Trombolytisk behandling av pasienter med hjerneinfarkt innen tre timer fra symptomdebut gir betydelig bedring i funksjon sammenlignet pasienter som ikke får trombolysebehandling (Emberson 2014, PICO 1). Det er også en positiv effekt av trombolyse mellom 3 og 4.5 time (Smedslund et al 2016, PICO 2), men denne er mindre og særlig hos pasienter over 80 år. Trombolytisk behandling har imidlertid en positiv effekt i alle aldre fra 18 år og bør skje så raskt som mulig etter symptomdebut (Dalsbø et al 2016).
Studiene som danner kunnskapsgrunnlaget for trombolyse, inkluderer hovedsakelig pasienter med hjerneinfarkt som medfører sannsynlig funksjonsnedsettelse. Derfor anbefaler internasjonale retningslinjer (australske living guidelienes, Berge et al 2021) at trombolyse begrenses til pasienter med sannsynlig funksjonsnedsettende (disabling stroke) hjerneslag (hjerneinfarkt) (Alhaazzani et al 2024). Dette støttes også av to metaanalyser (Alhaazzani et al 2024, Yang Zhang et al 2024).
I Norge behandles i dag ca. 20 % av alle pasienter med akutt hjerneinfarkt med trombolyse (Årsrapport Norsk hjerneslagregister 2024). Trombolyse har ikke effekt på dødelighet, men har effekt på det kombinerte behandlingsresultat død og avhengighet (mRS 3–6). Det øker også andelen pasienter som er selvhjulpen i daglige gjøremål, mRS 0–2) etter akutt hjerneslag. (Emberson et al 2014, Wardlaw et al 2012, Parsons et al 2012, Huang X et al 2016, Australian stroke foundation guidelines, Smedslund et al 2016, Dalsbø et al 2016).
Trombolyse i utvidet tidsvindu
Anbefaling om trombolytisk behandling så raskt som mulig og innen 4,5 timer er fortsatt viktig.
Ny kunnskap i form av en metaanalyse med 3 studier og totalt 414 pasienter, viser effekt av trombolyse i utvidet tidsvindu opp til 9 timer hos pasienter som selekteres med CT eller MR core/perfusjon misforhold (Campbell BCV et al, 2019, PICO 4).
Ifølge Campbell et al. 2019, gir trombolyse en signifikant bedring i funksjonsnivå 3 måneder etter hjerneslaget, sammenlignet med placebo. Behandlingen gir også en en signifikant økning i andel pasienter som er selvstendig i daglige aktiviteter (mRS 0–2). I likhet med trombolyse < 4,5 timer er det en signifikant økt risiko for symptomgivende hjerneblødning og en ikke-signifikant økning av død innen 3 md.
Detaljert oversikt over behandlingsresultatene finnes i informasjon under forskningsgrunnlag og i tabellen under med oppsummering av kunnskapsgrunnlaget. (SOF-tabell PICO 4).
De fleste internasjonale retningslinjer angir at både CT og MR kan benyttes selv om MR er mest benyttet i de studiene som danner kunnskapsgrunnlaget. I disse studiene er tolkningen av bildene, inkludert vurderingen av størrelsen på penumbraen, gjennomført med automatisert tolkning. Ved de sykehusene som har dataprogrammer for slik tolkning, kan en slik automatisert tolkning benyttes som supplement.
Økte kostnader i forbindelse med eventuelt transport til et sykehus der diagnostikk er tilgjengelig, eventuelt kostnader for et samarbeid for tolkning, er vurdert. Tall fra Norsk hjerneslagsregister viser at det i 2022 var 900 pasienter som innkom i tidsvindu mellom 4,5 og 9 timer, hvorav 250 oppvåkningsslag.
Resultater fra Norsk hjerneslagregister i 2023: (tallene avrundes til nærmeste 10).
Resultatene ligger på samme nivå i 2024.
- Innlagt 0–4,5 timer: 3800 pasienter.
- Innlagt 4,5–9 timer: 850 pasienter hvorav 250 oppvåkningsslag med estimert tid < 9 timer fra debut. 450 av disse 850 pasientene hadde NIHSS 0-3 hvor effekten av trombolyse er usikker. Ut fra dette er det grunn til å anta at om lag 400 pasienter kunne hatt god nytte av trombolyse i utvidet tidsvindu.
