12.1. B-celle lymfom
B-celleforstadier- B-lymfoblastisk leukemi/lymfom
Ved B-lymfoblastisk leukemi er det minst 25 % blaster i benmargsaspirat. B-lymfoblastisk lymfom (med < 25 % blaster i benmarg) forekommer sjelden og skal behandles etter protokoll for B-lymfoblastleukemi. Ved mistanke om denne sykdommen skal universitetsykehus kontaktes umiddelbart for overføring til øyeblikkelig utredning og behandlingsstart. Det stilles spesielle krav til diagnostikk, bla med avansert immunfenotyping og cytogenetiske undersøkelser. Sykdommen behandles med intensiv kombinasjonskjemoterapi etter protokoller for akutt lymfatisk leukemi. I stedet for vedlikeholds kjemoterapi over 2–3 år, tilbys pasienter under 65 år høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) i 1. remisjon. Selekterte undergrupper med negative prognostiske parametere eller dårlig respons under pågående primærbehandling bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Førstelinje behandling er fortsatt forskjellige ALL-protokoller (tidligere Hammersmith 82 regimet, nå NOPHO 2008 regimet eller andre egnede regimer) etter retningslinjer beskrevet i Nasjonal Handlingsplan for Blodsykdommer (Bersvendsen et al., 2014).
Anbefalinger:
Protokoller for ALL etterfulgt av HMAS, men for selekterte grupper allogen stamcelletransplantasjon.
Evidensnivå B
Moden B-celle neoplasier – indolente
Det er antageligvis fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Det er ikke vist at levetiden påvirkes av hvorvidt behandlingen starter tidlig eller sent eller av behandlingsintensitet. Men nyere studier har vist overlevelsesgevinst for subgrupper, og registerstudier kan tyde på at nye behandlingsprinsipper har endret sykdommens naturlig forløp og forbedret leveutsiktene. Median «overall survival» fra diagnose ser nå ut til å være over 20 år. Observasjon («watch and wait») bør nok fortsatt velges der pasienten ikke er behandlingstrengende, men terskelen for å starte behandling er lavere i dag enn før. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. Faktorer som avgjør behandlingsbehov er bl.a.: allmennsymptomer (B-symptomer), sekundære autoimmune tilstander, truende organkomplikasjoner, benmargssvikt under utvikling (fall i Hb, hvite, trombocytter), bulky tumor og progredierende/symptomgivende glandelsvulst. Pasientens eget ønske bør også spille en rolle, idet noen finner det psykisk meget belastende ikke å få behandling. Imidlertid vil mange pasienter kunne akseptere en «watch and wait» strategi hvis det gis god informasjon.
Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
SLL og KLL regnes som litt forskjellige presentasjoner av samme sykdom og behandles på samme måte. Ansvar ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling av KLL foreligger i et eget handlingsprogram
Lymfoplasmacyttisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinemi
Ansvar for behandling og oppfølging ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling foreligger i et eget handlingsprogram:
Solitært plasmocytom i ben
Diagnosen stilles på benbiopsi eller aspirat ved dominans av modne til dels atypiske plasmaceller, og utgjør 5 % av plasmacelleneoplasiene. Det foreligger røntgenologisk som regel en lytisk solitær destruksjon av ben. Enkelte pasienter kan ha monoklonal gammopati ved serumprotein elektroforese. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje, Kolstad, Ghanima, & Holte, 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Behandlingsmålet er kurativt. Prognosen er relativt god, men over halvparten av pasientene utvikler generalisert sykdom (myelomatose). Plasmocytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (Soutar et al., 2004), eller kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling (Ozsahin et al., 2006).
Anbefaling:
Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B
Ekstraossøst plasmocytom
Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse av et ekstraossøs neoplasme og utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene. 80 % foreligger i øvre respirasjonstraktus. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (Barzenje et al., 2018). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Avstand fra makrotumor til feltgrenser følger samme prinsipper som omtalt under for follikulære lymfomer. Eksisjonskirurgi kan være et behandlingsvalg, enten alene eller i kombinasjon med strålebehandling. Noen av pasientene kan ha monoklonal gammopati.
Anbefaling:
Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
Evidensnivå B
Marginalsone B-celle lymfom
Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)
Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT lymfom) utgår fra slimhinner, hud, orbita eller kjertelvev (for eksempel lunge, mamma, thyroidea og GI traktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (Barzenje et al., 2017; Bertoni & Zucca, 2005; Cavalli, Isaacson, Gascoyne, & Zucca, 2001). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (Zucca et al., 2013). I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.
Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II):
Strålebehandling 2 Gy x 12.
For MALT-lymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon.
Evidensnivå B
Anbefaling ved avansert sykdom:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R‑C(H)OP‑eller R-Bendamustin.
Evidensnivå B
Splenisk marginalsone B-celle lymfom
Splenisk marginalsone B-celle lymfom har regelmessig miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (Thieblemont & Coiffier, 2006). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Splenektomi vil oftest være indisert som første behandlingsvalg og har regelmessig god terapeutisk effekt samt bedrer en evt. hemolytisk tilstand. Der splenektomi ikke er ønskelig vil rituximab monoterapi kunne være et godt alternativ. Effekten av kjemoterapi er dårligere enn for KLL/lymfocytært lymfom, mens effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (retrospektiv studie) (Bennett et al., 2005; Tsimberidou et al., 2006). Behandlingsprinsippene er de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, eller C(H)OP og rituximab. Interferon-a2b har vært vist å kunne gi gode responser hos denne gruppen av lymfompasienter som samtidig er hepatitt C positive. Bendamustin og rituximab er et nytt regime som har vært vist å være effektivt.
Anbefaling ved lokalisert sykdom:
Splenektomi eller rituximab monoterapi.
Evidensnivå B
Anbefaling ved avansert sykdom:
«Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom CHOP eller bendamustin i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå C
Nodalt marginalsone B-celle lymfom
Nodalt marginalsone B-celle lymfom affiserer lymfeknuter og i enkelte tilfeller benmarg og blod. Behandlingen er som for andre indolente lymfomer (se over), men respons på kjemoterapi kan være dårlig.
Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium I-II):
Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå C
Anbefaling ved avansert sykdom:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. Watch and wait. Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller C(H)OP-R eller Bendamustin-R.
Evidensnivå C
Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A
Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som lite aggressive lymfomer og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 20 % av alle NHL. Mye tyder på at også Follikulært lymfom grad 3A tilhører den samme gruppen indolente lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk effekt). Cellene er som regel positive for immunglobulin-, CD10 og B-celle markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og hos 40 % benmarg. Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er ofte symptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er litt bedre enn for andre indolente lymfomer (ekstranodale marginalsonelymfomer unntatt) med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.
Lokalisert sykdom
Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved site» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (ICV) i kraniokaudal retning. Feltgrensen blir da 3–4 cm fra GTV. I transversalplanet bør margin fra GTV til CTV være 1–2 cm og til feltgrense 2–3 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. Enkelte universitetssykehus strålebehandler CTV definert som hele den affiserte lymfeknutestasjon og drenerende lymfeknutestasjon, og dette anses å være et akseptabelt alternativ (Barzenje et al., 2015). Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og systemisk behandling er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (Mauch, 2001).
Anbefaling ved lokalisert sykdom:
Strålebehandling 2 Gy x 12.
Evidensnivå B
Utbredt sykdom – primærbehandling
Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en nylig publisert randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (Ardeshna et al., 2014). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen forskjell i totaloverlevelse. Det er mye som tyder på at en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer, kan være en god tilnærming. FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose. Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (Kimby et al., 2015; Martinelli et al., 2010). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.
Klorambucil, evt. i kombinasjon med rituximab, forsvarer fortsatt en plass hos eldre, der toksisitet av mer intensiv terapi forventes å bli et problem. Hos yngre, og særlig de med mer aggressiv sykdom vil CHOP kombinert med rituximab forventes å gi en raskere respons og flere komplette remisjoner (Czuczman et al., 1999; Hiddemann et al., 2005). Mange vil hevde at dette er standardbehandling i dag, men dette er omdiskutert og praksis varierer. Det er ikke dokumentert at regimet gir bedre totaloverlevelse, men anses for å være mer egnet i situasjoner der tumormasser truer organfunksjoner (eks nyrer). Bendamustin-R kan være et alternativ til CHOP-R (Rummel et al., 2013). En nylig publisert randomisert studie sammen lignet obinutuzumab (O) og rituximab i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av O vedlikeholdsbehandling i 2 år (Marcus et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i obinutuzumab-armen, men det var også mer toksistet. Obinutuzumab sammen med kjemoterapi er nå godkjent av Beslutningsforum som første linje behandling ved follikulært lymfom. Dette vil være et alternativ til R-Bendamustin og R-C(H)OP der man må vurdere effekt, toksistet og kostnader opp mot hverandre. Det kan være nyttig å spare obinutuzumab til residivsituasjonen og dette anbefales.
Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling:
Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait» ved lite/ingen symptomer. Både behandlingsindikasjon og terapivalg kan variere, og man må vurdere alder, klinikk, FLIPI og evt senere behandlingsmuligheter før man starter. Henvisning til pågående kliniske studier bør overveies.
Rituximab monoterapi. Brukt i første linje er både responsrater og varighet gode og det er godt tolerert.
Evidensnivå B
6 kurer R-CHOP eller R-COP ved aggressivt bilde der det er behov for rask repons. Alternativt R-Bendamustin, spesielt for eldre pasienter med komorbiditet som hjertesykdom
Evidensnivå A
Klorambucil tabletter 15 mg/m2 i 5 dager gis hver fjerde uke, totalt 4–6 kurer eller til pasienten er i en god partiell eller komplett remisjon. Kontinuerlig behandling er et godt alternativ til de eldre (4–6 mg / m2 / dag).
Kan med fordel kombineres med rituximab hver 3.–4. uke.
Evidensnivå B
Prednisolon: Ved autoimmun hemolytisk anemi og autoimmun trombocytopeni gir man i tillegg 1 mg/kg daglig per os og trapper ned over tid, avhengig av behandlingsrespons.
Evidensnivå C
Rituximab vedlikeholdsbehandling etter 1. linje induksjonsbehandling
En prospektiv randomisert studie publisert i 2011 (Salles et al., 2011) viste bedre progresjonsfri overlevelse med rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år. Obinotuzumab vedlikehold ble dokumentert i en nylig publisert studie (Marcus et al., 2017), men denne indikasjonen er foreløpig ikke søkt til metodevurdering. Ettersom det ikke foreligger dokumentasjon for forlenget totaloverlevelse, anbefales ikke vedlikeholdbehandling med rituximab som standardbehandling til alle pasienter, men til pasienter der det er viktig å utsette (ytterligere) kjemoterapi så lenge som mulig, for eksempel hos fertile kvinner med barneønske og hos pasienter med ko-morbiditet der kjemoterapi innebærer en spesiell helserisiko (for eksempel ulike former for organsvikt). En nylig publisert studie viser imidlertid at re-behandling ved residiv gir like gode resultater som vedlikeholdsbehandling (Kahl et al., 2014).
Anbefaling:
Rituximab vedlikeholdsbehandling hver 2. mnd i 2 år bør vurderes for utvalgte pasienter der det anses som viktig å forlenge remisjonen.
