12.1. B-celle lymfom

B-celleforstadier- B-lymfoblastisk leukemi/lymfom

Ved B-lymfoblastisk leukemi er det minst 25 % blaster i benmargsaspirat. B-lymfoblastisk lymfom (med < 25 % blaster i benmarg) forekommer sjelden og skal behandles etter protokoll for B-lymfoblastleukemi. Ved mistanke om denne sykdommen skal universitetsykehus kontaktes umiddelbart for overføring til øyeblikkelig utredning og behandlingsstart. Det stilles spesielle krav til diagnostikk, bla med avansert immunfenotyping og cytogenetiske undersøkelser. Sykdommen behandles med intensiv kombinasjonskjemoterapi etter protokoller for akutt lymfatisk leukemi. I stedet for vedlikeholds kjemoterapi over 2–3 år, kan pasienter under 65-70 år tilbys høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i 1. remisjon. Selekterte undergrupper med negative prognostiske parametere eller dårlig respons under pågående primærbehandling bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Første-linje behandling er fortsatt forskjellige ALL-protokoller (tidligere Hammersmith 82 regimet, nå NOPHO 2008 regimet eller andre egnede regimer) etter retningslinjer beskrevet i Nasjonal Handlingsplan for Blodsykdommer (Bersvendsen et al., 2014).

https://helsedirektoratet.no/

Anbefalinger:

Protokoller for ALL etterfulgt av HMAS, men for selekterte grupper allogen stamcelletransplantasjon.
Evidensnivå B

Moden B-celle neoplasier – indolente

Det er antageligvis fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Det er ikke vist at levetiden påvirkes av hvorvidt behandlingen starter tidlig eller sent eller av behandlingsintensitet. Men nyere studier har vist overlevelsesgevinst for subgrupper, og registerstudier kan tyde på at nye behandlingsprinsipper har endret sykdommens naturlig forløp og forbedret leveutsiktene. Median «overall survival» fra diagnose ser nå ut til å være over 20 år.

Observasjon («watch and wait») bør nok fortsatt velges der pasienten ikke er behandlingstrengende, men terskelen for å starte behandling er lavere i dag enn før. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. Faktorer som avgjør behandlingsbehov er bl.a.: allmennsymptomer (B-symptomer), sekundære autoimmune tilstander, truende organkomplikasjoner, benmargssvikt under utvikling (fall i Hb, hvite, trombocytter), større eller mange enkelttumores og progredierende/symptomgivende glandelsvulst. Pasientens eget ønske bør også spille en rolle, idet noen finner det psykisk meget belastende ikke å få behandling. Imidlertid vil mange pasienter kunne akseptere en «watch and wait» strategi hvis det gis god informasjon.

Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

SLL og KLL regnes som litt forskjellige presentasjoner av samme sykdom og behandles på samme måte. Ansvar ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling av KLL foreligger i et eget handlingsprogram

https://helsedirektoratet.no/

Lymfoplasmacyttisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinemi

Ansvar for behandling og oppfølging ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling foreligger i et eget handlingsprogram:

https://helsedirektoratet.no/

Solitært plasmocytom i ben

Diagnosen stilles på benbiopsi eller aspirat ved dominans av modne til dels atypiske plasmaceller, og utgjør 5 % av plasmacelleneoplasiene. Det foreligger røntgenologisk som regel en lytisk solitær destruksjon av ben. Enkelte pasienter kan ha monoklonal gammopati ved serumprotein elektroforese. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Behandlingsmålet er kurativt. Prognosen er relativt god, men over halvparten av pasientene utvikler generalisert sykdom (myelomatose) over en 10 års periode etter behandling. Plasmocytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (Soutar et al., 2004), eller kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling (Ozsahin et al., 2006).

Anbefaling:

Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B

Ekstraossøst plasmocytom

Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse av et ekstraossøs neoplasme og utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene. 80 % foreligger i øvre respirasjonstraktus. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Inntegning følger samme prinsipper som omtalt under for follikulære lymfomer. Eksisjonskirurgi kan være et behandlingsvalg, enten alene eller i kombinasjon med strålebehandling. Noen av pasientene kan ha monoklonal gammopati.

Anbefaling:

Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B

Marginalsone B-celle lymfom

Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)

Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT lymfom) utgår fra slimhinner, hud, orbita eller kjertelvev (for eksempel lunge, mamma, thyroidea og gastrointestinaltraktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (Barzenje et al., 2017; Bertoni et al., 2005; Cavalli et al., 2001). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom, men inntegning av målvolum vil ofte variere og være mer komplisert, da ekstranodale marginalsonelymfomer kan forekomme i så mange forskjellige organer. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (Zucca et al., 2013).

I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II):

Strålebehandling 2 Gy x 12.

For MALT-lymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:

Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlings-trengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R-C(H)OP-eller R-Bendamustin.
Evidensnivå B

Splenisk marginalsone B-celle lymfom

Splenisk marginalsone B-celle lymfom har regelmessig miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (Thieblemont et al., 2006). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Det er vesentlig å undersøke om pasientene er Hepatitt C positive, da behandling for virusinfeksjonen i så fall kan ha god effekt på lymfomsykdommen. Utover dette er ikke alle pasienter umiddelbart behandlingstrengende og kan følges uten behandling.  Splenektomi var tidligere indisert som første behandlingsvalg og hadde regelmessig god terapeutisk effekt samt at detbedret en evt. hemolytisk tilstand. Dette er i dag kun aktulet ved lokalisert sykdom. Ved splenektomi er det i så fall viktig å huske på vaksinasjoner. Behandlingsprinsippene er ellers de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, bendamustin eller C(H)OP, all disse i så fall kombinert med  rituximab. I dag anbefales  rituximab monoterapi som primærbehandlin.. Effekten av kjemoterapi er dårligere enn for KLL/lymfocytært lymfom, mens effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (retrospektiv studie) (Bennett et al., 2005; Tsimberidou et al., 2006).

BTK hemmer som ibrutinib, zanubrutinib, acalabrutinib og andre har vist gode effekter i pasienter med marginalsonelymfom, med dokumentasjon  spesielt ved refraktær eller tilbakevendende sykdom (Wang et al., 2024). Ingen av disse har godkjenning i Beslutningsgforum, men kan vurderes brukt etter individuell søknad. 