- Pasienter innlagt uten angitt tid eller oppvåkningsslag uten angitt tid: 1100 pasienter hadde ikke oppgitt tid (klassifisert som oppvåkningsslag eller ukjent) 550 av disse pasientene hadde NIHSS 0-3 med sannsynlig lite nytte av trombolyse i utvidet tidsvindu. Ut fra dette kan det estimeres en forventing om at 550 av disse 1100 pasientene kunne hatt god nytte av trombolyse.
Ut fra dette er det 400 pasienter med tid fra symptomdebut mellom 4,5–9 timer og 550 hjerneslag uten sikkert debuttildspunkt (inkludert oppvåkningsslag) som vil være hovedmålgruppen for trombolyse i utvidet tidsvindu. Estimert antall vil da være 950 pasienter.
En del pasienter med NIHSS 0-3 vil ha funksjonsreduserende tilleggssymptomer eller spesielle forhold (f.eks. yrkesaktivitet) som gjør at det kan være aktuelt å vurdere trombolyse i utvidet tidsvindu til tross for lav skår på NIHSS. Ut fra data i Norsk hjerneslagregister kan det derfor være rimelig å øke andelen aktuelle pasienter med 20 %.
Oppsummert: Ut fra ovenstående beregninger og estimater betyr det at om lag 1150 pasienter vil kunne være aktuelle for vurdering av trombolyse i utvidet tidsvindu per år. Hvor mange av disse som etter bildediagnostikk vil tilfredsstille kriteriene for trombolyse vites ikke. Det er imidlertid grunn til å tro at anbefalingen om trombolyse i utvidet tidsvindu vil kunne øke antallet pasienter som behandles med trombolyse i Norge fra de 1700 pasienter som ble behandlet med trombolyse i 2023. (ref. Norsk hjerneslagregister)
Kostnader ved trombolyse i utvidet tidsvindu vil avhenge av hvordan sykehusene er i stand til å håndtere disse pasientene.
Hvis sykehus som ikke har mulighet til perfusjonsundersøkelser og må henvise til et annet sykehus, vil denne behandlingen kunne medføre økte kostnader. Det vil også kunne medføre ulikhet i behandlingstilbudet.
Bruk av tenekteplase ved trombolyse
Ved revisjon av retningslinjen i 2024 var det behov for å vurdere om tenekteplase burde tas med i anbefalingene om trombolyse som et alternativ til alteplase. Kunnskapsgrunnlaget viser nå at behandling med tenekteplase er minst like effektivt og trygt som alteplase for pasienter med hjerneinfarkt der behandlingen kan starte innen 4,5 timer fra symptomdebut (Parsons et al 2012, Huang et al 2016, PICO 3)
Vurderingen bygger på PICO-spørsmål (se PICO 3), litteratursøket og kunnskapsgrunnlaget i den australske retningslinjen om trombolyse (Parsons et al 2012, Huang et al 2016, PICO 3). Denne er vurdert til å ha tilfredsstillende kvalitet og kan benyttes også i Norge når det gjelder behandling av akutt hjerneinfarkt med tenekteplase.
Den australske retningslinjen for hjerneslag danner derfor grunnlaget for SOF-tabellen (Summery of Findings-tabell) som er utarbeidet (se forskningsgrunnlaget og SOF-tabell i tilknytning til PICO 3).
Når det gjelder trombolyse i utvidet tidsvindu (4,5–9 timer) og ved oppvåkningsslag, er det sterkest dokumentasjon for nytte av alteplase i dette tidsrommet. Det har imidlertid kommet studier som har vist nytte også ved behandling med tenekteplase, og dette er redegjort for i kommentarer og SOF-tabeller i tilknytning til PICO 4. Det foreslås at tenekteplase kan benyttes også i utvidet tidsvindu (Palaiodimou et al 2024).
Anbefalingene om trombolytisk behandling er basert på oppsummert forskning, vurdering av kunnskapsgrunnlaget og arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap både i 2017 og 2024.
Vurdering av trombolyse innen 4,5 timer
En DECIDE-prosess ble gjennomført ved revisjonen i 2017 for å vurdere trombolyse innen 4,5 timer fra symptomdebut og resultatene av denne DECIDE-prosessen er vurdert til fortsatt å være relevante og adekvate.