Evidensnivå A
Utbredt sykdom – senere behandling
Det vil også i residivsituasjonen være mange behandlingsmuligheter, og man bør tidlig vurdere om pasienten kan være kandidat for pågående kliniske studier. Ved andre og senere residiv bør man vurdere om pasienten er rituximab-refraktær (dårlig eller kortvarig respons < 6 mnd på siste behandling). Dette vil kunne få konsekvenser for terapivalg senere. Obinutuzumab i kombinasjon med Bendamustin har vist god respons og lang responsvarighet i en ny studie (Sehn et al., 2016) hos rituximab-refraktære pasienter. Det ble gitt obinutuzumab vedlikeholdsbehandling i den eksperimentelle armen mens kontrollarmen ikke fikk vedlikehold. O-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold obinutuzumab er godkjent av Beslutningsforum for rituximab-refraktære pasienter med residiv av follikulært lymfom. Oppfølginsdata har vist overlevelsesgevinst av kombinasjonen og bør vurderes hos rituximab-refraktære pasienter (Cheson et al., 2018). For pasienter med god effekt av R-kjemoterapi i første linje vil det være naturlig å rebehandle også med R-kjemoterapi. Effekt av R-Bendamustin er sammenlignbar med CHOP og med mindre akutt benmargstoksisitet. Man må dog være oppmerksom på lymfopeni-assosierte opportunistiske infeksjoner over noen mnd. Vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år har vist signifikant bedre progresjonsfri overlevelse etter 2. linje kjemoterapi for follikulært lymfom (van Oers et al., 2006).
Rituximab vedlikeholdbehandlng for pasienter som er i remisjon forlenger residivfri overlevelse (Martinelli et al., 2010). Det foreligger også en studie der man finner bedring i både residvfri overlevelse og total overlevelse med vedlikeholdbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år etter behandling med enten CHOP eller R-CHOP (van Oers et al., 2006; van Oers et al., 2010). Dette gjelder pasienter med residiv og støttes av en metaanalyse (Vidal et al., 2011).
Flere studier har vist at residiv av Folikulært NHL innen 24 månder (POD24) etter kjemoimmunterapi (eller Rituximab) er en robust markør for dårlig prognose og behandlingen bør vurderes diskutert med universitetssykehus(Casulo & Barr, 2019)
Anbefalinger for pasienter med god respons på 1. linje med R‑kjemoterapi:
6 kurer R-CHOP eller R-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold rituximab i 2 år.
Evidensnivå A
Anbefalinger for rituximab-refraktære pasienter:
6 kurer O-Bendamustin eller O-CHOP etter fulgt av vedlikehold med obinutuzumab i 2 år.
Evidensnivå A
Rituximab monoterapi. Ved langvarig remisjon etter R monoterapi kan denne behandlingen gjentas.
Evidensnivå B
Zevalin radioimmunterapi
90Y-ibritumomab-tiuxetan (Zevalin®) har i en rekke studier vist seg å ha god effekt ved follikulære lymfomer. Hele behandlingen fullføres på en uke og kan gjennomføres poliklinisk. Hovedproblemet er benmargssuppresjon med særlig trombocytopeni som inntrer etter 4–8 uker. Behandlingen er godkjent for pasienter med residiv etter eller manglende respons på Rituximab.
Evidensnivå B
Idelalisib
Idelalisib (Zydelig®) er en PI3Kδ inhibitor som i en publisert fase II studie viste seg å gi høy responsrate hos pasienter med tilbakefall av indolente B celle lymfomer, inkludert follikulære (Gopal et al., 2014). Medikamentet kan gi neutropeni og det er også rapportert andre bivirkninger som opportunistiske infeksjoner. Det er også rapportert diare/colitt og pneumonitt, slik at pasientene må informeres godt og følges tett. Beslutningsforum har godkjent idelalisib ved tilbakefall etter minst to tidligere systemiske behandlinger.
Evidensnivå C
Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)
HMAS har nå en etablert indikasjon ved residiv av follikulære lymfomer, bl.a. basert på ‘resultater fra en europeisk fase III studie som viser gevinst på total overlevelse sammenlignet med CHOP alene (Schouten et al., 2003). Pasienter under 65–70 år i god allmenntilstand kan være aktuelle kandidater for denne behandlingen, men fortrinnsvis ved 2. eller senere residiv.
Evidensnivå A
Allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering
Dette er en behandlingsform som vinner terreng internasjonalt. Lovende nasjonale resultater foreligger spesielt for indolente lymfomer (Fløisand et al., 2012). Behandlingen er beheftet med en rekke alvorlige bivirkninger, men har et kurativt siktemål. Utvalgte pasienter kan vurderes for denne behandlingen, og det sendes søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon med kopi til lymfomgruppen ved Radiumhospitalet.
Evidensnivå C
HMAS ved transformasjon av indolente lymfomer
Transformasjon fra indolent lymfom til mer aggressiv histologi er ikke en uvanlig hendelse og medfører gjerne forverret prognose. På bakgrunn av fase II studier anbefaler Norsk Lymfomgruppe at HMAS blir brukt hos utvalgte pasienter ved residiv av transformert lymfom (Blaker et al., 2014; Eide et al., 2011).
Evidensnivå B
Palliativ strålebehandling
Dette kan være et godt behandlingsalternativ ved tumormasser som truer organfunksjoner (obstruksjon av bronkialtre, ureteres, medullakompresjon) eller som gir smerter. Det er viktig å vurdere stråleterapi også hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Effekter kan oppnås selv med langt lavere doser enn det som vanligvis benyttes ved follikulære lymfomer (24 Gy). Det foreligger dokumentasjon for at lav-dose stråleterapi (2 Gy x 2) gir utmerket lokal kontroll (Haas et al., 2003) ved follikulære lymfomer. God effekt kan også forventes ved andre former for indolente lymfomer og selv ved mer aggressive lymfomer som mantelcelle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom (Haas et al., 2005).
Evidensnivå B
Utprøvende behandling
- Paradigme-studien. Radioimmunterapi med monoklonalt antistoff mot CD37 koplet til 177-Lutetium for pasienter med follikulært lymfom som er refraktære mot rituximab og i 3. linje.
