Kapittel 6.2 Utviklingstrekk og ny teknologi – hva skjer de neste årene?

Ny sekvenseringsteknologi

Den britiske biokjemikeren Frederick Sanger oppfant den første måten å sekvensere DNA på i 1977 (Sanger-sekvensering), og denne metoden ble benyttet i The Human Genome Project som var den første kartleggingen av det humane genomet. Den gang tok det 13 år å kartlegge det humane genomet og kostet 2,8 milliarder USD [247].

På 2000-tallet ble nye metoder utviklet, som gjorde det mulig å produsere millioner av DNA-sekvenser på kort tid. Gensekvenser man tidligere brukte årevis på å produsere, kunne man nå masseprodusere på dager og timer. Dette ble kalt nestegenerasjonssekvensering (NGS) eller high-throughput sekvensering (HTS), og er i dag den mest brukte sekvenseringsmetoden. Selv om Sanger-sekvensering fortsatt benyttes for mindre omfattende DNA-analyser og for å verifisere NGS-resultater, har utviklingen av NGS fundamentalt transformert medisinsk genetikk ved å muliggjøre en omfattende og høyoppløselig kartlegging av genomet. Dette har ført til et betydelig kunnskapsløft i forståelsen av genomets kompleksitet, struktur og funksjon.

Ved NGS/HTS er DNA-sekvensene korte (short-read), og enkelte sekvenser kan derfor være så like at det er vanskelig å bestemme hvor de hører hjemme. Dette gjelder for eksempel pseudogener og lengre repeterende sekvenser. De siste årene har utviklingen av tredjegenerasjons sekvenseringsteknologier, også kjent som long-read sekvensering, akselerert. Som navnet tilsier brytes DNAet ned i mye større fragmenter, i størrelsesorden 10 000–100 000 basepar, i motsetning til fragmententstørrelsene på noen hundre basepar i tradisjonell NGS. Dette gjør det lettere å plassere DNA-sekvensene i riktig rekkefølge. Long-read sekvensering gjør det også mulig å finne ut hvilke alleler (varianter av et gen) som kommer fra hver av de to kromosomkopiene (en fra hver forelder), såkalt variant phasing (haplotyping). Dette kan gi viktig informasjon om arvemønstre og genuttrykksmønstre, og kan brukes i studier av genetiske sykdommer.

Long-read sekvensering gir også direkte informasjon om metylering av DNA-et. Metylering er en biokjemisk prosess der såkalte metylgrupper hektes på DNA-et eller til proteinene som DNA-tråden er viklet rundt, og dermed hindrer at DNA-et (genene) kan leses av og produsere tilhørende proteiner. På denne måten virker metyleringsstatusen som en «av» og «på»-bryter for genene. Metylering er en type epigenetiske endringer [248].  

En ulempe med long-read sekvensering er at raten for feil er høyere enn ved tradisjonell short-read NGS [249], og metodene har derfor litt ulike bruksområder. Long-read egner seg godt for å verifisere funn etter for eksempel genomanalyse. Et eksempel kan være at genomanalysen har gitt indikasjoner om en strukturell genetisk variant, og long-read kan i slike tilfeller brukes til å bekrefte dette og finne eksakt ut hvordan den strukturelle varianten er. Et annet eksempel kan være at man har funnet en genetisk variant i en region med høy sekvenslikhet med andre regioner ved short-read sekvensering. Da kan man bruke long-read for å finne ut av om denne genetiske varianten befinner seg på genet eller pseudogenet [250]. Long-read har også et bruksområde som førstelinje test for å detektere økt antall repetitive sekvenser (ekspansjonsanalyser) som er årsak til enkelte sykdommer, som Huntingtons sykdom [251].

Enkelte genetiske analyser blir gjort i utlandet. I dag brukes for eksempel Klinisk Genetisk Avdeling ved Aarhus Universitetssykehus (Danmark) for genetisk testing av FSHD-genet. Dette genet er utfordrende å analysere, siden det er langt og repetitivt, og har små forskjeller i patogene og ikke-patogene alleler. Et laboratorium i Manchester brukes for analyse av NF2-mosaikk [252]. I nyoppståtte tilfeller av NF2 er ca. 60 prosent mosaikker og for å påvise disse kreves veldig dyp sekvensering.