Anbefaling ved lokalisert sykdom:

Splenektomi eller rituximab monoterapi.
Evidensnivå B

Anbefaling ved avansert sykdom:

«Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom CHOP eller bendamustin i kombinasjon med rituximab. 
Evidensnivå C

Nodalt marginalsone B-celle lymfom

Nodalt marginalsone B-celle lymfom affiserer lymfeknuter og i enkelte tilfeller benmarg og blod. Behandlingen er som for andre indolente lymfomer (se over), men respons på kjemoterapi kan være dårlig.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium I-II):

Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå C

Anbefaling ved avansert sykdom:

Vurder behandlingsindikasjon og prognose. Watch and wait. Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller C(H)OP-R eller Bendamustin-R. Evidensnivå C

Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A

Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som lite aggressive lymfomer og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 25 % av alle NHL. Mye tyder på at også follikulært lymfom grad 3A tilhører den samme gruppen indolente lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk effekt). Cellene er som regel positive for immunglobulin, CD10 og andre B-celle markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og hos 40 % benmarg.

Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er ofte symptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er meget god med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.

Lokalisert sykdom

Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved site» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (til CTV) i kraniokaudal retning. I transversalplanet bør margin fra GTV til CTV være 1–2 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. Siden dette ofte er perifrere lymfomer, dosene er lave og et kantresidiv bør unngås, er marginene gjerne noe mer liverale enn ved «involved site» strålebehandling i andre situasjoner, der som regel kjemoterapi er gitt først. Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og systemisk behandling er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (Mauch, 2001). Vi anbefaler bruk av PET i denne situasjonen for å sikre at det faktisk er lokalisert sykdom.

Anbefaling ved lokalisert sykdom:

Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå B

Utbredt sykdom – primærbehandling

Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (Ardeshna et al., 2014). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen gevinsti totaloverlevelse. Det er mye som tyder på at en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer, kan være en god tilnærming. Stadig oftere refereres det til de franske GELF-kriterier som beslutningsgrunnlag for oppstart behandling (Brice et al., 1997). FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose. Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (Kimby et al., 2015; Martinelli et al., 2010). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.

Et nytt tilgjengelig alternativ er rituximab kombinert med lenalidomid. Dette har i en randomisert fase III studie (AUGMENT) vist forbedret progresjonsfri overlevelse sammenliknet med rituximab + placebo  i residivsituasjonen, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum på denne indikasjonenen (Leonard et al., 2019). Det foreligger også data fra første linje-studier (RELEVANCE) som viser at rituximab-lenalidomid er omtrent like effektivt som kjemoteapi og mindre toksisk (Morschhauser et al., 2018). Vi har også erfaring fra en nordisk studie i første linje, der vi finner median progresjonsfri overlevelse på 5 år for kombinasjonen sml mot 2,3 år med rituximab alene (Zucca et al., 2019).

Klorambucil, evt. i kombinasjon med rituximab, forsvarer fortsatt en plass hos eldre, der toksisitet av mer intensiv terapi forventes å bli et problem. Hos yngre, og særlig de med mer aggressiv sykdom, vil CHOP kombinert med rituximab forventes å gi en raskere respons og flere komplette remisjoner (Czuczman et al., 1999; Hiddemann et al., 2005). Mange vil hevde at dette er standardbehandling i dag, men dette er omdiskutert og praksis varierer. Det er ikke dokumentert at regimet gir bedre totaloverlevelse, men anses for å være mer egnet i situasjoner der tumormasser truer organfunksjoner (eks nyrer). Bendamustin-R er et klart alternativ til CHOP-R (Rummel et al., 2013). En randomisert studie sammen lignet obinutuzumab (O) og rituximab i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av O vedlikeholdsbehandling i 2 år (Marcus et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i obinutuzumab-armen, men det var også mer toksistet. Obinutuzumab sammen med kjemoterapi er nå godkjent av Beslutningsforum som første linje behandling ved follikulært lymfom.

Dette vil være et alternativ til R-Bendamustin og R-C(H)OP der man må vurdere effekt, toksistet og kostnader opp mot hverandreNorsk lymfomgruppe anbefaler likevel å spare obinutuzumab til pasienter med rituximab-refraktær sydkom.

Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling:

Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait» ved lite/ingen symptomer. Både behandlingsindikasjon og terapivalg kan variere, og man må vurdere alder, klinikk og evt. senere behandlingsmuligheter før man starter. Henvisning til pågående kliniske studier bør overveies.

Rituximab monoterapi. Brukt i første linje er både responsrater og varighet gode og det er godt tolerert.
Evidensnivå B

6 kurer R-CHOP eller R-CVP ved aggressivt bilde der det er behov for rask repons. Alternativt R-Bendamustin, spesielt for eldre pasienter med komorbiditet som hjertesykdom.
Evidensnivå A

Lenalidomid 20 mg daglig dag 1-21 og så en ukes pause. Inntil 12 sykluser på 28 dager kombinert med Rituximab dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1, og dag 1 i syklus 2-5 (8 doser)
Evidensnivå A

Klorambucil tabletter 15 mg/m2 i 5 dager gis hver fjerde uke, totalt 4–6 kurer eller til pasienten er i en god partiell eller komplett remisjon. Kontinuerlig behandling er et godt alternativ til de eldre (4–6 mg / m 2 / dag).Behandlingsvariahet ved kontinuerling dosering ofte 4-6 måneder og dette kan  med fordel kombineres med rituximab hver 3.–4. uke.

Rituximab vedlikeholdsbehandling etter 1. linje induksjonsbehandling

En prospektiv randomisert studie publisert i 2011 (Salles et al., 2011) viste bedre progresjonsfri overlevelse med rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år. Tilsvarende er vist med Obinutuzumab vedlikehold (Marcus et al., 2017), men denne indikasjonen er ikke søkt til metodevurdering. Etter-som det ikke foreligger dokumentasjon for forlenget totaloverlevelse, anbefales ikke vedlikeholdsbehandling som standardbehandling til alle pasienter i 1. remisjon, men kan gis der det er viktig å utsette (ytterligere) kjemoterapi så lenge som mulig, for eksempel hos fertile kvinner med barneønske og hos pasienter med komorbiditet der ny kjemoterapi innebærer en spesiell helserisiko (for eksempel ulike former for organsvikt). En nylig publisert studie viser imidlertid at rebehandling ved residiv gir like gode resultater som vedlikeholdsbehandling (Kahl et al., 2014).