Moden B-celle lymfom – aggressive
Mantelcellelymfomer
Mantelcellelymfomer (MCL) er en distinkt type av NHL som karakteriseres histologisk av diffus eller vagt knutet vekst som utgjøres av relativt små centrocyttliknende celler. Viktige undergrupper består av større eller blastiske celler, og er kalt henholdsvis polymorf eller blastoid variant av mantelcellelymfom. Ved siden av morfologi stilles diagnosen ved immunhistokjemi (CD5+, CD23-, Cyclin D1+) og karyotypi t(11;14)(q13;q32) (PRAD1-gen involvert / Cyclin D1). Median alder ved sykdomsdebut er relativt høy (63 år) og tre av fire pasienter er menn. Denne subgruppen utgjør bare 6 % av alle NHL. Sykdommen er som regel utbredt med hyppig affeksjon av benmarg, milt og GI – traktus (Weisenburger & Armitage, 1996). Median overlevelse ved tradisjonell CHOP-basert terapi var vel 3 år, med 20–30 % i live etter 5 år. Det finnes også en leukemisk ikke-nodal variant av MCL som kan ha et fredelig forløp og der observasjon eller mindre intensiv behandling kan være å anbefale. Nye regimer er nå i bruk og har bedret prognosen for pasienter med MCL betraktelig.
Behandling
Klorambucil eller CHOP kjemoterapi har lenge vært standardbehandling, og målet har vært livsforlengende palliasjon, ikke kurasjon. Det er vist at man bedrer behandlingseffekten ved å legge rituximab til forskjellige regimer ved MCL (Lenz et al., 2005). En stor forbedring har vært oppnådd de senere år vist ved resultater fra fase II studier i regi av Nordisk Lymfomgruppe og en fase III studie i regi av Europeisk MCL nettverk der man kombinerer R-CHOP og R-Ara-C som induksjonsbehandling og deretter konsoliderer med HMAS (Geisler et al., 2008; Hermine et al., 2016; Kolstad et al., 2014). En nylig publisert randomisert studie viste forlenget PFS og OS hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år etter HMAS der kontrollgruppen kun ble observert uten videre terapi (Le Gouill et al., 2017). Eldre pasienter som ikke er kandidater for HMAS har de senere år vært behandlet med R-CHOP, evt alternerende med R-Ara-C ved god allmenntilstand. En randomisert studie har vist at R-Bendamustin er minst like effektivt i første linje som CHOP-R og med færre bivirkninger (Rummel et al., 2013). En randomisert studie for pasienter > 65 år i regi av Europeiske MCL dokumenterte at rituximab vedlikehold gir bedre total overlevelse etter indusjonsbehandling med R-CHOP (Kluin-Nelemans et al., 2012). Vedlikeholdsbehandling med rituximab etter R-Bendamustin er ikke tilsvarende godt dokumentert. MCL-pasienter i stadium I-II kan behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy med kurativt siktemål. Her en det viktig med en nitid utredning med PET/CT og evt skopier for å utelukke at sykdommen er mer utbredt.
Anbefaling:
Pasienter i stadium I/II behandles med 3 kurer R-CHOP etterfulgt av stråleterapi til 30 Gy.
Evidensnivå C
Pasienter med utbredt sykdom < 65–70 år behandles med alternerende R-maxi CHOP og R‑Ara-C etterfulgt av HMAS. Deretter vedlikeholdbehandling med rituximab hver 2. mnd i 3 år.
Evidensnivå A
Eldre pasienter behandles med CHOP-rituximab, Bendamustin-rituximab, evt. alternerende CHOP og høydose cytarabin og med tillegg av rituximab. Vedlikehold rituximab hver 2. mnd inntil progresjon.
Evidensnivå A
Utprøvende behandling
Enrich-studien er en randomisert studie for eldre pasienter eller de som ikke er kandidater for HMAS i første remisjon. Man sammenligner kombinasjonen rituximab-ibrutinib med rituximab-kjemoterapi (CHOP eller Bendamustin) etterfulgt av velikeholdsbehandling med rituximab eller rituximab-ibrutinib.
Behandling ved residiv
Ved residiv vil behandlingsmålet som regel være livsforlengende palliasjon. Aktuelle regimer er Fludarabin, cylofosfamid med rituximab (FCR), R-bendamustin og R-trofosfamid. Pasienter som er yngre enn 65–70 år og i uten vesentlig ko-morbiditet kan imidlertid henvises til allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo Universitetssykehus. Ibrutinib (Imbruvica®) er en btk-inhibitor som på basis av en fase II studie (Wang et al., 2013) ved residiv av mantelcelle lymfom er godkjent av FDA for denne indikasjonen. Det ble oppnådd høye responsrater (68 %) og lang responsvarighet (17 mnd) med liten grad av toksisitet. Behandlingen er enda mere effektiv om man kombinerer med rituximab (Wang et al., 2016). En randomisert studie har dokumentert at ibrutinib er mere effektivt enn temsirolimus ved tilbakefall av MCL (Dreyling et al., 2016). Norsk Lymfomgruppe mener at ibrutinib er et meget effektivt og godt tolerert medikament som er godt egnet for en liten populasjon av pasienter med svært dårlig prognose og få behandlingstilbud. Behandlingen kan ha et kurativt siktemål når det benyttes som bro til allogen stamcelletransplantasjon for yngre pasienter. Etter vurdering i Nasjonalt system for vurdering av nye metoder i spesialisthelsetjenesten har imidlertid Beslutningsforum bestemt at denne behandlingen ikke kan tilbys pasienter med tilbakefall av MCL i Norge, ulikt situasjonen i USA og de fleste vestlige land.
Anbefaling:
R-Bendamustin, R-trofosfamid og ibrutinib er aktuelle alternativer. Ibrutinib er avslått av Beslutningsforum og betales ikke av det offentlige helsevesen. Allogen stamcelletransplantasjon kan vurderes hos utvalgte yngre pasienter. Ibrutinib ville være meget godt egnet som bro til transplantasjon.
Evidensnivå B
Utprøvende behandling
Valeria-studien: En fase I/II studie i regi av Nordisk Lymfomgruppe for pasienter med tilbakefall av MCL der man prøver ut kombinasjonen venetoclax (bcl-2 hemmer), lenalidomid og rituximab.
Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) og Follikulært lymfom grad 3B
DLBCL omfatter etter WHO klassifikasjonen flere subtyper og utgjør ca. 35 % av alle NHL og ca 50 % for pasienter over 70 år. Median alder ved diagnose er ca 70 år. Morfologisk foreligger store blastliknende celler med oftest tydelige nukleoli og mer eller mindre diffus vekst. Gruppen er heterogen mht karyotypiske avvik. Hyppigst foreligger t(3;14)(q27;q32) (BCL6-gen involvert), t(8;14)(q24;q32) (MYC gen involvert) og t(14;18)(q21;q32) (BCL2-gen involvert). Det siste indikerer follikelcenter-celleopprinnelse og medfører bedre prognose. Basert på genekspresjons-analyser (microarray) har man kunnet dele inn DLBCL i tre undergrupper, henholdsvis germinalcentercelle derivert DLBCL, aktivert B-celle lik DLBCL og en siste gruppe som ikke tilhører noen av de andre to. De fleste primært mediastinale går inn i den siste gruppen. Prognosen er forskjellig for de tre gruppene, dårligst prognose har aktivert B-DLBCL. Median alder ved sykdomsdebut er høy (ca 70 år), og like mange menn og kvinner får sykdommen. Pasientene er ofte alvorlig syke med rask sykdomsprogresjon, stor tumorutbredelse og allmennsymptomer. Ubehandlet har de en levetid på høyst noen måneder. Sykehistorien er som regel kort. 60 % har primært lymfeknuteaffeksjon, 40 % primært ekstranodal affeksjon. Relativ 5 –års overlevelse, oftest synonymt med kurasjon er aldersavhengig, 80% for pasienter under 65 år, 55% for pasienter over 65 år. Denne sykdomsgruppen krever rask behandling ved sykehus som har spesiell kompetanse på dette feltet. Hvis ikke primærbehandlingen lykkes, lever få pasienter mer enn 1–2 år tross standard andrelinje kjemoterapi. Pasientene starter så fort som mulig kombinasjons-kjemoterapi uten dosereduksjon etter adekvat utredning. CHOP regimet har i kontrollerte kliniske studier vist seg like effektivt og gir mindre bivirkninger enn regimer som inkluderer flere cytostatika (Fisher et al., 1993; Jerkeman et al., 1999). En stor tysk studie, publisert som to artikler viser imidlertid at pasienter under 60 år med normal LDH har høyere responsrater og bedre sykdomsfri overlevelse dersom etoposid legges til CHOP kjemoterapi (CHOEP21) (Pfreundschuh, Trumper, Kloess, Schmits, Feller, Rudolph, et al., 2004). Pasienter med forhøyet LDH ble ikke inkludert i denne studien. Videre viser den samme studien at for pasienter over 60 år er det signifikant bedre responsrater og overlevelse ved å gi CHOP-kurene hver 14. dag (CHOP-14) med vekstfaktorstøtte (G-CSF) Forskjellene var mest utslagsgivende for pasienter med forhøyet LDH, men gjeldende også for hele pasientgruppen (Pfreundschuh, Trumper, Kloess, Schmits, Feller, Rube, et al., 2004). Flere studier har vist overbevisende gevinst ved å legge rituximab til CHOP-analoge regimer (Coiffier et al., 2002; Pfreundschuh et al., 2008; Pfreundschuh et al., 2006). Det er ikke vist at CHOP14 + rituximab (CHOP14-R) gir bedre resultater enn CHOP21-R, men når CHOP-R gis med 14 dagers intervall, gir 6 kurer (med tillegg av to rituximabkurer) bedre overlevelse enn 8 kurer. Selv om studien er utført på eldre pasienter og med CHOP gitt hver 14. dag, kan vi ikke se noen grunn til ikke å anvende disse resultatene også for CHOP21 og for pasienter under 60 år.
Nytteverdien av doseintensivert behandling med CHOEP14-R støttes av en retrospektiv studie fra Danmark (Gang et al., 2012) og en tilsvarende fra Sverige (Wasterlid, Hartman, Szekely, & Jerkeman, 2017). Studier på bruk av høydose-behandling med autolog stamcellestøtte i første remisjon viser sprikende resultater og er ikke tatt i bruk i primærbehandlingen i Norge.
Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom
Mediastinalt (thymisk) storcellet B-cellelymfom er en subentitet av DLBCL som opptrer i mediastinum og har distinkte kliniske, immunfenotypiske og genotypiske trekk. Det kliniske bildet kan være aggressivt med tendens til vena cava superior syndrom og trombosering av store vener i mediastinum, på hals og i overekstremiteter. Behandlingen er som for DLBCL for øvrig, men med CHOP14-R med G-CSF støtte, gjerne med tillegg av etoposid for pasienter under 60 år (CHOEP14-R) (Martelli, Ferreri, & Johnson, 2008).
På grunnlag av resultater fra en rekke randomiserte studier (se over) konkluderer Norsk lymfomgruppe med at alle pasienter med aggressive B-celle lymfomer bør få rituximab kombinert med kjemoterapi som ledd i primærbehandlingen (Coiffier, 2006).
Standardbehandling for pasienter 18–65 år
Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II1 (med to nabolymfeknute-stasjoner) sidestilles immunokjemoterapi med og uten strålebehandling. Med strålebehandling: Det gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor, ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II1, ellers 3 kurer. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor, kan man benytte CHOP14-R. Uten strålebehandling: Det foreligger resultater fra FLYER-studien der pasienter <60 år i stadium I/IIA og IPI score på 0 ble randomisert mellom 6 kurer R-CHOP21 og 4 kurer R-CHOP21 + 2 kurer rituximab(Poeschel et al., 2020). Resultatene var gode og det var ingen forskjell i PFS eller OS mellom armene. Fire R-CHOP + 2 R kan benyttes som et alternativ for pasienter der bestråling ville medføre morbiditet (eks mot munnhule) eller uønskede doser mot risikoorganer (eks nyrer, hjerte, CNS). Vi velger å ekstrapolere dette til også å gjelde pasienter > 60 år. Ved stråleterapi defineres CTV som opprinnelig tumorvolum (GTV) med 2 cm margini kraniokaudal retning. I transversalplanet defineres margin fra GTV til CTV som 1 cm . Hele lymfeknutestasjonen inkluderes i transversalplanet.
