12.1. B-celle lymfom

B-celleforstadier- B-lymfoblastisk leukemi/lymfom

Ved B-lymfoblastisk leukemi er det minst 25 % blaster i benmargsaspirat. B-lymfoblastisk lymfom (med < 25 % blaster i benmarg) forekommer sjelden og skal behandles etter protokoll for
B-lymfoblastleukemi. Ved mistanke om denne sykdommen skal universitetsykehus kontaktes umiddelbart for overføring til øyeblikkelig utredning og behandlingsstart. Det stilles spesielle krav til diagnostikk, bla med avansert immunfenotyping og cytogenetiske undersøkelser. Sykdommen behandles med intensiv kombinasjonskjemoterapi etter protokoller for akutt lymfatisk leukemi. I stedet for vedlikeholds kjemoterapi over 2–3 år, kan pasienter under 65–70 år tilbys høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i 1. remisjon. Selekterte undergrupper med negative prognostiske parametere eller dårlig respons under pågående primærbehandling bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Første-linje behandling er fortsatt forskjellige ALL-protokoller (tidligere Hammersmith 82 regimet, nå NOPHO 2008 regimet eller andre egnede regimer) etter retningslinjer beskrevet i Nasjonal Handlingsplan for Blodsykdommer (Bersvendsen et al., 2014).

Maligne blodsykdommer – handlingsprogram

Anbefalinger

• Protokoller for ALL etterfulgt av HMAS, men for selekterte grupper allogen stamcelletransplantasjon.

Modne B-celle neoplasier – indolente

Det er antageligvis fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Det er ikke vist at levetiden påvirkes av hvorvidt behandlingen starter tidlig eller sent eller av behandlingsintensitet. Men nyere studier har vist overlevelsesgevinst for subgrupper, og registerstudier kan tyde på at nye behandlingsprinsipper har endret sykdommens naturlige forløp og forbedret leveutsiktene. Median «overall survival» fra diagnose ser nå ut til å være over 20 år.
Observasjon («watch and wait») bør nok fortsatt velges der pasienten ikke er behandlingstrengende, men terskelen for å starte behandling er lavere i dag enn før. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. Faktorer som avgjør behandlingsbehov er blant annet allmennsymptomer (B-symptomer), sekundære autoimmune tilstander, truende organkomplikasjoner, benmargssvikt under utvikling (fall i hemoglobin, hvite, trombocytter), større eller mange enkelttumores og progredierende/symptomgivende glandelsvulst. Pasientens eget ønske bør også spille en rolle, idet noen finner det psykisk meget belastende ikke å få behandling. Imidlertid vil mange pasienter kunne akseptere en «watch and wait» strategi hvis det gis god informasjon.

Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

SLL og KLL regnes som litt forskjellige presentasjoner av samme sykdom og behandles på samme måte. Ansvar ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling av KLL foreligger i et eget handlingsprogram: Maligne blodsykdommer - handlingsprogram.

Lymfoplasmacytisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinemi

Ansvar for behandling og oppfølging ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling foreligger i et eget handlingsprogram: Maligne blodsykdommer - handlingsprogram.

Solitært plasmocytom i ben

Diagnosen stilles på benbiopsi eller aspirat ved dominans av modne til dels atypiske plasmaceller, og utgjør 5 % av plasmacelleneoplasiene. Det foreligger røntgenologisk som regel en lytisk solitær destruksjon av ben. Enkelte pasienter kan ha monoklonal gammopati ved serumprotein elektroforese. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, (vedlegg 5). Behandlingsmålet er kurativt. Prognosen er relativt god, men over halvparten av pasientene utvikler generalisert sykdom (myelomatose) over en 10 års periode etter behandling. Plasmocytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (Soutar et al., 2004), eller kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling (Ozsahin et al., 2006).

Anbefaling

• Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.

Ekstraossøst solitært plasmocytom

Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse av et ekstraossøs neoplasme og utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene. 80 % foreligger i øvre respirasjonstraktus. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, (vedlegg 5). Inntegning følger samme prinsipper som omtalt under for follikulære lymfomer. Eksisjonskirurgi kan være et behandlingsvalg, enten alene eller i kombinasjon med strålebehandling. Noen av pasientene kan ha monoklonal gammopati.

Anbefaling

• Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.

Marginalsone B-celle lymfom

Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)

Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjone. Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (også noe upresist kalt MALT lymfom) utgår fra slimhinner, hud eller kjertelvev (for eksempel spytt- og kjertelvev, lunge,mamma, thyroidea og gastrointestinaltraktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (Barzenje et al., 2017; Bertoni et al., 2005; Cavalli et al., 2001). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom, men inntegning av målvolum vil ofte variere og være mer komplisert, da ekstranodale marginalsonelymfomer kan forekomme i så mange forskjellige organer. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (Zucca et al., 2013).
I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II₁)

• Strålebehandling 2 Gy x 12.
• For marginalsonelymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel «Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner»

Anbefaling ved avansert sykdom

• Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlings-trengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R-CVP, R-CHOP-eller R-Bendamustin.

Splenisk marginalsone B-celle lymfom

Splenisk marginalsone B-celle lymfom har obligat miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (Thieblemont et al., 2006). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Det er vesentlig å undersøke om pasientene er Hepatitt C positive, da behandling for virusinfeksjonen i så fall kan ha god effekt på lymfomsykdommen. Utover dette er ikke alle pasienter umiddelbart behandlingstrengende og kan følges uten behandling. Splenektomi var tidligere indisert som første behandlingsvalg og hadde regelmessig god terapeutisk effekt samt at detbedret en evt. hemolytisk tilstand eller hypersplnisme. Dette er i dag kun aktuelt ved lokalisert sykdom. Ved splenektomi er det i så fall viktig å huske på vaksinasjoner. Behandlingsprinsippene er ellers de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, bendamustin eller C(H)OP, all disse kjemoterapiopsjonene i så fall kombinert med rituximab. I dag anbefales rituximab monoterapi som primærbehandling. Effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (Bennett et al., 2005; Tsimberidou et al., 2006).

Anbefaling ved lokalisert sykdom

• Splenektomi eller rituximab monoterapi.

Anbefaling ved avansert sykdom

• «Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom R-CVP, R-CHOP eller R-Bendamustin..

Nodalt marginalsone B-celle lymfom

Nodalt marginalsone B-celle lymfom affiserer lymfeknuter og i enkelte tilfeller benmarg og blod. Behandlingen er som for andre indolente lymfomer (se over), men respons på kjemoterapi kan være dårlig.

Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium I-II1)

• Strålebehandling 2 Gy x 12.

Anbefaling ved avansert sykdom

• Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller R-CVP, RCHOPR-Bendamustin

Progresjon/residiv av marginalsone B-celle lymfom

Bruton tyrosin kinase (BTK) hemmere som ibrutinib, zanubrutinib, acalabrutinib og andre har vist gode effekter i pasienter med marginalsonelymfom, med dokumentasjon spesielt ved refraktær eller tilbakevendende sykdom (Wang et al., 2024). Basert på Magnolia-studien er Zanubrutinib godkjent av beslutningsforum som monoterapi for behandling for pasienter med marginalsonelymfom som har mottatt minst en tidligere anti-CD20-basert behandling (Opat et al., 2021) (Zanubrutinib (Brukinsa) - Indikasjon II (nyemetoder.no)).

Andre behandlingvalg, da også ved svikt på behandling med en BTK hemmer, kan være rebehandling med rituximab eller kjemoterapi i kombinasjon med rituximab som anført under primærbehandlingen. Mange behandlingformer man ellers bruker i sene linjer av behandling for follikulære lymfom, kan også være aktuelle, herunder lenalidomid i kombinasjon med rituximab. Mange studier som tester nye behandlingformer for follikulære lymfomer, inkluderer pasienter med marginalsonelymomer, herunder studier for CAR-T og bispesifikke antistoffer. Det er derfor ofte nyttig å se etter behandlingsmuligheter basert på hva som er tilgjengelig for andre indolente lymfomer.

Anbefaling

• Blant mange opsjoner, vil Zanubrutinib være et naturlig valg for de fleste pasienter.

Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A

Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som indolente (lite aggressive, tidligere lavgradige) lymfomer, og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 25 % av alle maligne lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk effekt). Cellene er som regel positive for immunglobulin, CD10 og andre B-celle-markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og benmarg, og foreligger hos 40 % av pasientene.

Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II1 ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er ofte symptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er meget god med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.

