforskjeller eller varighet av antibiotikabehandling er undersøkt i kontrollerte studier. Anbefalte antibiotikabehandlingsregimer er derfor foreløpig basert på empiri og tradisjon. Kunnskapssenterets rapport finner ikke grunnlag for forskjell i behandlingseffekt av intravenøs versus peroral administreringsmåte av antibiotika [10]. Svensk "Vårdprogram for led-og skjelettinfeksjoner 2008" [11] anbefaler kombinasjonsregimer med rifampicin for sanering av S. aureus infeksjoner der osteosyntesematerialet ikke fjernes. Vi finner ikke evidens for å anbefale slik liberalisering av rifampicinbruk som primært bør reserveres for leddproteseinfeksjoner utover tuberkulosebehandling. Konsekvensen av manglende infeksjonssanering med andre regimer kan likevel gi effektiv suppresjon til bruddtilheling og deretter ostematfjerning med påfølgende infeksjonssanering.
GRADE - Anbefalingens styrke
Sterk anbefaling for bruk av stafylokokkfølsomt antibiotikum som empirisk behandling til dyrkningssvar foreligger ved posttraumatiske/postoperative osteomyelitter. Kun empirisk grunnlag for doseringsstyrke og behandlingslengde for antibiotika etter påvist agens, men trend mot kortere behandlingsregimer (betinget anbefaling).
Sist faglig oppdatert: 08. januar 2018