Ved utbredt sykdom (stadium II2-IV), aldersjustert IPI 0–1 (se kapittel om Overlevelse og prognostiske faktorer) anbefales nå CHOP-21 R, 6 kurer etterfulgt av to rituximab-kurer (Pfreundschuh et al., 2008). Utvalgte pasienter med antatt dårlig prognose (aaIPI 2–3 eller IPI 3–5) kan få en mer intensiv behandling i form av CHOEP-21 R, CHOP-14 R eller CHOEP-14 R. Kur hver 14. dag anbefales særlig der LDH er forhøyet, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor. CHOEP-R kurer vurderes spesielt til yngre pasienter med aaIPI 2–3. En nordisk fase II studie (CRY-04) er publisert (Holte et al., 2013) og viste god overlevelse med få CNS residiver. Pasientene fikk 6 kurer CHOEP-14-R etterfulgt av systemisk høydose metotreksat og cytarabin som CNS-profylakse. I en oppfølgende nordisk fase II studie (CHIC-studien) med avsluttet inklusjon ultimo 2014 ble det gitt systemisk behandling med høydose metotreksat fra behandlingsstart samt tre kurer med liposomalt cytarabin intraspinalt med 4 ukers intervall som CNS profylakse. Se for øvrig eget kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon. Man har i den senere tid blitt oppmerksom på at høy doseintensitet (både av kjemoterapi og steroider) øker risiko for pneumocystis jerovecii infeksjon, og man anbefaler nå trimetoprim-sulfa profylakse til alle som får kurer hver 14. dag. CNS-profylakse gis til utvalgte pasienter med høy risiko (se eget avsnitt). Hvis PR ikke oppnås etter 3 kurer, er det indisert å skifte til annen-linjeregime (R-DHAP, R-IME) og vurdere om pasienten er aktuell for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.
Pasienter med translokasjon av MYC og BCL2 eller BCL6 genene (double hit) er i flere studier vist å gi dårligere prognose. Det samme gjelder der det er høy proteinekspresjon detektert ved immunhistokjemi (Sesques & Johnson, 2017). Nyere data kan indikere at intensivert behandling her bedrer prognosen (Herrera et al., 2017). Tilstedeværelsen av MYC rearrangering er antagelig det avgjørende mens mange andre faktorer modulerer den biologiske relevansen (Campo, 2015, 2017; Sesques & Johnson, 2017). Norsk Lymfomgruppe anbefaler at disse pasientene behandles etter nylig avsluttede nordiske studie (BIOCHIC), får behandling som ved Burkitt lymfom (GMALL-2002) eller dosejustert (DA)EPOCH-R kjemoterapi (eldre).
For å avklare om restoppfylninger representerer vitalt tumorvev eller ikke, anbefales PET/CT ved avsluttet behandling. Om mulig bør en PET-positiv lesjon biopseres. Ved lokalisert PET positiv / biopsi-positiv restsykdom bør lokal strålebehandling (2 Gy x 18–20) vurderes. CTV defineres som rest-tumor med minimum 1 cm margin, men hele glandelstasjonen inkluderes i transversalplanet som beskrevet over. Dersom det påvises vitalt tumorvev, er alternativet til stråleterapi annenlinje kjemoterapi og konsolidering med HMAS.
Anbefalinger:
Stadium I/II1A: CHOP14-R eller CHOP21-R 3–6 kurer, etterfulgt av stråleterapi 30–36Gy. Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 0.
Evidensnivå A
Pasienter i stadium II2-IV: 6 kurer CHO(E)P14/21-R (for valg, se avsnitt over) – etterfulgt av to kurer rituximab alene for pasienter med aaIPI 2–3 eller IPI 3–5. Husk PJP profylakse til alle unntatt til pasienter som får R-CHOP21-R. Pasienter må vurderes for CNS profylakse.
Evidensnivå A
Pasienter i stadium II2-IV med double hit biologi (se over) behandles i prospektive studier eller etter protokoll for Burkitt lymfom (se lengre ned, i avsnitt om Burkitt lymfom) eller med (DA)R‑EPOCH.
Evidensnivå C
Utprøvende behandling
GCT3013-02: Fase I/fase II industrsiponset 5 armet studie. Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. En av behandlingsarmene er for pasienter med primært DLBCL, IPI 3-5. Epcoritamab gis i kombinasjon med R-CHOP.
Standardbehandling for eldre pasienter 65–80år
Ved lokalisert sykdom (stadium I og stadium II1) gis 3–6 CHOP21-R etterfulgt av lokal strålebehandling (30 Gy ved CR eller PET negativ resttumor ellers 36–40 Gy). Det gis 6 kurer ved stadium I bulky sykdom og / eller forhøyet LDH og ved stadium II1. Ved forhøyet LDH, som tegn på høy proliferasjonsrate i tumor anbefales CHOP14-R. Ved komplett remisjon etter 3 og 6 kurer kan stråleterapi utelates. En studie kan indikere at det ikke er gevinst ved bruk av strålebehandling etter 4 CHOP-kurer for denne aldersgruppen (Bonnet et al., 2007). Der strålebehandling antas å gi plagsomme bivirkninger, anbefales å utelukke strålebehandling etter 4 kurer, spesielt for pasienter over 70 år. Prinsipper for stråleterapi er som angitt over. For eldre pasienter over 60 år uten andre negative prognostiske tegn etter IPI modellen kan en etter Norsk lymfomgruppes mening overføre resultatene fra Flyer studien, dvs at disse kan behandles med 4 CHO21-R og 2 R alene uten strålebeandling.
Ved utbredt sykdom (stadium II2-IV) gis CHOP21-R for pasienter med normal LDH og CHOP14-R til pasienter med forhøyet LDH. Det anbefales rutinemessig 6 kurer etterfulgt av to kurer med rituximab alene som for pasienter under 65 år.