Lokalisert sykdom (stadium I-II₁)

Det anbefales bruk av PET i denne situasjonen for å sikre at det faktisk er lokalisert sykdom. Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved site» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (til CTV) i kraniokaudal retning. I transversalplanet bør margin fra GTV til CTV være 1–2 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. Siden dette ofte er perifere lymfomer, dosene er lave og et kantresidiv bør unngås, er marginene gjerne noe mer liberale enn ved «involved site» strålebehandling i andre situasjoner, der som regel kjemoterapi er gitt først. Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og systemisk behandling er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (Mauch, 2001).

Anbefaling ved lokalisert sykdom

• Strålebehandling 2 Gy x 12.

Utbredt sykdom – primærbehandling

Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (Ardeshna et al., 2014; Northend et al., 2025). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen gevinst i totaloverlevelse. Det er fornuftig å ha en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer. Stadig oftere refereres det til de franske GELF-kriterier som beslutningsgrunnlag for oppstart behandling (Brice et al., 1997). FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose.

Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (Kimby et al., 2015; Martinelli et al., 2010). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.

Et nytt tilgjengelig alternativ er rituximab kombinert med lenalidomid. Dette har i en randomisert fase III studie (AUGMENT) vist forbedret progresjonsfri overlevelse sammenliknet med rituximab + placebo i residivsituasjonen, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum på denne indikasjonen (Leonard et al., 2019). Det foreligger også data fra første linje-studier (RELEVANCE) som viser at rituximab-lenalidomid er omtrent like effektivt som kjemoteapi og mindre toksisk (Morschhauser et al., 2018). Vi har også erfaring fra en nordisk studie i første linje med et kortere behandlingsopplegg, der en fant median progresjonsfri overlevelse på 5 år for kombinasjonen sammenliknet med 2,3 år med rituximab alene (Zucca et al., 2019).

Rituximab kan kombineres med en rekke varianter av kjemoterapi hos selekterte pasienter i 1. linje. Klorambucil, evt. i kombinasjon med rituximab, forsvarer fortsatt en plass hos eldre, der toksisitet av mer intensiv terapi forventes å bli et problem. Hos yngre, og særlig de med mer aggressiv sykdom, vil CHOP kombinert med rituximab forventes å gi en raskere respons og flere komplette remisjoner (Czuczman et al., 1999; Hiddemann et al., 2005). Mange vil hevde at dette er standardbehandling i dag, men dette er omdiskutert og praksis varierer. Det er ikke dokumentert at regimet gir bedre
totaloverlevelse, men anses for å være mer egnet i situasjoner der tumormasser truer organfunksjoner (eks nyrer). Bendamustin-R er et klart alternativ til CHOP-R (Rummel et al., 2013). En randomisert studie sammenlignet obinutuzumab (O) og rituximab i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av O vedlikeholdsbehandling i 2 år (Marcus et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i obinutuzumab-armen, men det var også mer toksisitet. Obinutuzumab sammen med kjemoterapi er nå godkjent av Beslutningsforum som første linje behandling ved follikulært lymfom.

Dette vil være et alternativ til Rituximab i flere kombinasjoner (R-bendamustin, R-CVP og R-CHOP) der man må vurdere effekt, toksisitet og kostnader opp mot hverandre. Norsk lymfomgruppe anbefaler likevel å spare obinutuzumab til pasienter med rituximab-refraktær sykdom.

Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling

• Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait» ved lite/ingen symptomer. Både behandlingsindikasjon og terapivalg kan variere, og man må vurdere alder, klinikk og eventuelt senere behandlingsmuligheter før man starter. Henvisning til pågående kliniske studier bør overveies.
• Rituximab monoterapi. Brukt i første linje er både responsrater og varighet gode og det er godt tolerert.
• 6 kurer R-CHOP eller R-CVP ved aggressivt bilde der det er behov for rask respons. Alternativt R-Bendamustin, spesielt for eldre pasienter med komorbiditet som hjertesykdom
• Lenalidomid 20 mg daglig dag 1-21 og så en ukes pause. Inntil 12 sykluser på 28 dager kombinert med Rituximab dag 1, 8, 15 og 22 i syklus 1, og dag 1 i syklus 2-5 (8 doser). Et kortere regime er publisert av (Zucca et al., 2019).
• Klorambucil tabletter 15 mg/m2 i 5 dager gis hver fjerde uke, totalt 4–6 kurer eller til pasienten er i en god partiell eller komplett remisjon. Rituximab gis da på dag 1 av hver kur. Kontinuerlig behandling er et godt alternativ til de eldre (4–6 mg/dag). Behandlingsvarighet ved kontinuerlig dosering ofte 4-6 måneder og dette kan med fordel kombineres med rituximab hver 3.–4. uke.

Utprøvende behandling

Utprøvende behandling ved første gangs behandling:

FLIRT-studie: Akademisk studie (NLG) der lav-risikopasienter randomiserers til rituximab og lenalidomid med eller uten tafasitamab, mens høy-risikopasienter får alle tre stoffer kombinert.

Rituximab vedlikeholdsbehandling etter 1. linje behandling

En prospektiv randomisert studie publisert i 2011 (Salles et al., 2011) viste bedre progresjonsfri overlevelse med rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år. Tilsvarende er vist med obinutuzumab vedlikehold versus rituximab (Marcus et al., 2017), men denne indikasjonen er ikke søkt til metodevurdering. Ettersom det ikke foreligger dokumentasjon for forlenget totaloverlevelse, anbefales ikke vedlikeholdsbehandling som standardbehandling til alle pasienter i 1. remisjon. Det kan gis der det er viktig å utsette (ytterligere) kjemoterapi så lenge som mulig, for eksempel hos fertile kvinner med barneønske og hos pasienter med komorbiditet der ny kjemoterapi innebærer en spesiell helserisiko (for eksempel ulike former for organsvikt). En publisert studie viser imidlertid at rebehandling ved residiv gir like gode resultater som vedlikeholdsbehandling (Kahl et al., 2014).

Anbefaling

• Rituximab vedlikeholdsbehandling hver 2. måned i 2 år kan vurderes for utvalgte pasienter der det anses som viktig å forlenge remisjonen.

Utbredt sykdom – behandling ved første progresjon/residiv

Det vil også i residivsituasjonen være mange behandlingsmuligheter, og man bør tidlig vurdere om pasienten kan være kandidat for pågående kliniske studier. Pasienter med tidlig progresjon/residiv har en dårligere prognose på lang sikt, og man skiller spesielt ut de med progresjon/residiv innen 24 måneder etter oppstart av 1. behandling, såkalt "progression of disease" (POD) 24 sykdom.

Dersom pasienten primært har fått rituximab monoterapi og har hatt god og langvarig effekt av dette, vil det kunne være nyttig å forsøke rebehandling med samme opplegg, da som regel supplert med rituximab vedlikehold. Ved mer usikker eller kortvarig respons vil man heller velge en type kombinasjonsbehandling.

Ved andre og senere residiv bør man vurdere om pasienten er rituximab-refraktær (dårlig eller kortvarig respons < 6 måneder på siste behandling). Dette vil få konsekvenser for terapivalg med bytte til obinutuzumab. Obinutuzumab i kombinasjon med Bendamustin har vist gode og langvarige responser (Sehn et al., 2016) hos rituximab-refraktære pasienter. Det ble gitt obinutuzumab vedlikeholdsbehandling i den eksperimentelle armen mens kontrollarmen ikke fikk vedlikehold. Det var altså en viss ubalanse i studien. Men obinutuzumab med bendamustin etterfulgt av vedlikehold obinutuzumab er godkjent av Beslutningsforum for rituximab-refraktære pasienter med residiv av follikulært lymfom. Oppfølgingsdata har vist overlevelsesgevinst av kombinasjonen (Cheson et al., 2018).

For pasienter med god effekt av R-kjemoterapi i første linje vil det være naturlig å rebehandle også med R-kjemoterapi. Effekt av rituximab og bendamustin er sammenlignbar med R-CHOP og med mindre akutt benmargstoksisitet. Man må dog være oppmerksom på lymfopeni-assosierte opportunistiske infeksjoner over noen måneder.

Som beskrevet i tidligere avsnitt om primærbehandling, er rituximab kombinert med lenalidomid et godt alternativ til kjemoterapi. Dette har vist forbedret progresjonsfri overlevelse i residivsituasjonen sammenliknet med rituximab + placebo, og kombinasjonen er godkjent av Beslutningsforum.

Rituximab vedlikeholdsbehandling for pasienter som er i remisjon forlenger residivfri overlevelse (Martinelli et al., 2010). Det foreligger også en studie der man finner bedring i både residvfri overlevelse og total overlevelse med vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 3. måned i 2 år etter behandling med enten CHOP eller R-CHOP (van Oers et al., 2006; van Oers et al., 2010). Dette støttes av en metaanalyse (Vidal et al., 2011).