Anbefaling:

Rituximab vedlikeholdsbehandling hver 2. mnd. i 2 år kan vurderes for utvalgte pasienter der det anses som viktig å forlenge remisjonen.
Evidensnivå A

Utbredt sykdom – senere behandling

Det vil også i residivsituasjonen være mange behandlingsmuligheter, og man bør tidlig vurdere om pasienten kan være kandidat for pågående kliniske studier. Dersom pasienten primært har fått Rituximab monoterapi og har hatt god og langvarig effekt av dette, vil det kunne være nyttig å forsøke rebehandling med samme opplegg, da som regel supplert med rituximab vedlikehold. Ved mer usikker eller kortvarig respons vil man heller velge en type kombinasjonsbehandling. Ved andre og senere residiv bør man vurdere om pasienten er rituximab-refraktær (dårlig eller kortvarig respons < 6 mnd. på siste behandling). Dette vil få konsekvenser for terapivalg. Obinutuzumab i kombinasjon med Bendamustin har vist gode og lang responser (Sehn et al., 2016) hos rituximab-refraktære pasienter. Det ble gitt obinutuzumab vedlikeholdsbehandling i den eksperimentelle armen mens kontrollarmen ikke fikk vedlikehold. Det var altså en viss ubalanse i studien. Men obinutuzumab med bendamustin etterfulgt av vedlikehold obinutuzumab er godkjent av Beslutningsforum for rituximab-refraktære pasienter med residiv av follikulært lymfom. Oppfølginsdata har vist overlevelsesgevinst av kombinasjonen og anbefales hos rituximab-refraktære pasienter (Cheson et al., 2018). For pasienter med god effekt av R-kjemoterapi i første linje vil det være naturlig å rebehandle også med R-kjemoterapi. Effekt av rituximab ogbendamustin er sammenlignbar med R-CHOP og med mindre akutt benmargstoksisitet. Man må dog være oppmerksom på lymfopeni-assosierte opportunistiske infeksjoner over noen måneder.

Vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 3. mnd. i 2 år har vist signifikant bedre progresjonsfri overlevelse etter 2. linje kjemoterapi for follikulært lymfom (van Oers et al., 2006).

Som beskrevet i tidligere avsnitt om primærbehandling, er rituximab kombinert med lenalidomid et godt alternativ til kjemoterapi. Dette har vist forbedret progresjonsfri overlevelse i residivsituasjonen sammenliknet med rituximab + placebo, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum.

Rituximab vedlikeholdbehandlng for pasienter som er i remisjon forlenger residivfri overlevelse (Martinelli et al., 2010). Det foreligger også en studie der man finner bedring i både residvfri overlevelse og total overlevelse med vedlikeholdbehandling med rituximab hver 3. mnd. i 2 år etter behandling med enten CHOP eller R-CHOP (van Oers et al., 2006; van Oers et al., 2010).  Dette støttes av en metaanalyse (Vidal et al., 2011).

Flere studier har vist at residiv av folikulært NHL innen 24 måneder (POD24) etter kjemoimmunterapi (eller rituximab) er en robust markør for dårlig prognose og behandlingen bør vurderes diskutert med universitetssykehus (Casulo et al., 2019)

Anbefaling for pasienter med god respons på 1. linje:

Hvis det ble gitt rituximab monoterapi primært, kan man vurdere å gjenta dette.

Hvis det ble gitt R-kjemoterapi primært, kan man skifte og gi en annen kombinasjon med 6 kurer R-CHOP eller R-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold rituximab i 2 år. 
Evidensnivå A

Anbefaling for rituximab-refraktære pasienter:

6 kurer O-Bendamustin eller O-CHOP etter fulgt av vedlikehold med obinutuzumab i 2 år.
Evidensnivå A

Idelalisib

Idelalisib (Zydelig®) er en PI3K inhibitor som har vist høy responsrate hos pasienter med tilbakefall av indolente B celle lymfomer, inkludert follikulære (Gopal et al., 2014). Medikamentet kan gi neutropeni og forskjellige opportunistiske infeksjoner. Det er også rapportert om autoimmun diare/colitt og pneumonitt, slik at pasientene må informeres godt og følges tett. Beslutningsforum har godkjent idelalisib ved tilbakefall etter minst to tidligere systemiske behandlinger.
Evidensnivå C

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)

HMAS har en etablert indikasjon ved residiv av follikulære lymfomer, bl.a. basert på resultater fra en europeisk fase III studie som viser gevinst på total overlevelse sammenlignet med CHOP alene (Schouten et al., 2003). Pasienter under 65–70 år i god allmenntilstand kan være aktuelle kandidater for denne behandlingen, men fortrinnsvis ved 2. eller senere residiv. 
Evidensnivå A

HMAS ved transformasjon av indolente lymfomer

Transformasjon fra indolent lymfom til mer aggressiv histologi er en ikke uvanlig hendelse og medfører gjerne forverret prognose. Dersom pasienten aldri har fått anthracykliner, vil mange anbefale å forsøke konvensjonell behandling primært (R-CHOP). Ved residiv med transformasjon etter tidligere kjemoterpi vil HMAS være aktuelt, særlig hos yngre pasienter. På bakgrunn av fase II studier anbefaler Norsk Lymfomgruppe at HMAS blir brukt hos utvalgte pasienter ved residiv av transformert lymfom (Blaker et al., 2014; Eide et al., 2011). Behandling med med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) er nylig godkjent for pasienter med transfomert follikulært lymfom i 2. eller 3. linje (se eget kapittel om CAR-T).
Evidensnivå B

Allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering

Dette er en behandlingsform som vinner terreng internasjonalt. Lovende nasjonale resultater foreligger spesielt for indolente lymfomer (Fløisand et al., 2012). Behandlingen er beheftet med en rekke alvorlige bivirkninger, men har et kurativt siktemål. Utvalgte pasienter kan vurderes for denne behandlingen, og det sendes søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon med kopi til lymfomgruppen ved Radiumhospitalet.

Palliativ strålebehandling

Dette kan være et godt behandlingsalternativ ved tumormasser som truer organfunksjoner (obstruksjon av bronkialtre, ureteres, medullakompresjon) eller som gir smerter. Det er viktig å vurdere stråleterapi også hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Effekter kan oppnås selv med langt lavere doser enn det som vanligvis benyttes ved follikulære lymfomer (24 Gy). Det foreligger dokumentasjon for at lav-dose stråleterapi (2 Gy x 2) gir utmerket lokal kontroll (Haas et al., 2003) ved follikulære lymfomer. God effekt kan også forventes ved andre former for indolente lymfomer og selv ved mer aggressive lymfomer som mantelcelle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom (Haas et al., 2005). 
Evidensnivå B

Utprøvende behandling Utprøvende behandling ved første gangs behandling

FLIRT-studie: Akademsik studie(NLG) der lav-risikopasienter randomiserers til rituximab og lenalidomid med eller uten tafasitamab, mens høy-risikopasienter får alle tre stoffer kobinert. Forventes startet våren 2025.

Utprøvende behandling ved residiv

MERLIN-studien: Akademisk studie (NLG) for pasienter med primært refraktært eller tidlig residiv av follikulært lymfom innen 24mnd. Pasientene behandles med mosunetuzumab, et bispesifikt antistoff mot CD3 og CD20 i inntil 17 sykler (et år).