Polygen risikoscore

I 2000 uttalte tidligere president Bill Clinton om The Human Genome project «it will revolutionize the diagnosis, prevention and treatment of most, if not all, human diseases». På mange måter fikk han rett, da forståelsen av genetiske varianter og mutasjoner og deres assosiasjoner til sykdom har økt. Dette har gitt bedre og raskere diagnostisering, bedre prediksjon av behandlingseffekt og bivirkninger, samt muligheten til å utvikle nye målrettede terapier basert på genetiske profiler. Dette er viktig når man vet at ca. 80 prosent av sjeldne diagnoser skyldes gen- eller kromosomfeil. Men til tross for at utviklingen fra enkeltgenanalyser til store genpaneler, eksom- og genomanalyser har ført til store fremskritt innen genombasert medisin, er det fortsatt mange behov som ikke er blitt møtt som forventet. Årsaken er i stor grad at de fleste vanlige sykdommer er komplekse og ikke skyldes mutasjoner i ett enkelt gen. I stedet er det kombinasjonen av mutasjoner i mange gener, ofte hundrevis eller tusenvis, som hver for seg har en liten effekt. I tillegg påvirkes genuttrykket av ytre miljøfaktorer, som for eksempel mat, søvn, stress og røyking.

Polygen risikoscore (PRS) bygger på resultater fra genomvide assosiasjonsstudier (se faktaboks 6-1). Polygen risikoscore kombinerer effekten av mange genetiske varianter for å beregne en samlet genetisk risikoscore for en person. Scoren viser den samlede sannsynligheten for en sykdom eller egenskap, og gir et mer komplett bilde av genetisk risiko eller sannsynlighet enn å se på enkelvarianter hver for seg. Polygen risikoscore viser korrelasjon mellom genene og sykdomsrisiko, ikke om disse genene er årsaken til sykdomsrisiko. Scoren angir sannsynligheten en person har sammenlignet med resten av befolkningen (relativ risiko), ikke den faktiske sannsynligheten for å få sykdommen (absolutt risiko).

Polygen risikoscore er hovedsakelig beregnet ut fra amerikanske og europeiske data, og kan ikke uten videre anvendes på andre befolkningsgrupper med andre forekomster av genetiske varianter.

Selv om polygen risikoscore ikke er innført i klinisk rutine, er det stor utvikling på fagfeltet. Flere ulike polygene risikoscorer er under utvikling for en rekke sykdommer og tilstander, samt for bruk til å identifisere respons på medikamenter. Bruk av kunstig intelligens vil også kunne akselerere forståelsen av polygen risikoscore. Fremtidig bruk av polygen risikoscore kan bidra til å identifisere personer med høy risiko for sykdom. Sykdom kan da unngås ved målrettet forebygging og eventuelt tidlig behandling. I tillegg kan behandling for allerede oppstått sykdom persontilpasses gjennom å identifisere hvem som har behov for ekstra tiltak og økt oppfølging. For eksempel kan individer med høy score for kardiovaskulære sykdommer ha større nytte av intensiv kolesterolsenkende behandling og livsstilsendringer enn personer med lavere score.

Storskala bruk av «omikk»-data

«Omikk» viser til studier av biologiske systemer der man ser på hele settet av molekyler i en celle, et vev eller en organisme. Det kan for eksempel være alle gener (genomikk), alle proteiner (proteomikk), alle metabolitter (metabolomikk) eller alle RNA-molekyler (transkriptomikk) [253]. Ved å koble data fra disse analysene sammen kan man få en større forståelse av den helhetlige biologien, enn fra hver av analysene alene. Dette kan gi bedre muligheter for behandling av sykdommer. Potensialet for fremtidig bruk av omikk-data øker betraktelig med økt bruk av kunstig intelligens, og gir fremtidige muligheter for bedre persontilpassing av behandling.