Flere studier har vist at residiv av follikulært NHL innen 24 måneder (POD24) etter rituximab eller kjemoimmunterapi er en robust markør for dårlig prognose og behandlingen bør vurderes diskutert med universitetssykehus (Casulo et al., 2019). Etter ny induksjonsbehandling kan HMAS være aktuelt for enkelte pasienter.

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) har en etablert indikasjon ved residiv av follikulære lymfomer, bl.a. basert på resultater fra en europeisk fase III-studie som viser gevinst på total overlevelse sammenlignet med CHOP alene (Schouten et al., 2003). Pasienter under 65–70 år i god allmenntilstand kan være aktuelle kandidater for denne behandlingen, men fortrinnsvis ved raskt residiv etter tidligere behandling med R-kjemoterapi eller ved 2. eller senere residiv.

Anbefaling for pasienter med god respons på 1. linje

• Hvis det ble gitt rituximab monoterapi primært, kan man vurdere å gjenta dette. Rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år er anfalt.
• Hvis det ble gitt R-kjemoterapi primært, eller det var kort behandlingsfritt interval fra Rituximab i 1. linje, kan man skifte og gi en annen kombinasjon med 6 kurer R-CHOP eller R-bendamustin etter fulgt av vedlikehold rituximab i 2 år. Rituximab og lenalidomid er et godt valg for flere.

Anbefaling for rituximab-refraktære pasienter

• 6 kurer O-Bendamustin eller O-CHOP, sannynligvis også O-lenalidomid, etterfulgt av vedlikehold med obinutuzumab i 2 år.

Utbredt sykdom – behandling ved andre og senere progresjon/residiv

Behandlingen ved 2. eller senere residiv følger tankegangen ovenfor. Man må se an behov for behandling, da observasjon alene kan være en mulighet. Man bør velge behandling ut ifra et totalbilde, der alder, allmenntilstand, sykdommens aggressivitet, tidligere behandling og pasientens egne ønsker spiller viktige roller.

Det er ofte aktuelt å behandle med regimer som er nevnt under avsnittet om første progresjon/ residiv. Egne behandlingsopplegg som er godkjent for pasienter med andre eller senere progresjon/residiv omtales her.

Egne vurderinger gjelder også om det foreligger transformasjon. Nye biopsier før nye behandling planlegges er derfor viktig.

Idelalisib

Idelalisib (Zydelig®) er en PI3K inhibitor som har visthøy responsrate hos pasienter med tilbakefall av indolente B celle lymfomer, inkludert follikulære (Gopal et al., 2014). Medikamentet kan gi neutropeni og forskjellige opportunistiske infeksjoner. Medikamenter er trukket fra markedet i USA, men er fortsatt registret i Europa. Det er også rapportert om autoimmun diare/colitt og pneumonitt, slik at pasientene må informeres godt og følges tett. Beslutningsforum har godkjent idelalisib ved tilbakefall etter minst to tidligere systemiske behandlinger.

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) eller CAR-T ved transformasjon av indolente lymfomer

Transformasjon fra indolent lymfom til mer aggressiv histologi er en ikke uvanlig hendelse og medfører gjerne forverret prognose. Dersom pasienten aldri har fått antracycliner, vil mange anbefale å forsøke konvensjonell behandling primært (R-CHOP). Ved residiv med transformasjon etter tidligere kjemoterapi vil HMAS være aktuelt, særlig hos yngre pasienter. På bakgrunn av fase II-studier anbefales det at HMAS blir brukt hos utvalgte pasienter ved residiv av transformert lymfom (Blaker et al., 2014; Eide et al., 2011). Behandling med kimære antigen reseptor T-celler (CAR-T) er nylig godkjent for pasienter med transformert follikulært lymfom i 2. eller 3. linje (se eget kapittel om CAR-T) .

Allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering

Dette er en behandlingsform som kan diskuteres for enkeltpasienter. Norske data fra praksis gjennom 20 år foreligger (Fløisand et al., 2012; Frøen et al., 2025). Behandlingen er beheftet med en rekke alvorlige bivirkninger, men har et kurativt siktemål. Utvalgte pasienter kan vurderes for denne behandlingen, og det sendes søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon med kopi til lymfomgruppen ved Radiumhospitalet.

T-celle engasjerende bispesifikke antistoffer

Det foreligger modne data for flere CD3xCD20 bispesifikke antistoffer brukt i sene linjer av behandling for follikulært lymfom. Dette gjelder spesielt mosunetuzumab (Sehn et al., 2025) og epcoritamab (Linton et al., 2024). Behandling med slike antistoffer krever sannsynlig at tumor fortsatt er CD20 positiv. Forebygging og oppfølging for cytokin frigjøringssyndrom (CRS) og immuncelle assosierte nevrologiske symptomer (ICANS) er nødvendig i startfasen av behandling. På sikt er cytopenier og økt infeksjonstendens sett hos flere pasienter, knyttet til både neutropeni, hypogammaglobulinemi og redusert T-celle funksjon. Vaksinering, profylaktisk behandling mot opportunistisk infeksjoner er viktig. Behandling med immunglobuliner kan bli nødvending.

Utviklingen med forskjellige kombinasjoner av disse bispesifikke antistoffene og andre aktive medikamenter er i rask utvikling. Som eksempel ble resultater fra EPOCRE FL-1 studien nylig publisert som viser en klar økt progresjonsfri overlevelse av epcoritamab sammen med rituximab og lenalidomid i 2.linje, sammenliknet med rituximab og lenalidomid som kombinasjon alene (Falchi et al., 2026).

Epcoritamab alene er godkjent av Beslutningsforum for behandling av follikulært lymfom i 3. linje.

Kimær antigen reseptor T (CAR-T) celle terapi

Det er lovende data på bruk av CD 19 CAR-T celler for behandling av follikulært lymfom etter multiple tilbakefall og flere produkter har markedsføringstillatelse for denne indikasjonen. For eksempel viser ZUMA-5 studien (som også inkluderte en mindre gruppe med marginalsone lymfom), responsrater på 90% med komplett respons påvist hos 75% (Neelapu et al., 2025). Median progresjonsfri overlevelse var 62 måneder, det vil si over halvparten av pasientene var i live uten tilbakefall etter 5 år. Beslutningsforum har så langt ikke godkjent noen CAR-T produkter for pasienter med indolente lymfomer.

Palliativ strålebehandling

Dette kan være et godt behandlingsalternativ ved tumormasser som truer organfunksjoner (obstruksjon av bronkialtre, ureteres, medullakompresjon) eller som gir smerter. Det er viktig å vurdere stråleterapi også hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Effekter kan oppnås selv med langt lavere doser enn det som vanligvis benyttes ved follikulære lymfomer (24 Gy). Det foreligger dokumentasjon for at lav-dose stråleterapi (2 Gy x 2) gir utmerket lokal kontroll (Haas et al., 2003) ved follikulære lymfomer. God effekt kan også forventes ved andre former for indolente lymfomer og selv ved mer aggressive lymfomer som mantelcelle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom (Haas et al., 2005).

Modne B-celle neoplasier – aggressive

Mantelcellelymfomer

Mantelcellelymfomer (MCL) er en distinkt type av NHL som karakteriseres histologisk av diffus eller vagt knutet vekst som utgjøres av relativt små centrocytt-liknende celler. Viktige undergrupper består av større eller blastiske celler, og er kalt henholdsvis polymorf eller blastoid variant av mantelcellelymfom. Ved siden av morfologi, stilles diagnosen ved immunhistokjemi (CD5+, CD23-, Cyclin D1+) og karyotypi t(11;14)(q13;q32) (PRAD1-gen involvert/Cyclin D1). Median alder ved sykdomsdebut er relativt høy (63 år), og tre av fire pasienter er menn. Denne subgruppen utgjør bare 6 % av alle NHL. Sykdommen er som regel utbredt med hyppig affeksjon av benmarg, milt og gastrointestinaltraktus (Weisenburger et al., 1996). Median overlevelse ved tradisjonell CHOP-basert terapi var vel 3 år, med 20–30 % i live etter 5 år. Det finnes også en leukemisk ikke-nodal variant av MCL som kan ha et fredelig forløp, og der observasjon eller mindre intensiv behandling kan være å anbefale. Nye regimer er nå i bruk og har bedret prognosen for pasienter med MCL betraktelig. Pasienter med TP53 mutasjoner ser ut til å ha en gjennomgående dårligere prognose uansett behandlingsvalg, og mutasjonsstatus kan være viktig informasjon i noen individuelle behandlings vurderinger. Det anbefales derfor at det gjennomføres NGS analyse for alle MCL pasienter med tanke på TP53 mutasjon (Variant allel frekvens > 5%)

Behandling

Primærbehandling

Klorambucil eller CHOP kjemoterapi har lenge vært standardbehandling, og målet har vært livsforlengende palliasjon, ikke kurasjon. Det er vist at man bedrer behandlingseffekten ved å legge rituximab til forskjellige regimer ved MCL (Lenz et al., 2005). En fase II-studie i regi av Nordisk Lymfomgruppe og en fase III-studie i regi av det europeisk MCL nettverket, der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014), har gitt en betydelig forbedring av behandlingen for yngre pasienter.