Moden B-celle lymfom – aggressive

Mantelcellelymfomer

Mantelcellelymfomer (MCL) er en distinkt type av NHL som karakteriseres histologisk av diffus eller vagt knutet vekst som utgjøres av relativt små centrocyttliknende celler. Viktige undergrupper består av større eller blastiske celler, og er kalt henholdsvis polymorf eller blastoid variant av mantelcellelymfom. Ved siden av morfologi stilles diagnosen ved immunhistokjemi (CD5+, CD23-, Cyclin D1+) og karyotypi t(11;14)(q13;q32) (PRAD1-gen involvert / Cyclin D1). Median alder ved sykdomsdebut er relativt høy (63 år) og tre av fire pasienter er menn. Denne subgruppen utgjør bare 6 % av alle NHL. Sykdommen er som regel utbredt med hyppig affeksjon av benmarg, milt og gastrointestinaltraktus (Weisenburger et al., 1996). Median overlevelse ved tradisjonell CHOP-basert terapi var vel 3 år, med 20–30 % i live etter 5 år. Det finnes også en leukemisk ikke-nodal variant av MCL som kan ha et fredelig forløp og der observasjon eller mindre intensiv behandling kan være å anbefale. Nye regimer er nå i bruk og har bedret prognosen for pasienter med MCL betraktelig. Pasienter med TP53 mutajsoner ser ut til å ha en gjennomgående dårligere prognose uansett behandlingsvalg, men mutasjonsstatus kan være viktig informasjon i noen individuelle behandlings vurderinger. Vi anbefaler derfor at det gjennomføres NGS analyse for alle MCL pasienter med tanke på TP53 mutasjon (Variant allel frekvens > 5 %)

Behandling

1. linje behandling

Klorambucil eller CHOP kjemoterapi har lenge vært standardbehandling, og målet har vært livsforlengende palliasjon, ikke kurasjon. Det er vist at man bedrer behandlingseffekten ved å legge rituximab til forskjellige regimer ved MCL (Lenz et al., 2005). En fase II studie i regi av Nordisk Lymfomgruppe og en fase III studie i regi av det europeisk MCL nettverket der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014) har gitt en betydelig forbedring av behandlingen for yngre pasienter.

Av nyere dato har Triangle studien, utført i regi av det europeiske MCL nettverket og med deltagelse av den nordiske lymfomgruppen, vist en tydelig effekt av ibrutinib for yngre pasienter som gjennomgår induksjonsbehandling med R-CHOP og R-DHAP eller R-DHAOx (Dreyling et al., 2024a). Her ser bruk av ibrutinib under induksjon og som vedlikeholdsbehandling i 2 år sammen med Rituximab i 3 år etter HMAS å gi bedre failure free survival (FFS) og OS enn standard behandling. For Mantelcelle populasjonen som helhet ser det ikke ut til at er er noen gevninst av HMAS om man bruker ibrutinib i induksjon og som vedlikeholdsbehandling. Etter 5 års observasjon gir den eksperimentelle armen med Ibrutninb ca. 10 % bedre totaloverlevelse (Dreyling et al., 2024b) i forhold til standard behandling med kun HMAS. Det er imidlertid subgrupper hvor p53 > 50 % (målt ved IHC) og/eller blastoid phenotype kan ha en tilleggsgevinst av HMAS i tillegg til Ibrutinib (arm A+I i Triangle studien), denne gevinsten er imildertid relativt liten og ikke signifikant (Dreyling et al., 2024b). Det er også en klar økning i toksisitet når HMAS kombineres med BTK-hemmer, så det er i disse tilfellene viktig med en individuell vurdering.

Oppsumert viser Triangle-studien en klar OS-fordel ved bruk av ibrutinib istedenfor HMAS, samt redusert toksisitet sammenlignet med dagens standard behandling med HMAS. Et skifte av standard behandling til Triangle regimet (arm I) representerer også en svært begrenset ekstra ressurs bruk. Det er derfor søkt om et gruppe-Off-label-unntak for denne behandlingen i påvente av EMA-godkjenning og nye metoder. Godkjenning i Norge vil kunne endre 1. linje behandling for yngre pasienter som tåler intensiv induksjonsbehandling.

Eldre pasienter som ikke er kandidater for HMAS har vært behandlet med R-CHOP, evt. alternerende med R-Ara-C ved god allmenntilstand. En randomisert studie har vist at R-Bendamustin er minst like effektivt i første linje som R-CHOP og med færre bivirkninger (Rummel et al., 2013), som har plassert R-bendamustin som førstvalg hos eldre pasienter som ikke tåler Ara-C. Flere studier som også nordiske sentere har vært involvert i studer som har vist at R-BTK hemmer også kan benyttes som 1. linje behandling hos eldre (ENRICH og Altamira). Resultater er enda ikke publisert, men preliminære data viser at også R-BTK hemmer er en god opsjon for eldre. Det er imidlertid sammenlignbare resultater med bruk av R-bendamustin i 1. linje og metoden har enda ikke vært til vurdering i Nye metoder og benyttes derfor ikke som standard i Norge.

En randomisert studie viste forlenget PFS og OS hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 2. måned i 3 år etter HMAS, der kontrollgruppen kun ble observert uten videre terapi (Le Gouill et al., 2017). Triangle-studien bekrefter verdien av rituximab-vedlikeholdsbehandling med forbedret FFS og OS (Dreyling et al., 2024b).

En tilsvarende gevinst av R-vedlikehold er også vist i en randomisert studie for pasienter > 65 år i regi av Europeiske MCL nettverket hvor rituximab vedlikehold gitt hver 2. måned inntil progresjon gir bedre total overlevelse etter indusjonsbehandling med R-CHOP og vedlikehold med interferonalfa(Kluin-Nelemans et al., 2020). Vedlikeholdsbehandling med rituximab etter R-Bendamustin er ikke tilsvarende godt dokumentert, men vi mener at det er god grunn til å forvente effekt av R-vedlikehold også her, så vi anbefaler vedlikeholdsbehandling med Rituximab i 3 år eller til progresjon også for de som starter med R-bendamustin.

MCL-pasienter i stadium I-II kan behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy med kurativt siktemål. Her en det viktig med en nitid utredning med PET/CT og evt. skopier for å utelukke at sykdommen er mer utbredt. 