Mange pasienter i de høyere aldersgrupper har redusert allmenntilstand ved oppstart behandling, noe som ofte fører til lavere toleranse for særlig første kur. Av denne grunn anbefales det ved første kur å inversere CHOP, dvs starte med prednisolon 100 mg daglig i 4 dager sammen med væsketerapi og så administrere cytostatika/rituximab på dag 5.
For pasienter med kompliserende sykdommer (ko-morbiditet) over 65 år er det viktig å vurdere om pasientene er tjent med kurativ kjemoterapi. Denne vurderingen kan være vanskelig og bør i en del tilfelle overlates til spesialavdeling. Dersom lymfomsykdommen er utslagsgivende for den nedsatte allmenntilstand, kan det være riktig å starte behandling med kurativt siktepunkt, men å revidere behandlingsintensiteten tidlig under behandlingen. En fransk studie viser bedre overlevelse ved CHOP kjemoterapi enn COP for pasienter over 69 år, men forskjellen er ikke særlig stor. Eldre pasienter kan ha dårlig toleranse for prednisolon og vinkristin. Dosereduksjoner bør nøye overveies på grunnlag av anamnese og klinisk undersøkelse. Rutinemessig bruk av G-CSF anbefales som støttebehandling ved CHOP-R kjemoterapi i denne aldersgruppen.
For pasienter over 80 år vil fulldosert CHOP-R være vanskelig å gjennomføre. En fransk studie viser gode resultater for denne aldersgruppen ved å gi R-«miniCHOP», med 50 % dosering av cycklofosfamid, vinkristin og doksorubicin, 40 mg/m2 av prednisolon i 5 dager og normaldosert rituximab (Peyrade et al., 2011).
Anbefalinger:
Stadium I/II1A : CHOP14 eller R-CHOP21 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi . Alternativt CHOP21-R fire kurer etterfulgt av 2 kurer rituximab monoterapi for pasienter med IPI 1 (kun alder som tellende faktor, ellers ingen risikofaktorer).
Evidensnivå A
Stadium II2 -IV R-CHOP14 eller R-CHOP21 6 kurersupplert med to kurer rituximab.
Evidensnivå A
Alternative opplegg ved høy alder og komorbiditet. Se over.
Utprøvende behandling
POLAR Bear: Nordisk forskerinitiert randomisert fase III studie der man randomiserer mellom R-miniCHOP og antistoff-legemiddelkonjugatet Polatuzumab Vedotin (Polivy®) sammen med R-miniCHP. Polatuzumab Vedotin er et CD79b-spesigfikt monoklonalt antistoff kovalent bundet til den antimitotiske substansen monometyl auristatin (MMAE). Studien er for pasienter over 80 år og «svekkete» pasienter over 75 år. Alle regionsykehus i Norge deltar, også tre øvrige sentre i Helse Sør Øst.
Behandling ved svikt på førstelinjebehandling og residivbehandling
Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte som konsoliderende behandling i andre remisjon bedrer leveutsiktene til et utvalg av pasientene med residiv. Pasienter under 65–70 år med residiv og med tilfredsstillende organfunksjoner vil være kandidater for HMAS som standardbehandling (Philip et al., 1995). Det samme gjelder for pasienter med svikt på førstelinjeregimet. Pasientgruppen bør vurderes ved universitetssykehus ved residiv. Forutsetningen for HMAS er at de oppnår minst partiell remisjon på tre induksjons-kurer. R-IME regimet benyttes her for å unngå ytterligere kardiotoksisitet av antracycliner før høydoseregimet (Mirza & Brincker, 1991). Internasjonalt anbefales platin-holdige regimer som R-DHAP og R-GDP (Crump et al., 2014). Valg av regime bør bestemmes ut fra tidligere cytostatika-belastning, organfunksjoner, annen ko-morbiditet og alder. Hos unge pasienter med hissig sykdomsbilde bør mer intensiv residivbehandling som R-IKE-regimet vurderes (C. H. Moskowitz et al., 1999).
Rundt halvparten av pasientene oppnår tilfredsstillende remisjon, og av de som gjennomgår HMAS, er fem års residivfri overlevelse ca. 50 %. Norsk lymfomgruppe anbefaler at man legger til rituximab som en del av residivbehandlingen før HMAS hos pasienter som ikke har fått det før, og der det har gått mer enn 6 mnd. siden fullført førstelinje behandling som har inkludert rituximab. Pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende stamcellehøsting, eller har residiv etter HMAS, bør vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering..
For pasienter over 65–70 år og pasienter som ikke anses å kunne gjennomgå høydosebehandling, er behandlingsmålet livsforlengende palliasjon. Kun ca. 5 % av disse pasientene er i live etter tre år. Regimer som kan benyttes er ENAP, trofosfamid, COP, og IME. Man legger til rituximab hos de som ikke har fått det før, eller der det har gått minst et halvt år siden de responderte på et regime som inneholdt rituximab. Bruk av rituximab monoterapi har sannsynligvis liten hensikt grunnet dårlig effekt og kort varighet av en evt respons.
Polatuzumab Vedotin (Polivy®) i kombinasjon med Rituximab og Bendamustin er basert på en randomisert studie nylig godkjent av Beslutningsforum til behandling av pasienter med residiv/progresjon av DLBCL som ikke er kandidater for HMAS(Sehn et al., 2020).
Strålebehandling bør overveies ved truende organfunksjoner og smerter ved lokaliserte lymfommanifestasjoner. Stråleterapi kan gi gode responser og bedret livskvalitet selv hos lymfompasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Ved kort forventet levetid bør man overveie å redusere stråledose og benytte færre fraksjoner.
Anbefalinger:
Residiv/progresjon hos pasienter < 65–70 år behandles med IME, IKE, GDP eller DHAP og som regel i kombinasjon med rituximab.
Evidensnivå B
Konsolidering med HMAS for de som responderer.
Evidensnivå A
Pasienter med residiv/progresjon som er > 65-70 år eller av andre grunner ikke er kandidater for HMAS kan behandles med Polatuzumab Vedoton i kombinasjon med Bendamustin.