Triangle-studien, utført i regi av det europeiske MCL nettverket og med deltagelse av den nordiske lymfomgruppen, viste en tydelig effekt av ibrutinib for yngre pasienter som gjennomgår induksjonsbehandling med R-CHOP og R-DHAP eller R-DHAOx (Dreyling et al., 2024a). Her ser bruk av ibrutinib under induksjon og som vedlikeholdsbehandling i 2 år sammen med Rituximab i 3 år etter HMAS å gi bedre failure free survival (FFS) og OS enn standard behandling. For pasientpopulasjonen som helhet ser det ikke ut til at det er noen gevinst av HMAS om man bruker ibrutinib i induksjon og som vedlikeholdsbehandling. Etter 5 års observasjon gir den eksperimentelle armen med ibrutninb ca 10% bedre totaloverlevelse (Dreyling et al., 2024b) i forhold til standard behandling med kun HMAS. Det er imidlertid subgrupper hvor TP53 mutasjoner (målt som utrrykk i > 50% tumorceller ved IHC) og/eller blastoid fenotype kan ha en tilleggsgevinst av HMAS sammen med ibrutinib. Denne gevinsten er imidlertid relativt liten og ikke signifikant (Dreyling et al., 2024b). Det er også en klar økning i toksisitet når HMAS kombineres med BTK-hemmer, så det er i disse tilfellene viktig med en individuell vurdering.

Triangle regimet med ibrutinib sammen med R-CHOP, R-DHAP/R-DHAOx og ibrutinim/rituximab vedlikehold, er godkjent av Beslutningsforum og anbefales for alle pasienter som kan tåle intensiv kjemoterapi opp til ca. 70 år. Bruk av HMAS som konsolidering vil diskuteres i enkelttilfeller.

Eldre pasienter som ikke er kandidater for HMAS har vært behandlet med R-CHOP, eventuelt alternerende med R-Ara-C ved god allmenntilstand. En randomisert studie har vist at R-bendamustin er minst like effektivt i første linje som R-CHOP og med færre bivirkninger (Rummel et al., 2013), som har plassert R-bendamustin som førstevalg hos eldre pasienter som ikke tåler Ara-C. Flere studier som også nordiske sentere har vært involvert i, har vist at R-BTK hemmer også kan benyttes som 1. linje behandling hos eldre (ENRICH og Altamira). (Lewis et al., 2025). Det er imidlertid sammenlignbare resultater med bruk av R-bendamustin i 1. linje, men metoden har enda ikke vært til vurdering i Nye metoder og benyttes derfor ikke som standard hos eldre i Norge.

En randomisert studie viste forlenget PFS og OS hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 2. måned i 3 år etter HMAS, der kontrollgruppen kun ble observert uten videre terapi (Le Gouill et al., 2017). Triangle-studien bekrefter verdien av rituximab-vedlikeholdsbehandling med forbedret FFS og OS (Dreyling et al., 2024b).

En tilsvarende gevinst av R-vedlikehold er også vist i en randomisert studie for pasienter > 65 år i regi av Europeiske MCL nettverket hvor rituximab vedlikehold gitt hver 2. måned inntil progresjon gir bedre total overlevelse etter induksjonsbehandling med R-CHOP og vedlikehold med interferon-alfa(Kluin-Nelemans et al., 2020). Vedlikeholdsbehandling med rituximab etter R-Bendamustin er ikke tilsvarende godt dokumentert, men det kan være god grunn til å forvente effekt av R-vedlikehold også her. Det anbefales derfor vedlikeholdsbehandling med Rituximab i 3 år eller til progresjon også for de som starter med R-bendamustin.

MCL-pasienter i stadium I-II kan behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy med kurativt siktemål. Her en det viktig med en nitid utredning med PET/CT og eventuelt skopier for å utelukke at sykdommen er mer utbredt.

Anbefaling

• Pasienter i stadium I/II1 behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy.
• Pasienter med utbredt sykdom < 65–70 år behandles med alternerende R- CHOP med ibrutinib og R-DHAP/R-DHAOx, totalt 6 kurer. Deretter vedlikeholdsbehandling med ibrutinib i 2 år og rituximab hver 2. måned i 3 år.
• Eldre pasienter behandles med 6 kurer Bendamustin-rituximab, eventuelt alternerende R-CHOP og R-høydose cytarabin eller bare R-CHOP, også totalt 6 kurer, Vedlikehold rituximab hver 2. måned inntil progresjon.

Utprøvende behandling

PLATO (Pirtobrutinib and glofitamab in mantle cell lymphoma) er planlagt å starte inklusjon i 2026, og er en åpen, fase II, multisenterstudie som undersøker en kombinasjonsbehandling med pirtobrutinib, glofitamab og obinutuzumab for pasienter med mantelcellelymfom (MCL) i stadium II-IV. Studien inkluderer to pasientgrupper, hvor kohort A vil starte først:

• Kohort A: Voksne pasienter med tilbakevendende eller refraktær MCL som har fått én til tre tidligere behandlinger, men som ikke tidligere har blitt behandlet med BTK hemmer).
• Kohort B: Voksne pasienter med nyoppdaget MCL som ikke er egnet for intensiv induksjonsbehandling med cytarabin og platinumbaserte regimer. Pasientene deles i to strata basert på biologisk risiko.

Behandling ved residiv

Også ved residiv vil behandlingsmålet som regel være livsforlengende palliasjon.

Bruk av BTK hemmere er godkjent av Beslutningsforum for denne pasientgruppen. Ibrutinib er en
BTK-inhibitor som allerede for mange år siden viste god effekt ved residiv av mantelcelle lymfom (Wang et al., 2013) Det ble oppnådd høye responsrater (68 %) og lang responsvarighet (median 17 måneder) med liten grad av toksisitet. Behandlingen er enda mere effektiv om man kombinerer med rituximab (Wang et al., 2016). En randomisert studie har dokumentert at ibrutinib er mer effektivt enn temsirolimus ved tilbakefall av MCL (Dreyling et al., 2016). Også andre BTK hemmere, herunder acalabrutinib, har vist gode effekter (Arun Kumar et al., 2023). Beslutningsforum har ved sin avgjørelse ikke vektlagt om en BTK hemmer har markedsføringstillatelse for refraktært eller tilbakevendende MCL, men godkjent bruk av den billigste tilgjengelige BTK hemmer i denne situasjonen etter anbud. En BTK-hemmer vil være det mest opplagte valg for de fleste pasienter, i hvert fall om pasienten ikke var klart refraktær til en BTK hemmer i 1. linje og man tenker seg dette brukt som en bro til allogen stamcelle-transplantasjon, eller om pasienten senere kan være aktuell for CAR-T behandling. CAR-T behandling forutsetter tidligere behandling med en BTK hemmer.

Aktuelle regimer ellers, avhengig av hva pasienten fikk i 1. linje og hvordan responsen og varighet av respons har vært R-bendamustin,R-trofosfamid eller fludarabin, cylofosfamid med rituximab (FCR). Det siste regimet er lite brukt i Norge i nyere tid.

Pasienter som er yngre enn 65–70 år, og uten vesentlig komorbiditet, kan henvises til allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo Universitetssykehus. Resultatene for allogen transplantasjon ved MCL er relativt gode i nyere tid (Frøen et al., 2025). Hvordan denne indikasjonen står seg når man nå har BTK-hemmer til bruk frem til ny progresjon og CAR-T behandling for 2. residiv, må diskuteres for hver enkelt pasient. En plan for dette bør foreligge ved oppstart av behandling i 2. linje for disse yngre pasientene.
¨
Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) er tilgjengelig for voksne pasienter med residivert eller refraktær mantelcellelymfom etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer. Pasienter med progresjon på BTK-hemmer kan progrediere raskt, og det kan være vanskelig å holde kontroll med sykdomsutviklingen. Henvising til CAR-T-cellebehandling via universitetssykehus, nødvendig utredning for organfunksjon, sykdomsprogresjon og virusscreening må gjøres raskt, og en effektiv plan for mulig behandling før høsting, selve T-celle høstingen og bro-behandling frem til reinfusjon må legges. Det er svært viktig å involvere universitetssykehus tidlig (se kapittel om CAR-T behandling).