Anbefaling:

Pasienter i stadium I/II behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy.
Evidensnivå C

Pasienter med utbredt sykdom < 65–70 år behandles med alternerende R-maxi CHOP og R-Ara-C etterfulgt av HMAS. Deretter vedlikeholdbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år. Hvis Triangle regimet blir godkjent i Norge, vil dette trolig endre standardbehandling for de fleste, hvor pasienter får BTK-hemmer i induksjon og som vedlikehold og HMAS utelates for de fleste.
Evidensnivå A

Eldre pasienter behandles med Bendamustin-rituximab, evt. alternerende CHOP og høydose cytarabin og med tillegg av rituximab. Vedlikehold rituximab hver 2. mnd inntil progresjon. 
Evidensnivå A

Utprøvende behandling

PLATO (PIRTOBRUTINIB AND GLOFITAMAB IN MANTLE CELL LYMPHOMA) er planlagt å åpne sommer 2025 og er en åpen, fase II, multisenterstudie som undersøker en kombinasjonsbehandling med pirtobrutinib, glofitamab og obinutuzumab for pasienter med mantelcellelymfom (MCL) i stadium II-IV. Studien inkluderer to pasientgrupper, hvor kohort A vil starte først:

  • Kohort A: Voksne pasienter med tilbakevendende eller refraktær (rr) MCL som har fått én til tre tidligere behandlinger, men som ikke tidligere har blitt behandlet med Bruton tyrosinkinasehemmere (BTKi).
  • Kohort B: Voksne pasienter med nyoppdaget (TN) MCL som ikke er egnet for intensiv induksjonsbehandling med cytarabin og platinumbaserte regimer. Pasientene deles i to strata basert på biologisk risiko.

Behandling ved residiv

Også ved residiv vil behandlingsmålet som regel være livsforlengende palliasjon.

Nylig er bruk av BTK hemmere godkjent av Beslutningsforum for denne pasientgruppenIbrutinib (Imbruvica®) er en BTK-inhibitor som allerede for mange år siden viste god effektved residiv av mantelcelle lymfom (Wang et al., 2013) Det ble oppnådd høye responsrater (68 %) og lang responsvarighet (17 mnd.) med liten grad av toksisitet. Behandlingen er enda mere effektiv om man kombinerer med rituximab (Wang et al., 2016). En randomisert studie har dokumentert at ibrutinib er mere effektivt enn temsirolimus ved tilbakefall av MCL (Dreyling et al., 2016). Også andre BTK hemmere, herunder acalabrutinib, har vist gode effekter (Arun Kumar et al., 2023). Beslutningforum har ved sin avgjørelse ikke vektlagt om en BTK hemmer har markedsføringstillatelse for refraktært eller tilbakevendende MCL, men godkjent bruk av den billigste tilgjengelige BTK hemmer i denne situasjonen etter anbud. En BTK-hemmer vil være det mest opplagte valg for de fleste pasienter, i hvert fall om man tenker seg dette brukt som en bro til allogen stamcelle-transplantasjon eller om pasienten senere kan være aktuell for CAR-T behandling. CAR-T behandling fortusetter tidligere behandling med en BTK hemmer. Aktuelle regimer ellers er fludarabin, cylofosfamid med rituximab (FCR, lite brukt i Norge i nyere tid), R-bendamustin og R-trofosfamid.

Pasienter som er yngre enn 65–70 år og i uten vesentlig komorbiditet kan henvises til allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo Universitetssykehus. Hvordan denne indikasjon står seg når man nå har BTK-hemmer til bruk frem til ny progresjon og CAR-T behandling for 2. residiv, må diskuteres for hver enkelt pasient. En plan for dette bør foreligge ved oppstart av BTK hemmer i 2. linje for disse yngre pasientene.

Beslutningen om å innføre BTK-hemmere gjør det nå også mulig å ta i bruk en CAR-T celle behandling for den samme pasientgruppen. Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) blir nå tilgjengelig for voksne pasienter med residivert eller refraktær mantelcellelymfom etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer. Pasienter med progresjon på BTK hemmer kan progrediere raskt, og det kan være vanskelig å holde kontroll med sykdomsutviklingen. Henvising til CAR-T-cellebehandling via universitetssykehus, nødvendig utredning for organfunksjon, sykdomsprogresjon og virusscreening må gjøres raskt og en effektiv plan for mulig behandling før høsting, selve T-celle høstingen og bro-behandling frem til reinfusjon må legges. Det er svært viktig å involvere universtietssykehus tidlig (se kapittel om CAR-T behandling),

Anbefaling:

BTK-hemmer som første valg for de aller fleste, der valg av preparat fremkommer etter prisanbud. Alternativer er R-Bendamustin eller R-trofosfamid.

Allogen stamcelletrans-plantasjon kan vurderes i 2. eller senere remisjon hos utvalgte yngre pasienter, men må diskuteres opp mot bruk av CAR-T celle behandling ved ytterligere progresjon/tilbakefall under BTK hemmer.

CART-T-celle behandling ved progresjon eller residiv etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer (Tilly et al., 2022). 
Evidensnivå B

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og follikulært lymfom (FL) grad 3B

DLBCL omfatter etter WHO klassifikasjonen flere subtyper og utgjør ca. 35 % av alle NHL og ca. 50 % for pasienter over 70 år. Median alder ved diagnose er omlag 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler med oftest tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen med hensyn til karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelcenter-celleopprinnelse og medfører bedre prognose. Basert på genekspresjons-analyser (microarray) har man kunnet dele inn DLBCL i tre undergrupper, henholdsvis germinalcentercelle-derivert DLBCL, aktivert B-celle-likt DLBCL og en siste gruppe som ikke tilhører noen av de andre to. De fleste primært mediastinale går inn i den siste gruppen. Prognosen er forskjellig for de tre gruppene, dårligst prognose har aktivert B-celle-likt DLBCL. Pasientene er ofte alvorlig syke med rask sykdomsprogresjon, stor tumorutbredelse og allmennsymptomer. Sykehistorien er som regel kort. Ubehandlet har de en levetid på høyst noen måneder. 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon, 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5 –års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon er aldersavhengig, 80 % for pasienter under 65 år, 55 % for pasienter over 65 år. Denne sykdomsgruppen krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, er det mye vanskeligere å oppnå kurajson selv om CAR-T celle behandling nå gir et håp for flere.

Etter adekvat utredning, må pasientene så fort som mulig starte kombinasjons-kjemoterapi uten høyst nødvendige dosereduksjoner. CHOP regimet har i kontrollerte kliniske studier vist seg like effektivt og gir mindre bivirkninger enn regimer som inkluderer flere cytostatika (Fisher et al., 1993; Jerkeman et al., 1999). En stor tysk studie, publisert som to artikler viser imidlertid at pasienter under 60 år med normal LDH har høyere responsrater og bedre sykdomsfri overlevelse dersom etoposid legges til CHOP kjemoterapi (CHOEP21) (Pfreundschuh et al., 2004b). Pasienter med forhøyet LDH ble ikke inkludert i denne studien. Videre viser den samme studien at for pasienter over 60 år er det signifikant bedre responsrater og overlevelse ved å gi CHOP-kurene hver 14. dag.