Evidensnivå A
Eldre pasienter behandles med palliativt siktemål, behandling tilpasses hver enkelt pasient.
Evidensnivå D
Utprøvende behandling ved residiv
GCT3013-05: Randomisert industrisponset studie for pasienter med residiv av Diffust storcellet B-cellelymfom som ikke er kandidater for HMAS: Bispesifikt antistoff mot CD3 (T-celler) og CD20 (Epcoritamab) som utprøvende behandling versus standardbehandling (R-GemOx).
GCT3013-02: Fase I/fase II industrisponset 5 armet studie. Epcoritamab (se over) gis i kombinasjon med standardbehandling for pasienter over 18 år. To av behandlingsarmene er for pasienter med residiv av DLBCL, hhv for pasienter som er / ikke er kandidater for HMAS.
Burkitt lymfom
De fleste tilfellene debuterer med en abdominaltumor i ileocoecalovergangen. Benmargsaffeksjon er relativt sjelden og benevnes som Burkitt leukemi når mer enn 25 % av de kjerneholdige cellene i margen er tumorceller. Kromosomtranslokasjon som involverer MYC onkogenet opptrer i 100 % av tilfellene. Da dette er avgjørende for diagnosen, bør man alltid forsøke å få undersøkt tumor mhtMYC-translokasjon (cytogenetisk eller FISH). Immunfenotypiske data viser at tumor er derivert fra germinative sentra (CD10+, BCL6+). Cellebildet er monomorft med blastpregete kjerner. Burkitt er den mest rasktvoksende tumor med nær 100 % Ki67-positive tumorceller. Median alder er ca. 30 år. Varianter av Burkitt lymfom (plasmacytoid differensiering, Burkitt-like) har også MYC translokasjon.
Behandling
Behandlingen følger samme retningslinjer uavhengig av om det foreligger benmargsaffeksjon eller ikke. Moderne behandling som skal styres fra universitetsykehus, har bedret prognosen betydelig. HMAS gitt som konsolidering i første remisjon synes ikke å bedre prognosen når de rette regimer benyttes. Ved oppstart av behandling opptrer regelmessig tumorlyse-syndrom, og profylaktiske forholdsregler må tas (se CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Behandlingsopplegget i Norge har fulgt tyske retningslinjer (BFM-varianter) over år med gode resultater (Smeland et al., 2004). Rituximab inkluderes i behandlingen og man følger GMALL- 2002 protokollen. Denne inneholder alternerende kurer (blokker), delvis redusert for eldre pasienter, med alkylerende cytostika over 5 dager, høydose metotreksat med calciumfolinat-redning, antracycliner, vincaalkaloider, etoposid, høydose cytarabin, steroider og intraspinal kjemoterapi. Resultater nylig publisert viser høy effektivitet for dette regimet (Hoelzer et al., 2014). For de aller eldste pasientene og pasienter med HIV/AIDS er dosejustert DA R-EPOCH et godt alternativ (Wilson et al., 2002). Det samme behandlingsopplegget som ved Burkitt lymfom benyttes ved Burkitt leukemi.
Anbefalinger:
Behandles i henhold til GMALL- 2002 protokollen.
Evidensnivå B
B-celle proliferasjoner med usikkert malignitetspotensiale
Lymfomatoid granulomatose
Dette er en sjelden tilstand som oftest er assosiert med en eller annen form for immundefekt. I de fleste tilfeller av grad 2 og grad 3 sykdom kan monoklonal rearrangering av immunglobulin gener påvises. Tumorcellene er positive for Epstein-Barr virus. Sykdommen karakteriseres klinisk ved noduli, oftest i lunger, men forekommer også i andre ekstranodale organer som hjerne, nyre, lever og hud. Histopatologisk graderes lymfomet fra 1–3. Allmennsymptomer er vanlige. Forløpet er varierende med en median levetid på under 2 år. Sykdom av grad 1og 2 kan svare på prednisolon, interferon; kombinasjonskjemoterapi med rituximab bør benyttes ved grad 3 sykdom.
Anbefalinger:
Prednisolon eller interferon ved grad 1/2, kombinasjonskjemoterapi i kombinasjon med rituximab ved grad 3.
Evidensnivå C
Post-transplantasjonslymfoproliferativ sykdom (PTLD)
Dette er en lymfoid proliferasjon eller et lymfom som utvikles som en konsekvens av immunsuppresjon hos en pasient som er transplantert med et solid organ eller benmarg. Histologien karakteriseres delvis av en proliferasjon av polymorfe B-celler (så som immunoblaster, plasmablaster og plasmaceller), oftest monoklonale og Epstein-Barr virus medierte. PTLD kan også være monomorfe, og skal da klassifiseres som tilsvarende lymfom (Burkitt lymfom, plasmacellemyelom etc.) i WHO-klassifikasjonen. Ekstranodale manifestasjoner er hyppigst. EBV-positive lesjoner, som opptrer tidlig, kan gå spontant tilbake ved å redusere intensiteten av den immunosuppressive behandling. Ved manglende effekt består behandlingen ved de polymorfe subtyper av rituximab monoterapi. Ved mer veldefinerte lymfomtyper som for eksempel DLBCL vil behandlingen bestå av rituximab monoterapi og ved behandlingssvikt i kombinasjon med CHOP. Hos ca. 60 % av pasientene er tilstanden dødelig, dels fordi behandlingsrelatert mortalitet er høy. Norsk lymfomgruppe anbefaler at disse pasientene vurderes sentralt i lymfomgruppen, Oslo Universitetssykehus i samråd med transplantasjonssenteret på Rikshospitalet.
Anbefalinger:
Modifikasjon av immunosuppressiv terapi.
Evidensnivå C
Rituximab monoterapi ved polymorfe subtyper.
Evidensnivå B
Rituximab monoterapi, eventuelt R-CHOP ved mer veldefinerte monomorfe subtyper.
Evidensnivå B