Som for andre lymfomer, spesielt beskrevet under kapittelet for follikulære lymfomer, er palliativ strålebehandling for refraktære sykdom, eller hos pasienter som ikke vil tåle systemisk behandling, en god mulighet. Små doser selv om de gis til større målvolum for å dekke relevante områder med progresjon, vil ofte tolereres godt.

Anbefaling

• BTK-hemmer som første valg for de aller fleste, der valg av preparat fremkommer etter prisanbud. Alternativer er R-Bendamustin, R-lenalidomid, R-CHOP eller R-trofosfamid.
• Allogen stamcelletransplantasjon kan vurderes i 2. eller senere remisjon hos utvalgte yngre pasienter, men må diskuteres opp mot bruk av CAR-T celle behandling ved ytterligere progresjon/tilbakefall under BTK hemmer.
• CAR-T-celle behandling ved progresjon eller residiv etter to eller flere runder med systemisk behandling inkludert en behandling med BTK-hemmer (Tilly et al., 2022).

Storcellet B-cellelymfom (LBCL) og follikulært lymfom (FL) grad 3B

Storcellet B-cellelymfom (LBCL) omfatter etter WHO-klassifikasjonen flere subtyper, hvor diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) uten nærmere spesifisering (UNS) utgjør den vanligste typen. Om lag 35 % av voksne lymfomtilfeller klassifiseres som DLBCL og median alder ved diagnose er ca. 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler oftest med tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen med hensyn til karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC-gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelsenter celleopprinnelse og er assosiert med bedre prognose. Basert på genekspresjonsanalyser har man kunnet dele DLBCL inn i tre undergrupper, henholdsvis DLBCL med kimsentercelle (GCB) profil, DLBCL med aktivert B-celle (ABC) profil og en siste gruppe hvor de primært mediastinale inngår. Prognosen er noe forskjellig for de tre gruppene, dårligst for ABC DLBCL. I klinisk hverdag benyttes immunprofil for å karakterisere disse undergruppene.

Pasientene er ofte alvorlig syke ved symptomdebut med allmennsymptomer, rask sykdomsprogresjon og stor sykdomsutbredelse. Sykehistorien er som regel kort. Ubehandlet har de en levetid typisk på noen måneder. Rundt 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon og 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5-års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon, er aldersavhengig; 80 % for pasienter under 65 år og 55 % for pasienter over 65 år. Pasientene krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, er det mye vanskeligere å oppnå kurasjon, selv om kimerisk antigenreseptor (CAR) T-celleterapi nå gir et håp for flere.

R-CHOP har vært sentral i førstelinjebehandling av DLBCL i over tyve år, og ved utbredt sykdom vil seks slike kurer medføre kurasjon for over 60 % av pasienter med denne tilstanden (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2011). En rekke randomiserte fase-III-studier har siden dette vært gjennomført, men få regimer har vist bedre totaloverlevelse enn R-CHOP for populasjonen som helhet (Palmer et al., 2023). En nylig publisert randomisert fase-III-studie (POLARIX) har vist forbedret PFS ved å erstatte vinkristin med polatuzumab vedotin i R-CHOP (R-pola-CHP), men totaloverlevelsen var ikke signifikant forskjellig (Tilly et al., 2022). Det foreligger sannsynligvis en selektiv nytte hos pasienter med ABC immunfenotype (Palmer et al., 2023; Tilly et al., 2022). Dette er ikke bekreftet i prospektive studier, men subgruppeanalyser fra flere studier viser effekt primært i ABC DLBCL (oppsummert i Palmer et al. (2023)). Beslutningsforum har avslått førstelinjebehandling med R-pola-CHP, og regimet er derfor ikke tatt i bruk i Norge.

Intensivert førstelinjebehandling kan vurderes hos utvalgte pasienter med klinisk høyrisikosykdom (IPI 3–5 eller aaIPI 2–3), selv om evidensgrunnlaget er varierende. De vanligste intensiveringer som kan vurderes er kurintervall hver 14. dag (R-CHOP-14) eller tillegg av etoposid (R-CHOEP-14/-21 eller R-DA-EPOCH) (Gang et al., 2012; Pfreundschuh et al., 2004a; Pfreundschuh et al., 2004b; Wästerlid et al., 2017). Den nordiske fase-II-studien BioCHIC inkorporerer en intensivert systembehandling med CNS-profylakse for pasienter  65 år med klinisk høyrisikosykdom. I den opprinnelige studien fikk alle pasienter 2 x R-CHOP-21 og 2 x HD-MTX interponert (med rituksimab også i første interponerte kur). Deretter ble pasienter stratifisert i henhold til biologisk høyrisikosykdom. Ved biologisk standard risiko ble det gitt ytterligere 4 x R-CHOEP-14 og 1 x R-HD-AraC. Ved biologisk høyrisiko ble det gitt ytterligere 4 x R-DA-EPOCH og 1 x R-HD-AraC (Leppä et al., 2025). Pasienter i denne studien oppnådde gode responser og overlevelse (3-års FFS 79 % og 3-års OS 88 %), og sammenliknbare resultater med pasienter med biologisk høyrisiko som ble behandlet med R-CHOEP-14 etter en tidligere nordisk fase-II-studie CHIC (Leppä et al., 2020). I tillegg så man få CNS-residiver (3-års CNS-tilbakefallsrate på 1,6 %). I CHIC og BioCHIC hadde pasienter med biologisk høyrisiko (inkludert «dobbel-hit»-biologi) overlevelse på linje med pasientgruppen for øvrig, med unntak av pasienter med TP53-mutasjoner/-delesjoner som hadde en dårligere prognose. Det anbefales at yngre pasienter med DLBCL eller høygradig B-cellelymfom (HGBL) med MYC-/BCL2-translokasjoner («dobbel-hit»-biologi) bør tilbys intensiverte førstelinjeregimer etter BioCHIC (Leppä et al., 2020; Leppä et al., 2025) eller Burkittliknende behandling som GMALL-2002 (Hoelzer et al., 2014), eventuelt R-(DA)-EPOCH hos eldre (Wilson et al., 2002).

Pasienter med forhøyet risiko for CNS-residiv bør vurderes for systemisk CNS-profylakse. Den absolutte nytten av dette er usikker og må individualiseres til hver enkelt pasient avhengig av risikoprofil, alder, komorbiditet og organfunksjon. Historisk har HD-MTX interponert mellom R-CHOP-21 kurer vært benyttet. Meta-analyser, basert på retrospektive data, viser sprikende resultat med tanke på gevinst i form av reduksjon i CNS-residiver med denne strategien (Lewis et al., 2023; Zhang et al., 2022). Alternativer som kan vurderes er to kurer HD-MTX 3 g/m2 fortrinnsvis avslutningsvis (Wilson et al., 2022), eller behandling etter BioCHIC eller GMALL-2002 som inkorporerer systemisk CNS-profylakse.

Undergrupper som krever særlige vurderinger

Primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom (PMBCL)

Pasienter som diagnostiseres med PMBCL er ofte unge. Det er derfor viktig å velge en behandlingsstrategi med en høy kurasjonssannsynlighet samtidig som man minimerer risikoen for senbivirkninger som hjertesykdom og sekundær kreft.

Flere publikasjoner har vist en gevinst ved dose-intens behandling med blant annet R-CHOP-14, R-CHOEP-14 eller R-DA-EPOCH fremfor R-CHOP-21 (Camus et al., 2021; Cook et al., 2024; Gleeson et al., 2016; Melani et al., 2018). Det anbefales derfor ikke R-CHOP-21 som induksjonsbehandling.

Ved komplett metabolsk respons etter 6 kurer med dose-intens immunkjemoterapi er det ikke behov for konsoliderende strålebehandling (Martelli et al., 2024; Melani et al., 2018; Wästerlid et al., 2021). Ved restlesjoner med Deauville skår 4 tyder data på at pasienter som er behandlet med 6 R-DA-EPOCH kurer kan bli fulgt med gjentatte PET/CT undersøkelser og at de færreste da vil ha behov for konsoliderende strålebehandling (Palmer et al., 2023).