(CHOP-14) med vekstfaktor-støtte (G-CSF). Forskjellene var mest utslagsgivende for pasienter med forhøyet LDH, men gjeldende også for hele pasientgruppen (Pfreundschuh et al., 2004a). Flere studier har vist overbevisende gevinst ved å legge rituximab til CHOP-analoge regimer (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2008; Pfreundschuh et al., 2006). Det er ikke vist at CHOP14 + rituximab (CHOP14-R) gir bedre resultater enn CHOP21-R, men når CHOP-R gis med 14 dagers intervall, gir 6 kurer (med tillegg av to rituximabkurer) bedre overlevelse enn 8 kurer. Selv om studien er utført på eldre pasienter og med CHOP gitt hver 14. dag, kan vi ikke se noen grunn til ikke å anvende disse resultatene også for CHOP hos pasienter under 60 år.

Nytteverdien av doseintensivert behandling med CHOEP14-R støttes av en retrospektiv studie fra Danmark (Gang et al., 2012) og en tilsvarende fra Sverige (Wasterlid et al., 2017). Studier på bruk av høydose-behandling med autolog stamcellestøtte i første remisjon viser sprikende resultater og er ikke tatt i bruk i primærbehandlingen i Norge.

En studie som har vist noe forbedret PFS ved å erstatte vincristin i CHOP med plolatuzumab vedotin (Polarix studine), er ikke gått igjennom Beslutningsforum og Pola-R-CHP regimet er derfor ikke tatt i bruk i Norge (Tilly et al., 2022).

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom

Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom er en subentitet av DLBCL som opptrer i mediastinum og har distinkte kliniske, immunfenotypiske og genotypiske trekk. Det kliniske bildet kan være aggressivt med tendens til vena cava superior syndrom og trombosering av store vener i mediastinum, på hals og i overekstremiteter. Behandlingen er som for DLBCL for øvrig, men med CHOP14-R med G-CSF støtte, gjerne med tillegg av etoposid for pasienter under 60 år (CHOEP14-R) (Martelli et al., 2008).

Standardbehandling for pasienter 18–70 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II1 (med to nabolymfeknute-stasjoner) sidestilles immunokjemoterapi med og uten strålebehandling. Med strålebehandling: Det gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor, ellers 36Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II1, ellers 3 kurer. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor, kan man benytte CHO(E)P14-R. Ved stråleterapi defineres CTV som opprinnelig tumorvolum (GTV) med 2 cm margini kraniokaudal retning. I transversalplanet defineres margin fra GTV til CTV som 1 cm . Hele lymfeknutestasjonen inkluderes i transversalplanet.Uten strålebehandling: Det foreligger resultater fra FLYER-studien der pasienter <60 år i stadium I/IIA og IPI score på 0 ble randomisert mellom 6 kurer R-CHOP21 og 4 kurer R-CHOP21 + 2 kurer Rituximab (Poeschel et al., 2020). Resultatene var gode og det var ingen forskjell i PFS eller OS mellom armene. Fire R-CHOP + 2 R kan benyttes som et alternativ for pasienter der bestråling ville medføre morbiditet (eks mot munnhule) eller uønskede doser mot risikoorganer (eks nyrer, hjerte, CNS). Vi velger å ekstrapolere dette til også å gjelde pasienter > 60 år.

Ved utbredt sykdom (stadium II2-IV), aldersjustert IPI 0–1 (se kapittel om Overlevelse og prognostiske faktorer) anbefales nå CHOP-21 R, 6 kurer etterfulgt av to rituximab-kurer (Pfreundschuh et al., 2008). Utvalgte pasienter med antatt dårlig prognose (aaIPI 2–3 eller IPI 3–5) kan få en mer intensiv behandling i form av CHOEP-21 R, CHOP-14 R eller CHOEP-14 R. Kur hver 14. dag anbefales særlig der LDH er forhøyet, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor. CHOEP-R kurer vurderes spesielt til yngre pasienter med aaIPI 2–3. Nordiske fase II studier (CRY-04 og CHIC) (Holte et al., 2013; Leppä et al., 2020) viste god overlevelse med få CNS residiver ved tillegg av CNS-profylakse. I CHIC studien  fikk pasientene 2 R-CHOP med interponert høydose MTX, etterfulgt av 4 fulle kurer R-CHOEP14, deretter høydose cytarabin som CNS-profylakse.  Se for øvrig eget kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon. Man har i den senere tid blitt oppmerksom på at høy doseintensitet (både av kjemoterapi og steroider) øker risiko for pneumocystis jirovecii (Gisselbrecht et al., 2010) infeksjon, og man anbefaler nå trimetoprim-sulfa profylakse til alle som får kurer hver 14. dag.

Pasienter med to eller flere av translokasjonene av MYC og BCL2 eller BCL6 genene (dobbel eller trippel hit) er i flere studier vist å gi dårligere prognose. Det samme gjelder mulig også der det er høy proteinekspresjon detektert ved immunhistokjemi (Sesques et al., 2017). Nyere data kan indikere at intensivert behandling her bedrer prognosen (Herrera et al., 2017). Tilstedeværelsen av MYC rearrangering er antagelig det avgjørende mens mange andre faktorer modulerer den biologiske relevansen (Campo, 2015, 2017; Sesques et al., 2017). Norsk Lymfomgruppe anbefaler at pasienter med molekylære pasienter med dobbel- eller trippel-hit karakteristika behandles etter den nylig avsluttede nordiske BIOCHIC studien, får behandling som ved Burkitt lymfom (GMALL-2002) eller dosejustert (DA)EPOCH-R kjemoterapi (eldre).

Hvis en anatomisk PR ikke oppnås etter 3 kurer, er det aktuelt å skifte til l annen-linje behandling (se nedenfor).

For å avklare om restoppfylninger representerer vitalt tumorvev eller ikke, anbefales PET/CT ved avsluttet behandling. Om mulig bør en PET-positiv lesjon biopseres. Ved lokalisert PET positiv / biopsi-negativ restsykdom bør lokal strålebehandling (2 Gy x 18) vurderes. CTV defineres som rest-tumor med minimum 1 cm margin, men hele glandelstasjonen inkluderes i transversalplanet Dersom det påvises vitalt tumorvev, er alternativet til stråleterapi annen-linje behandling (se nedenfor).