Genombasert medisin – integrert forskning og helsehjelp i fremtidens helsetjeneste

Utviklingen innen genetikk, biomedisin, bioteknologi og datateknologi gir oss bedre forståelse av hva som forårsaker sykdom, og muligheter for innovasjon innen diagnostikk og behandling. Genombasert medisin er en medisinsk disiplin som innebærer bruk av genetisk informasjon om en person som en del av den kliniske behandlingen (for eksempel for diagnostiske eller terapeutiske beslutninger) [254]. En forutsetning for denne utviklingen er tilgang til store datasett av genomdata og diagnosedata fra syke og friske personer. Det innebærer også at forskning og helsehjelp integreres tett med hverandre. Dette er beskrevet i Nasjonal strategi for persontilpasset medisin 2023–2030 [255], og i Helsedirektoratets genomutredning fra 2023. Den gjensidige integreringen av forskning og helsehjelp er godt illustrert av Genomics England, se figur under. Det er også detaljert beskrevet i vedlegget til genomutredningen (PDF).

Forklaring til figuren: «Infinity loop» [256] som illustrerer den gjensidige utvikling av genombasert helsehjelp og forskning. På figuren brukes kreft som eksempel, men denne brukes også i dag for sjeldne sykdommer. Figuren viser at forskning og helsehjelp er integrert med hverandre. Venstre side viser at data fra helsehjelpen raskt vil kunne tilgjengeliggjøres til forskning. Dette gjøres ved å sende dataene til Genomics England Research Network og kommersielle partnere som gjennomfører forskning på dataene. Høyre side viser at data generert i forskning tolkes og gir umiddelbare muligheter for utvikling av helsehjelpen.

EU satser også på genombasert medisin, og i Draghi-rapporten [257] fra 2024 omtales satsningen på deling av genomdata innen helseområdet:

«Det foreslås å skalere opp kapasiteten for genomsekvensering i EU og legge frem en strategisk plan for perioden etter 2026. Dette bygger videre på initiativet European 1+ Million Genomes (1+MG) og Beyond 1 Million Genomes (B1MG). Det er fortsatt behov for å styrke infrastrukturen for helgenomsekvensering, blant annet for å gjøre det enklere å dele data på tvers av landegrenser gjennom European Health Data Space (EHDS). Tiltaket skal etableres som et samarbeid mellom offentlig og privat sektor, og bygge på European Genomic Data Infrastructure, som ferdigstilles gjennom et prosjekt innen 2026» [vår oversettelse].

Helsedirektoratet følger opp Norges deltakelse i 1+ Million Genomes-initiativet, Beyond 1 Million Genomes og European Genomic Data Infrastructure etter oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet. Dette er videre omtalt nedenfor under delkapittelet om bruk av genetiske undersøkelser i forskning og annen sekundærbruk.

Den medisinskfaglige og tekniske utviklingen innen genombasert medisin endrer det genetiske fagområdet, og det medfører et parallelt behov for å følge med på utviklingstrekk innen de etiske, juridiske og samfunnsmessige aspektene (eng. ELSI) ved genetiske undersøkelser.

Helsekompetanse er personers evne til å finne, forstå, vurdere og anvende helseinformasjon for å kunne treffe kunnskapsbaserte beslutninger relatert til egen helse. Det gjelder både beslutninger knyttet til livsstilvalg, sykdomsforebyggende tiltak, egenmestring av sykdom og bruk av helse- og omsorgstjenesten. I dag er det ikke lagt opp til at innbyggerne selv skal kunne bruke genetiske undersøkelser som kilde til helseinformasjon. I fremtiden vil antakeligvis innbyggere ta i bruk informasjon fra genetiske tester – både tatt i egen regi og i regi av helsetjenesten – for å få innsyn i eget genom og bruke denne kunnskapen til å ta helserelaterte beslutninger.

Helsetjenesten vil ha behov for å samle informasjon direkte fra pasienten om hvordan det går med behandlingen. På denne måten vil pasientene bidra direkte til forskning og utvikling av helsetjenesten med detaljer fra eget liv under behandlingen, som fysisk og psykisk helse, funksjonsevne og livskvalitet («pasient-rapporterte utfallsmål») [258]. Det overordnede målet med pasientrapporterte data er å fremme pasientsentrert pleie og behandling, der pasientene selv aktivt kan bidra til beslutninger om egen helse.

Er biomedisinkonvensjonen tilstrekkelig ivaretatt i nasjonalt regelverk?