Primært testislymfom (PTL)

Se kapittel «Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner», Lymfom i testikler

Primært CNS-lymfom (PCNSL)

Se kapittel «Spesielle ekstranodale lymfomlokalisasjoner», Primære CNS-lymfomer

Intravaskulært storcellet B-cellelymfom (IVLBCL)

Intravaskulært storcellet B-cellelymfom (IVLBCL) er en sjelden og aggressiv form for storcellet B-cellelymfom hvor lymfomcellene er lokalisert intravaskulært i små og mellomstore blodkar. Symptomene er ofte uspesifikke med B-symptomer, hudforandringer, CNS-symptomer eller hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) med ledsagende multiorgansvikt. Diagnosen er ofte vanskelig å stille, men kan fanges på benmargsbiopsi eller subkutane skjærebiopsier eller stansebiopsier selv fra normalt utseende hud. Prognosen er dårligere enn for DLBCL UNS, og risiko for CNS-affeksjon er svært høy. Behandling bør være doseintensiv og inkludere CNS-profylakse, for eksempel med R-CHOP kombinert med HD-MTX og trippel intratekalbehandling (Shimada et al., 2020), blokk-kurer am GMALL-2002 lymfom eller am. BioCHIC.

Storcellet B-cellelymfom med sekundær CNS-affeksjon

Se kapittel «CNS-profylakse og behandling ved systemisk CNS-affeksjon», Behandling av systemisk sykdom med CNS-affeksjon på diagnosetidspunkt.

Førstelinjebehandling for pasienter 18–75 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I) sidestilles kjemoimmunterapi med og uten strålebehandling. Ved stadium I uten bulky sykdom (< 7,5 cm) og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) kan det gis 3 x R-CHOP-21 etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR/CMR, ellers 36 Gy ved PR/PMR). Ved stadium I/II med bulky sykdom og/eller med IPI 1-2 (< 60 år) eller aaIPI 1-2 (≥ 60 år) gis 6 x R-CHOP-21. Dersom det gis seks fulldoserte R-CHOP er det ikke indikasjon for konsoliderende strålebehandling ved CR/CMR, ellers gis strålebehandling mot enten opprinnelig tumorvolum (Stadium II1 eller PET-positiv sykdom som ved mer utbredt sykdom). R-CHOP-14 kan gis dersom man ønsker et raskere behandlingsløp, men har ikke vist overlevelsesgevinst. Ved strålebehandling defineres GTV som opprinnelig tumorvolum og CTV med 1,5 cm margin i kraniokaudal retning og minst 1 cm margin i transversalplan. CTV utvides til å inkludere hele lymfeknutestasjonen i transversalplanet.

Alternativt ved stadium I/II uten bulky sykdom og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) kan det gis 4 x R-CHOP-21 etterfulgt av 2 x rituksimab monoterapi (Bologna et al., 2021; Poeschel et al., 2020). Dette opplegget kan benyttes som et alternativ for pasienter med lokalisert lavrisikosykdom der man ønsker å unngå strålebehandling.

Ved utbredt sykdom (stadium III og stadium IV) og gunstig prognose (IPI 1-2 eller aaIPI 1) anbefales 6 x R-CHOP-21. R-CHOP-14 kan gis dersom man ønsker et raskere behandlingsløp, men har ikke vist overlevelsesgevinst. Utvalgte pasienter med antatt dårlig prognose (IPI 3-5 eller aaIPI 2-3) kan vurderes for mer intensiv behandling. Tillegg av etoposid i form av R-CHOEP-14/-21 kan vurderes for yngre pasienter  65 år (Bašić-Kinda et al., 2021; Leppä et al., 2020) med særlig aktsomhet knyttet til toleranse når alder passerer 50-60 år. Andre intensiverte etoposidholdige regimer som inkluderer systemisk CNS-rettet profylakse som BioCHIC eller GMALL-2002 kan vurderes for yngre pasienter  65 år med «dobbelt-hit»-biologi og/eller andre særlige negative prognostiske trekk (svært høy IPI/aaIPI, affeksjon i mer enn to ekstranodale områder, massiv benmargsinfiltrasjon, intravaskulært storcellet B-cellelymfom, svært høy LD osv.). For en tilsvarende eldre populasjon mellom 65 – 75 år, kan man vurdere 6 x R-(DA)-EPOCH, selv om det bemerkes at doseeskalering kan være vanskelig å gjennomføre i denne aldersgruppen. Profylakse mot pneumocystis jirovecii er aktuelt for alle som får intensivert behandling (kur hver 14. dag, tillegg av etoposid, behandling am. BioCHIC eller GMALL-2002), men man må være oppmerksom på pausering av dette forut for/under eventuell HD-MTX.

Målsettingen er å oppnå minst en partiell remisjon (PR) etter 2-3 kurer. Dersom dette ikke oppnås må man vurdere om det foreligger primær refraktær sykdom samt indikasjon for å skifte til andrelinjebehandling (se nedenfor). Etter fullført systembehandling for utbredt sykdom er målsettingen å oppnå en komplett remisjon (CR). Dersom det foreligger restforandringer, anbefales en FDG-PET/CT for å avklare om det foreligger metabolsk aktiv restsykdom. Ved PET-negativ restlesjon kan konsoliderende behandling oftest utelates (Freeman et al., 2021). I enkelttilfeller kan en likevel velge å konsolidere med stråling ved FDG negative restlesjoner (f.eks. ved opprinnelig begrenset skjelettaffeksjon eller hos pasienter med store restmanifestasjoner som ikke vil tolerere andrelinebehandling ved et eventuelt residiv). Ved PET-positiv restlesjon bør denne biopsieres. Ved lokalisert PET-positiv og biopsi-negativ restsykdom bør lokal strålebehandling (2 Gy x 18) vurderes. GTV defineres som restforandring og CTV med minimum 1 cm margin. CTV utvides til å inkludere hele lymfeknutestasjonen i transversalplanet. Ved lokalisert PET-positiv og biopsiverifisert viabel restsykdom må man vurdere andrelinjebehandling. For pasienter som ikke er kandidater for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) eller CAR-T-celleterapi kan man, for pasienter uten klinisk eller radiologisk progressiv sykdom, også vurdere strålebehandling (2 Gy x 20-25).

Anbefaling

Stadium I/II:

• Stadium I uten bulky sykdom og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) gis 3 x R-CHOP-14/-21 etterfulgt av strålebehandling 30–36 Gy eller 4 x CHOP-14/-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium II uten bulky sykdom og med IPI 0 (< 60 år) eller aaIPI 0 (≥ 60 år) gis 4 x CHOP-14/-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium I/II med bulky sykdom og/eller med IPI 1-2 (< 60 år) eller aaIPI 1-2 (≥ 60 år) gis 6 x R-CHOP-14/-21. Strålebehandling aktuelt ved PET-positiv restsykdom til 36 Gy.

Stadium III-IV:

• Stadium III-IV med IPI 1-2 eller aaIPI 1: 6 x R-CHOP-14/-21
• Stadium III-IV med IPI 3-5 eller aaIPI 2-3: 6 x R-CHO(E)P-14/-21 eller protokoll BioCHIC

Særlige risikoforhold:

• Utbredt sykdom med «dobbel-hit»-biologi og/eller ved særlig høy klinisk risiko (se over): Vurdere protokoll BioCHIC, GMALL-2002 eller 6 x R-(DA)-EPOCH

CNS-profylakse:

• Alle pasienter må vurderes for CNS-profylakse. Denne må dog ikke komme i veien for en trygg gjennomføring av systembehandlingen.

Utprøvende behandling

• Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Førstelinjebehandling for sårbare/eldre pasienter over 75 år

Ved lokalisert sykdom (stadium I) sidestilles kjemoimmunterapi med og uten strålebehandling. Ved stadium I uten bulky sykdom (< 7,5 cm) og med aaIPI 0 kan det gis 3 x R-CHOP-21 (dosereduksjon må her vurderes avhengig av alder, komorbiditeter og skrøpelighet) etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR/CMR, ellers 36 Gy ved PR/PMR). Ved strålebehandling defineres GTV som opprinnelig tumorvolum og CTV med 2 cm margin i kraniokaudal retning og minst 1 cm margin i transversalplan. CTV utvides til å inkludere hele lymfeknutestasjonen i transversalplanet. Alternativt ved stadium I/II uten bulky sykdom og med aaIPI 0 kan det gis 4 x R-CHOP-21 (vurder dosereduksjon) etterfulgt av 2 x rituksimab monoterapi (Bologna et al., 2021; Poeschel et al., 2020). Dette opplegget kan benyttes som et alternativ for pasienter der man ønsker å unngå strålebehandling. Ved stadium I/II med bulky sykdom og/eller med aaIPI 1-2 gis 6 x R-CHOP-21. Dersom det gis seks fulldoserte R-CHOP er det ikke indikasjon for konsoliderende strålebehandling ved CR/CMR.