Anbefalinger:

Stadium I/II1A: CHOP14-R eller CHOP21-R 3–6 kurer, etterfulgt av stråleterapi 30–36Gy. Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 0. 
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II2-IV: 6 kurer CHO(E)P14/21-R (for valg, se avsnitt over) – etterfulgt av to kurer rituximab alene for pasienter med aaIPI 2–3 eller IPI 3–5. Husk PJP profylakse til alle unntatt til pasienter som får R-CHOP21-R. Pasienter må vurderes for CNS profylakse.
Evidensnivå A

Pasienter i stadium II2-IV med dobble eller trippel hit biologi eller har andre negative prognostiske markører (se over) kan behandles etter opplegg fra BIOCHIC studien (som også gir god CNS- profylakse),  etter protokoll for Burkitt lymfom (se lengre ned, i avsnitt om Burkitt lymfom) eller med (DA)R-EPOCH.
Evidensnivå C

Utprøvende behandling

Golseek-1 studien tester tillegg av golcadomid til R-CHOP i pasienter ded DLBCL stadium II-IV og burde egne seg for de aller fleste pasienter 18 år eller eldre.-Goalseek04 studien

Standardbehandling for eldre pasienter 70–80 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II1) gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor ellers 36Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II1. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor anbefales CHOP14-R. Ved komplett remisjon etter 3 og 6 kurer kan stråleterapi utelates. Prinsipper for stråleterapi er som angitt over. En studie kan indikere at det ikke er gevinst ved bruk av strålebehandling etter 4 CHOP-kurer for denne aldersgruppen (Bonnet et al., 2007). 

For eldre pasienter over 60 år uten andre negative prognostiske tegn etter IPI modellen kan en etter Norsk lymfomgruppes mening overføre resultatene fra Flyer studien, dvs at disse kan behandles med 4 CHO21-R og 2 R alene uten strålebeandling. Der strålebehandling antas å gi plagsomme bivirkninger, anbefales å utelukke strålebehandling etter 4 kurer.

Ved utbredt sykdom (stadium II2-IV) gis CHOP21-R for pasienter med normal LDH og CHOP14-R til pasienter med forhøyet LDH. Det anbefales rutinemessig 6 kurer etterfulgt av to kurer med rituximab alene som for pasienter under 70 år.

Mange pasienter i de høyere aldersgrupper har redusert allmenntilstand ved oppstart behandling, noe som ofte fører til lavere toleranse for særlig første kur. Av denne grunn anbefales det ved første kur å inversere CHOP, dvs starte med prednisolon 100 mg daglig i 4 dager sammen med væsketerapi og så administrere cytostatika/rituximab på dag 5. Forbehandling med en dose vincristin 1 dose 4-5 dager før R-CHOP eller 5 dager med ladosert cyclofosfamdi kan også være ne mulighet for å komme i gang med behandling mer trinnsvis.

For pasienter med kompliserende sykdommer (ko-morbiditet) over 6-70 år er det viktig å vurdere om pasientene er tjent med kurativ kjemoterapi. Denne vurderingen kan være vanskelig og bør i en del tilfelle overlates til spesialavdeling. Dersom lymfomsykdommen er utslagsgivende for den nedsatte allmenntilstand, kan det være riktig å starte behandling med kurativt siktepunkt, men å revidere behandlingsintensiteten tidlig under behandlingen. En fransk studie viser bedre overlevelse ved CHOP kjemoterapi enn COP for pasienter over 69 år, men forskjellen er ikke særlig stor. Eldre pasienter kan ha dårlig toleranse for prednisolon og vinkristin. Dosereduksjoner bør nøye overveies på grunnlag av anamnese og klinisk undersøkelse. Rutinemessig bruk av G-CSF anbefales som støttebehandling ved CHOP-R kjemoterapi i denne aldersgruppen.

For pasienter over 80 år vil fulldosert CHOP-R være vanskelig å gjennomføre. En fransk studie viser gode resultater for denne aldersgruppen ved å gi R-miniCHOP, med 50 % dosering av cycklofosfamid, vinkristin og doksorubicin, 40 mg/m2 av prednisolon i 5 dager og normaldosert rituximab (Peyrade et al., 2011).

Anbefalinger:

Stadium I/II1A : CHOP14 eller R-CHOP21 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi . Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 1 (kun alder som tellende faktor, ellers ingen risikofaktorer). 
Evidensnivå A

Stadium II2 -IV R-CHOP14 eller R-CHOP21 6 kurersupplert med to kurer rituximab.
Evidensnivå A

Alternative opplegg ved høy alder og komorbiditet. R-mini-CHOP eller andre (se over).

Utprøvende behandling

POLAR Bear: Nordisk forskerinitiert randomisert fase III studie der man randomiserer mellom R-miniCHOP og antistoff-legemiddelkonjugatet Polatuzumab Vedotin (Polivy®) sammen med R-miniCHP. Polatuzumab Vedotin er et CD79b-spesigfikt monoklonalt antistoff kovalent bundet til den antimitotiske substansen monometyl auristatin (MMAE). Studien er for pasienter over 80 år og «svekkete» pasienter over 75 år. Alle regionsykehus i Norge deltar, også tre øvrige sentre i Helse Sør Øst.

Behandling ved svikt på førstelinjebehandling og residivbehandling

Historisk har pasienter under 65–70 år med progresjon/ residiv av DLBCL og tilfredsstillende organfunksjoner vært kanddater for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte som konsoliderende behandling i andre remisjon.. Pasienter i denne aldersguppen, mulig med noe høyere øvre alder og lavere krav til organsfunksjon, men med progresjon under eller rett etter 1. linjebehandling eller pasienter med residiv under 12 måneder etter siste kur, er nå aktuelle for CAR-T-celle behandling i stedet for HMAS. For pasienter med residiv etter 12 måneder er fortsatt 2. linje immunokjemoterapi etterfulgt av HMAS standard, forutsatt  minst en god partiell anatomisk respons og helst metabolsk komplett respons før HMAS,

Pasientgruppen som kan være aktuell for enten HMAS eller CAR-T-celle behandling bør vurderes i samråd med  universitetssykehus så raskt som mullig ved påvist prgresjon eller residiv.Det samme gjelder som anført ovenfor, for pasienter med mindre enn partiell respons etter 3 kurer R-CHOP eller liknende under primærbehandlingen.

Forutsetningen for HMAS er at de oppnår minst partiell remisjon på tre induksjons-kurer. Platinaholdige reminer er mest brukt (R-GDP, R-DHAP, R-IKE), men R-IME kan benyttes hos eldre og klinisk noe mindre aggressiv sykdom (Crump et al., 2014; Mirza et al., 1991). Valg av regime bør bestemmes ut fra tidligere cytostatika-belastning, organfunksjon, annen komorbiditet og alder. Hos unge pasienter med hissig sykdomsbilde bør mer intensiv residivbehandling som R-DHAP, R-GDP eller R-IKE-regimet vurderes (Bonnet et al., 2007; Crump et al., 2014; Moskowitz et al., 1999).