Europarådets konvensjon om beskyttelse av menneskerettighetene og menneskets verdighet i forbindelse med anvendelse av biologi og medisin (biomedisinkonvensjonen) ble vedtatt 19. november 1996. Norge undertegnet konvensjonen da den ble åpnet for undertegning i Oviedo 4. april 1997 og ratifiserte konvensjonen 13. oktober 2006 [259].

Flere av prinsippene i bioteknologilovens formålsparagraf er i overensstemmelse med Europarådets biomedisinkonvensjon. Biomedisinkonvensjon søker å ivareta menneskerettighetene ved bruk av biologi og medisin. Artikkel 1 beskriver at hver part i sine nasjonale lover skal treffe de nødvendige tiltak for å gjennomføre bestemmelsene i konvensjon. Tilleggsprotokollene for biomedisinsk forskning og for genetiske undersøkelser for helseformål er også ratifisert av Norge og trådte i kraft i henholdsvis 2015 og 2018.

For genetiske undersøkelser og bruk av genetiske opplysninger gjelder det spesielt disse artiklene og temaene i biomedisinkonvensjonen, som er videre utdypet i tilleggsprotokollene, forklarende dokumenter og andre anbefalinger:

• artikkel 10 om privatliv og rett til informasjon
• artikkel 11 om ikke-diskriminering
• artikkel 12 om prediktive genetiske tester
• artikkel 26 om begrensninger i utøvelsen av rettigheter

Med biomedisinkonvensjonen ble genetisk arv tilført listen over forhold som ikke skal gi opphav til diskriminering: «Enhver form for diskriminering av en person på grunn av hans eller hennes genetiske arv er forbudt». Denne bestemmelsen kan ikke begrenses av andre hensyn. Dette gjenspeiles i bioteknologilovens formålsparagraf.

Ved lovendringer og praksis må det vurderes om forpliktelsene etter biomedisinkonvensjonen og tilleggsprotokollene ivaretas i tilstrekkelig grad i nasjonalt regelverk.

Den juridiske utviklingen i Norge på helseområdet har bidratt til forenklinger og gjenbruk av helsedata, og skillet mellom helsehjelp og forskning er opprettholdt. En hensikt med endringene i bioteknologiloven i 2020 var å fremme forskning ved å klargjøre når forskningsprosjekter med genetiske undersøkelser omfattes av bioteknologiloven.

Et særtrekk ved genetiske opplysninger er at de inneholder informasjon om andre enn den opplysningene kommer fra. Både biomedisinkonvensjonens bestemmelser og bredere hensyn til grupper og samfunn, som er tatt opp blant annet i WHOs anbefalinger fra 2023 om «Guidance for human genome data collection, access, use and sharing», kan vurderes. WHO-rapporten gir sine anbefalinger med utgangspunkt i disse prinsippene [vår oversettelse]: 1) Bekrefte og verdsette retten enkeltpersoner og lokalsamfunn har til å ta avgjørelser, 2) sosial rettferdighet, 3) solidaritet, 4) rettferdig tilgang til og nytte av humane genomdata, 5) samarbeid og partnerskap 6) forvaltning av humane genomdata, 7) åpenhet og 8) ansvarlighet.

Når den videre utviklingen av bruk og regulering av genetiske undersøkelser og genetiske opplysninger til medisinske og ikke-medisinske formål skal vurderes, er det behov for å avveie nytte og ulemper, og om det er behov for ytterligere regulering.

Konkrete problemstillinger som kan vurderes, kan være:

• om dagens skille mellom biologisk materiale, genetiske data og genetiske opplysninger bør opprettholdes
• om det er behov for uttrykkelig regulering av ikke-diskriminering på bakgrunn av genetisk arv 
• hvor skillet bør gå mellom diskriminering og saklig begrunnet forskjellsbehandling basert på, og berettiget behov for, bruk av genetiske opplysninger om sykdom, risikofaktorer, kjønnstilhørighet, fysiologi og psykiske forhold m.fl. både innenfor og utenfor helsetjenesten, inkludert innen familie, slekt, arbeidsliv, forsikring, utdanning, idrett m.fl.
• hvordan pasienter, innbyggere, sårbare grupper, minoriteter m.fl. kan involveres i utviklingen og ha medbestemmelse, slik både Genomics England, WHO og andre anbefaler, for å lykkes med innføring av genombasert og persontilpasset medisin.