Ved utbredt sykdom (stadium III og stadium IV) er standard for pasienter uten kompliserende komorbiditet mellom 75 - 80 år 6 x R-CHOP-21. Pasienter i denne alderskategorien kan likevel ha dårlig toleranse, og dosejusteringer bør overveies nøye underveis. Særlig bør man være oppmerksom på polynevropati, væskeretensjon og ødemer, kardiologisk funksjon, delir og benmargsfunksjon. Rutinemessig bruk av G-CSF anbefales alltid som støttebehandling ved R-CHOP i denne aldersgruppen, selv om kur gis hver tredje uke. For pasienter over 80 år, og de over 75 med kompliserende komorbiditet, kan fulldosert R-CHOP være vanskelig å gjennomføre. Dosejusteringer av R-CHOP til en totaldose et sted mellom 50 – 75 % av syklofosfamid, doksorubicin og vinkristin samt en overflatetilpasset dose prednisolon svarende til 40 mg/m2 dag 1-5 kan være bedre tolerert for noen i denne aldersgruppen. Resultatene fra en fransk studie viser at 50 % dose (R-mini-CHOP-21) tilbyr kurasjon for en god del pasienter, med akseptabel toleranse (Peyrade et al., 2011). I denne pasientgruppen anses ulempene ved CNS-profylakse for å være større enn eventuell nytte.

For pasienter med kompliserende sykdommer (komorbiditet) over 75 år er det viktig å vurdere om pasienten vil tåle kurativt intendert kjemoterapi. Denne vurderingen kan være vanskelig, og bør i en del tilfelle drøftes med spesialavdeling. Dersom lymfomsykdommen er utslagsgivende for den nedsatte allmenntilstand, kan det være riktig å starte behandling med kurativt siktemål, men med lav terskel for å revidere behandlingsintensiteten tidlig i behandlingsforløpet. Mange pasienter i de høyere aldersgrupper vil ha redusert allmenntilstand ved oppstart behandling, noe som ofte fører til lavere toleranse for særlig første kur. Av denne grunn anbefales det ved første kur å inversere R-CHOP, det vil si å starte med prednisolon daglig i fire dager sammen med væsketerapi og tumorlyseprofylakse, og så administrere cellegift med rituksimab på dag 5. Forbehandling med én dose vinkristin eller lavdosert syklofosfamid er gode alternativer for å starte behandlingen mer trinnvis.

Anbefalinger

Stadium I/II:

• Stadium I uten bulky sykdom og med aaIPI 0 gis 3 x R-CHOP-21 etterfulgt av strålebehandling 30–36 Gy eller 4 x CHOP-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium II uten bulky sykdom og med aaIPI 0 gis 4 x CHOP-21 og 2 x rituksimab monoterapi
• Stadium I/II med bulky sykdom og/eller med aaIPI 1-2 gis 6 x R-CHOP-21. Strålebehandling aktuelt ved PET-positiv restsykdom til 36 Gy.

Stadium III-IV:

• Stadium III-IV: 6 x R-CHOP-21

Særlige forhold:

• Onkogeriatrisk vurdering kan være nyttig i denne pasientgruppen
• For pasienter med kompliserende komorbiditet og/eller alder > 80 år bør man vurdere R-mini-CHOP-21 (eller alternativ dosejustering) i stedet for fulldosert R-CHOP-21
• For pasienter med hjertesvikt er antracykliner relativt eller absolutt kontraindisert, og man bør vurdere R-CEOP i stedet for R-CHOP

Utprøvende behandling

• Studien HOVON168 vil snart starte opp ved flere sentre i Norge. Her randomiseres pasienter > 80år eller > 70 år og skrøpelig til R-mini-CHOP eller epkoritamab-R-mini-CHOP.

Behandling ved svikt på førstelinjebehandling og residivbehandling

Historisk har pasienter inntil 70 år med primær refraktær/residiv av LBCL og med tilfredsstillende organfunksjoner vært kandidat for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) som konsoliderende behandling i andre remisjon. Pasienter med progresjon under eller rett etter førstelinjebehandling (primær refraktær sykdom), eller pasienter med residiv innen 12 måneder etter siste kur, kan nå vurderes for kimerisk antigenreseptor (CAR) T-celleterapi i stedet for HMAS. For pasienter med residiv senere enn 12 måneder etter primærbehandling er fortsatt andrelinje kjemoimmunterapi etterfulgt av HMAS standardbehandling, forutsatt fravær av medisinske kontraindikasjoner og minst god partiell eller komplett respons før HMAS. Pasienter som kan være aktuelle for HMAS eller CAR-T-celleterapi bør vurderes i samråd med universitetssykehus så snart som mulig ved påvist progresjon eller residiv. Dette gjelder også pasienter med mindre enn partiell respons etter tre kurer med R-CHOP eller tilsvarende under primærbehandling. Residiv bør som hovedregel verifiseres histologisk.

Andrelinjebehandling (kandidat for CAR-T-celleterapi og/eller HMAS)

Studiene ZUMA-7 og TRANSFORM har vist at både aksikabtagen ciloleucel (axi-cel) og lisokabtagen maraleucel (liso-cel) gir bedre effekt enn standard behandling med kjemoimmunterapi etterfulgt av HMAS i andrelinje hos pasienter med primær refraktær sykdom eller tidlig residiv (< 12 måneder) av LBCL (Kamdar et al., 2022; Locke et al., 2022). Axi-cel og liso-cel er begge CAR-T-celleprodukter som retter seg mot CD19-positive B-cellelymfomer, men de har viktige forskjeller i design og virkningsmekanisme. Produktene har aldri blitt sammenlignet direkte mot hverandre, men sammenligning på tvers av studier viser sammenliknbar effekt, men forskjellige bivirkningsprofiler. Liso-cels mer kontrollerte aktivering og bivirkningsprofil kan muligens gjøre den mer egnet for pasienter med høyere risiko for komplikasjoner. Axi-cel og liso-cel er innført av Beslutningsforum i Norge på denne indikasjonen. Pasienter med mulig indikasjon for CAR-T-celleterapi henvises til nærmeste universitetssykehus for vurdering. Alle henvisninger tas opp på det nasjonale CAR-T-cellemøtet for lymfomer, som arrangeres ukentlig via Helsenett. Her vurderes indikasjon for behandling, pasientlogistikk og behov for supplerende diagnostikk. Det drøftes også om pasienten har behov for behandling før T-cellehøsting (holding treatment) eller behandling etter T-cellehøsting (brobehandling, eller brigding treatment). Holdingbehandling med regimer som inneholder bendamustin bør unngås, mens regimer med polatuzumab kan vurderes som et alternativ. Som brobehandling kan platinumholdige regimer (se under), Pola-BR eller strålebehandling benyttes (Roddie et al., 2023). Selv om det ikke er satt noen øvre aldersgrense, må pasienter over 70 år vurderes særlig nøye med tanke på organsårbarhet, funksjonsnivå og andre medisinske forhold, da risikoen for komplikasjoner øker med alderen.

Pasienter med sene residiv (> 12 måneder etter avsluttet primærbehandling) kan være aktuelle for reinduksjonsbehandling med platinumbasert eller annen kjemoimmunterapi. De mest brukte regimene internasjonalt inkluderer R-GDP, R-DHAP og R-IKE, og sammenlignende studier har ikke vist vesentlige forskjeller i responsrater mellom disse (Crump et al., 2014; Gisselbrecht et al., 2010). Valg av regime bør baseres på pasientens tidligere kjemoterapi, organfunksjon, komorbiditet og alder. Hos yngre pasienter med et aggressivt sykdomsbilde velges ofte et av de nevnte standardregimene, mens R-IME kan være et alternativ for eldre pasienter eller de med et mindre aggressivt klinisk sykdomsbilde. Vanligvis gis 2–4 kurer med mål om å oppnå en god partiell eller komplett remisjon. For å kunne gjennomføre konsolidering med HMAS, kreves det at autologe stamceller kan høstes i løpet av en av induksjonskurene, at pasienten oppnår en tilfredsstillende behandlingsrespons, og at det ikke foreligger medisinske kontraindikasjoner for HMAS (Philip et al., 1995). Det er i praksis en øvre aldersgrense på rundt 70 år for HMAS, og behandlingen anses sjelden som aktuell for eldre pasienter. Hos pasienter som er aktuelle for HMAS må det gjøres en nøye vurdering av organsårbarhet, funksjonsnivå og komorbiditet. På generelt grunnlag øker risikoen for alvorlige behandlingsrelaterte komplikasjoner med alderen.