De samme regimer er aktuelle for pasienter som skal til CAR-T-celle behandling om slik terapi er nødvendig for å kontrollere eller redusere sykdomsbyrden frem til T-celle høsting (såkalt holding therapy). Benadmustin bør unngås før T-celle høsting, men regimer inneholdende polatuzumab kan være aktuelle. Polatuzumab med bendamustin og rituximab er en av flere mulige behandlinger mellom T-celle høsting og lymfodeplesjon (såkalt bridging therapy).

Pasienter som ikke mobiliserer tilstrekkelig med stamceller for HMAS kan vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering.

Pasienter som ikke har effekt av 2. linje behandling og ikke kan gjennomgå HMAS av denne grunn samt pasienter som residiverer etter HMAS eller annen definitiv 2. linje behandling, er aktuelle for behandling med CAR-T-celle terapi i 3. linje.

I Norge er aksikaptagenciloleucel (Yescarta ®) godkjent av Beslutningforum basert på resultater fra Zuma-7 REF og Zuma-1 studien, mens tisagenlekleucel (Kymriah®) og lisocabtagene maraleucel (Breyanzi®) foreløpig ikke er godkjent for denne indikasjonen (Abramson et al., 2023; Neelapu et al., 2017; Schuster et al., 2018). Se eget kapittel nedenfor.

Kun få pasientervil i dag være aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon i 2. eller 3. linje.

For pasienter som ikke anses å kunne gjennomgå HMAS, CAR-T behandling eller allogen stamcelletransplantasjon, er behandlingsmålet som regel livsforlengende palliasjon i 2. og senere linjer. Regimer som kan benyttes er GeMOX, ENAP, trofosfamid, CVP, og IME. Man legger som regel til rituximab Polatuzumab vedotin (Polivy®) i kombinasjon med

Rituximab og Bendamustin (Pola-BR) er basert på en randomisert studie og er godkjent av Beslutningsforum til behandling av pasienter med residiv/progresjon av DLBCL som ikke er kandidater for HMAS (Sehn et al., 2020).

Kombinasjonen av Tafasitamab og lenalidomid har også vist lovende resultater for denne pasientgruppen, men behandlingen er ikke godkjent av Beslutningsforum enda (Salles et al., 2020). Det samme gjelder Loncastuximab tesirine (Caimi et al., 2021). 

T-celle-engasjerende bispesifikke antistoffer som glofitamab og epcoritamab (CD20xCD3) har vist svært lovende resulteter i pasienter med refraktært eller tilbakevendende DLBCL. Begge har vært tilgjengelige i Norge gjennom studier og/eller compassionate-use-program fra produsentene. Resultater gitt som monterapi eller i kombinasjoner med kjemoterapi er svært lovende (Abramson et al., 2024; Dickinson et al., 2022; Hutchings et al., 2021). Dessverre er heller ikke noen av disse godkjent av Beslutningsforum i Norge.

Strålebehandling bør overveies ved truende organfunksjoner og smerter ved lokaliserte lymfommanifestasjoner. Stråleterapi kan gi gode responser og bedret livskvalitet selv hos lymfompasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Ved kort forventet levetid bør man overveie å redusere stråledose og benytte færre fraksjoner.

Anbefalinger:

Pasienter under 70-75 år som vurderes spreke nok til å tåle CAR-T-celle behandling og som har residiv/progresjon under 12 måneder etter avsluttet primærbehandling, behandles med CAR-T-celle terapi. 
Evidensnivå A

Pasienter < 65–70 år som har residiv 12 måneder eller mer etter primærbehandling:

behandles i 2. linje med IME, IKE, GDP eller DHAP og som regel i kombinasjon med rituximab. 
Evidensnivå B

Konsolidering med HMAS for de som responderer, ikke responderer vurderes for CAR-T behandling.
Evidensnivå A

Pasienter med 1. residiv/progresjon som ikke er kandidater for CAR-T-celle behandling (mer enn 12 måneder siden primærbehandling) eller HMAS (bekymring om organtoksistet) kan behandles i 2. linje med regimer som ovenfor eller med R-GemOx. Dersom CAR-T er en mulighet ved nytt tilbakefall, bør polatuzumab vedotin utelates, ellers er polatuzumab vedotin kombinasjon med bendamustin og rituximab en mulighet.

Pasienter med 2. residiv/progresjon som vurderes spreke nok til å tolerere behandling med CAR-T celler, vurderes for slik behandling i 3. linje. 
Evidensnivå B

Eldre pasienter behandles med palliativt siktemål, behandling tilpasses hver enkelt pasient.
Evidensnivå D

Utprøvende behandling ved residiv

Burkitt lymfom

De fleste tilfellene debuterer med en abdominaltumor i ileocoecalovergangen. Benmargsaffeksjon er relativt sjelden og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor mhtMYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinative sentra (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt er den mest rasktvoksende tumor med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år.

Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) kan  også ha MYC translokasjon, men en variant av Burkitt-like lymfofom med 11q aberrasjoner er også beskrevet.

Behandling

Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetsykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (seTumorlyse syndrom. Behandlings-opplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer, protokoller etter Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) gruppen og variatner derav, over år med gode resultater (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Resultater nylig publisert viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002). Det samme behandlingsopplegget som ved Burkitt lymfom benyttes ved Burkitt leukemi.

Anbefalinger:

Behandles i henhold til GMALL- 2002 protokollen.
Evidensnivå B

B-celle proliferasjoner med usikkert malignitetspotensiale

Lymfomatoid granulomatose

Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises.

Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud.

Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1og 2 kan svare på prednisolon, interferon; kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom og disse sidestilles ofte med DLBLC rent behandlingsmessig.

Anbefalinger:

Prednisolon eller interferon ved grad 1/2, kombinasjonskjemoterapi i kombinasjon med rituximab ved grad 3. 
Evidensnivå C

Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)

Dette er en lymfoid proliferasjon eller et lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller benmarg. Histologien karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og Epstein-Barr virus medierte. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (DLBCL, Burkitt lymfom, plasmacellemyelom etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppig. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper som for eksempel DLBCL vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Norsk lymfomgruppe anbefaler at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.

Utsiktene  ved svikt på 1. linje behandling er dårlige. Tabelecleucel, t prcdukt for celleterapi basert på EBV-spesifikke allogene, men HLA-matchede, T-celler er for tiden til vurdering i Nye metoder (Mahadeo et al., 2024).

Anbefalinger:

Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
Evidensnivå C

Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper. 
Evidensnivå B

Rituximab monoterapi, eventuelt R-CHOP ved mer veldefinerte monomorfe subtyper.
Evidensnivå B

Siste faglige endring: 13. mai 2025