Pasienter med residiv > 12 måneder etter avsluttet primærbehandling som ikke oppnår en god nok remisjon for HMAS vil ofte være aktuelle for CAR-T etter en ny vurdering av individuell egnethet.

Anbefalinger

• Pasienter med residiv eller progresjon innen 12 måneder etter avsluttet primærbehandling bør vurderes for CD19 CAR-T-celleterapi, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling.
• Pasienter < 70 år med residiv 12 måneder eller mer etter avsluttet primærbehandling bør vurderes for 2. linjebehandling med R-GDP, R-DHAP, R-IKE eller R-IME
• Pasienter < 70 år som oppnår god partiell eller komplett remisjon på reinduksjonsbehandling bør vurderes for konsolidering med HMAS, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling
• Pasienter < 70 år som oppnår god partiell eller komplett remisjon etter reinduksjonsbehandling, men som ikke mobiliserer tilstrekkelige stamceller for HMAS, bør vurderes for CD19 CAR-T-celleterapi eller allogen stamcelletransplantasjon med redusert kondisjonering
• Pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende remisjon på reinduksjonsbehandling bør vurderes for tredjelinjebehandling med CD19 CAR-T-celleterapi, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling

Utprøvende behandling

Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Andrelinjebehandling (ikke kandidat for HMAS eller CAR-T-celleterapi)

For pasienter som ikke anses å kunne gjennomgå CD19 CAR-T-celleterapi, HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon, vil behandlingsmålet som regel være livsforlengelse og symptomlindrende i andre og senere linjer. De to mest aktuelle kjemoimmunterapiregimene er Pola-BR (rituksimab, polatuzumab vedotin og bendamustin) eller R-GemOx (rituksimab, gemcitabin og oksaliplatin), og regimene har sammenliknbare responsrater (ORR ca. 45 %, CRR ca. 40 %) og responsvarighet (mDoR i underkant av 1 år) (Mounier et al., 2013; Sehn et al., 2020). R-IMe har også vært mye brukt i Norge. Dersom T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer (BsAbs) er tiltenkt på et senere tidspunkt, vil det være fordel å avstå fra et regime med bendamustin. Andre aktuelle regimer som kan vurderes er R-IME eller trofosfamid. Kombinasjon med GemOx og T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer (BsAbs) har vist bedre totaloverlevelse enn R-GemOx, dette gjelder både glofitamab (fase-III-data) og epkoritamab (fase-II-data) (Abramson et al., 2024; Brody et al., 2025). Glofitamab i kombinasjon med GemOx ble avslått i Beslutningsforum i mai 2026, basert på resultatene fra STARGLO studien. Behandling med tafasitamab og lenalidomid har vist effekt i denne pasientpopulasjonen (Salles et al., 2020), men behandlingen ble avslått av Beslutningsforum pr. november 2025.

Anbefalinger

• Pasienter som ikke er kandidater for CAR-T-celleterapi eller HMAS bør vurderes for 2. linjebehandling med R-GemOx, Pola-BR eller R-IME. Dersom BsAbs er tiltenkt i tredje linje bør man avstå fra et regime med bendamustin
• Eldre og sårbare pasienter bør vurderes om de vil ha nytte av/ønsker videre tumorrettet behandling. Mulige alternativer kan være R-IME, trofosfamid, strålebehandling eller utelukkende symptomlindrende behandling

Utprøvende behandling

Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Tredje eller senere linjer

Pasienter som ikke har effekt av reinduksjonsbehandling i andre linje og ikke kan gjennomgå HMAS av denne grunn, samt pasienter som residiverer etter HMAS eller annen definitiv andrelinjebehandling, er aktuelle for behandling med CD19 CAR-T-celleterapi i tredje eller senere linje. Studiene ZUMA-1, TRANSCEND og JULIET har vist at både axi-cel, liso-cel og tisa-cel gir bedre effekt enn standard behandling i tredje og senere linjer (Abramson et al., 2020; Neelapu et al., 2017; Schuster et al., 2018). Axi-cel og liso-cel er innført av Beslutningsforum i Norge på denne indikasjonen.

Pasienter som ikke er aktuelle for CD19 CAR-T-celleterapi, eller som har progrediert etter CAR-T-celleterapi, kan vurderes for behandling med T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer (BsAbs) som glofitamab eller epkoritamab (CD20xCD3) i tredje eller senere linje. Begge medikamenter har vist svært lovende resultater for pasienter med tilbakefall av LBCL, både i mono- og kombinasjonsterapi (Dickinson et al., 2022; Hutchings et al., 2021).

Pasienter som ikke er aktuelle for CAR-T-celleterapi eller BsAbs, eller som har progrediert på slik behandling, kan vurderes for annen kjemoimmunterapi som ikke tidligere er forsøkt (se Andrelinjebehandling (ikke kandidat for HMAS eller CAR-T-celleterapi)). Behandling med lonkastuksimabtesirin har vist effekt i denne pasientpopulasjonen (Caimi et al., 2021), men behandlingen er avslått av Beslutningsforum pr. november 2025.

Strålebehandling bør overveies ved truende organfunksjoner og smerter ved lokaliserte lymfommanifestasjoner. Dette kan gi gode responser og bedret livskvalitet selv hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Ved kort forventet levetid bør man overveie å redusere stråledose og benytte færre strålefraksjoner.

Anbefalinger

• Pasienter med 2. residiv/progresjon bør vurderes for tredjelinjebehandling med CD19 CAR-T-celleterapi, forutsatt at de anses å kunne tåle slik behandling
• Pasienter med 2. residiv/progresjon som ikke er aktuelle for/har progrediert etter CAR-T-celleterapi eller HMAS, bør vurderes for tredjelinjebehandling med BsAbs (CD20xCD3) og/eller annen kjemoimmunterapi
• Eldre og sårbare pasienter bør vurderes om de vil ha nytte av/ønsker videre tumorrettet behandling. Mulige alternativer kan være strålebehandling eller utelukkende symptomlindrende behandling.

Utprøvende behandling

Det er for tiden ingen pågående studier for denne indikasjon i Norge.

Burkitt lymfom

Mange pasienter debuterer med en abdominaltumor, da spesielt i ileocoecalovergangen. Klinikken kan være svært aggressiv og rask kontakt med universitetssykehus er avgjørende for rask og målrettet utredning og behandlingsstart. Benmargsaffeksjon er relativt vanlig og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. CNS-affeksjon forekommer ikke så sjelden og skal undersøkes med MR og spinalpunksjon. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor med hensyn til MYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinalsentrene (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt lymfom er den mest rasktvoksende tumor blant kreftsykdommer hos mennesker med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år.

Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) kan også ha MYC translokasjon. En variant av Burkitt lymfoom med 11q aberrasjoner er også beskrevet.

Behandling

Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetssykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (se kapittel «Tumorlyse syndrom»). Behandlingsopplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer, protokoller etter Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) gruppen og varianter derav utviklet for voksne pasienter, med gode resultater over mange år (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostatika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Publiserte resultater viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002).

Anbefalinger

• Behandles i henhold til GMALL- 2002 protokollen.

B-celle proliferasjoner med usikkert malignitetspotensiale

Lymfomatoid granulomatose

Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises.
Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud.
Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1 og 2 kan svare på prednisolon, interferon alfa. Kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom og disse sidestilles ofte med DLBLC rent behandlingsmessig.

Anbefalinger

• Prednisolon eller interferon ved grad 1 og 2, kombinasjonskjemoterapi med rituximab ved grad 3 etter retningslinjer for storcellet B-celle lymfom som gitt ovenfor.

Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)

Dette er sykdommer med lymfoid proliferasjon eller et reelt lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller allogene hematopoietiske stamceller. Histologien ved polymorf PTLD karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og positive for EBV. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (DLBCL, Burkitt lymfom, plasmacelleneoplasi etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppig. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper, som for eksempel DLBCL, vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Det anbefales at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.

Utsiktene ved svikt på 1. linje behandling er dårlige. Tabelecleucel er et produkt for celleterapi basert på EBV-spesifikke allogene, men HLA-matchede, T-celler, men godkjent av Beslutningsforum r (Mahadeo et al., 2024).

Anbefalinger

• Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
• Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper.
• Rituximab monoterapi, eventuelt R-CHOP ved mer veldefinerte monomorfe subtyper.;
• Vurdere Tabelecleucel ved behandlingssvikt