Det ble konkludert med at fordelene med trombolysebehandling gitt innen tre timer fra symptomdebut reduserer det kombinerte utfallet død og avhengighet i daglige gjøremål (mRS 3–6), og bedrer funksjonsnivået samt øker andelen pasienter uten nedsatt funksjon (mRS 0–1) for pasienter med akutt hjerneinfarkt i alle aldersgrupper. Det er ikke undersøkt for pasienter under 18 år. Effekten er større jo tidligere behandlingen gis (Emberson et al 2014, Wardlaw et al 2012, Warlaw et al 2014, PICO 1 med kommentarer)
Når det gjelder trombolyse i tidsvindu 3–4,5 timer etter symptomdebut, er effekten mindre enn i tidsrommet 0-3 timer, men ved behandling i dette tidsrom (3–4,5 timer) medfører trombolysebehandling også her at flere er uten nedsatt funksjon (mRS 0–1). Trombolyse påvirker trolig ikke andelen som er selvhjulpne (mRS 0–2) dette er et svært usikkert estimat) (Smedslund et al 2016). (Se PICO 2 med SOF-tbell.)
Som negative effekter (ulemper) ble det anført at trombolyse medfører risiko for blødninger og ved utvidelse av indikasjonen for trombolyse også til pasienter > 80 år har spørsmålet om eventuelt økt blødningsrisiko i denne aldersgruppen blitt reist. I Kunnskapssenterets analyser for trombolyse over 80 år, er det ikke rapportert på hjerneblødninger (Dalsbø et al 2016). En annen metaanalyse (Smedslund et al 2016, Dalsbø et al 2016) rapporterte 68 flere (KI: 49-87) per 1000 symptomgivende hjerneblødninger ved trombolyse innen 3 timer, uavhengig av alder. Definisjon av symptomatisk blødning har variert noe fra studie til studie, og i meta-analysen fra Cochranedatabasen (Warlaw et al 2014) er tallet på symptomgivende blødninger angitt til 60 flere (KI: 50–70) per 1000. I metaanalysen av individuelle pasientdata er det angitt at 55 flere per 1000 fikk symptomatisk blødning sammenlignet med de som ikke har inkludert pasienter > 80 år (Emberson et al 2014) (Det er ikke spesifikt rapportert andel blødninger for pasienter > 80 år i noen av disse analysene, men blødninger er ikke signifikant økt i de studier som har inkludert mange pasienter > 80 år (Smedslund et al 2016). I den individuelle data-analysen er det anført at risiko for blødning er uavhengig av alder (Emberson et al 2014).
Det finnes imidlertid resultater som indikerer noe økt risiko for blødning ved økende alder. (Whiteley et al 2012). I årsrapporter fra Norsk hjerneslagregister er det også vist at det er noe økt risiko for hjerneblødninger i aldersgruppen > 80 år sammenlignet med yngre pasienter (< 80 år). Til tross for en mulig økt risiko for blødninger med økende alder er den positive effekten av trombolyse også til stede for eldre pasienter.
Blødninger vs. tid til start av trombolyse: Kunnskapssenterets rapport (Smedslund et al 2016) viser økt risiko for symptomatisk intrakraniell blødning ved trombolyse både gitt innen 3 timer og gitt mellom 3–4,5 t. Det er usikkert om blødningsrisiko øker ved økt tid før trombolyse, men her foreligger usikre estimater (se SOF-tabell 1 og 2). Det er verdt å merke seg at til tross for den blødningsrisiko som foreligger, oppnås en signifikant reduksjon i andelen pasienter som dør eller blir hjelpetrengende i daglige aktiviteter (mRS 3–6) og det er flere som blir selvhjulpne (mRS 0–2).
Død: Det foreligger ingen separate analyser på kun død ved trombolyse > 80 år i Kunnskapssenterets rapport. Det er bare anført at risiko for død i alder > 80 år samsvarer med risikoen i alder < 80 år (Dalsbø et al 2016). I metaanalyse (Emberson et al 2014) med individuelle pasientdata, framgår det at når det gjelder død etter 90 dager basert på alle pasienter i metaanalysene (6756) og alle aldersgrupper, er andelen døde 17,9 % i trombolysegruppen og 16,5 % i kontrollgruppen, med ingen signifikante forskjeller. Det er derfor rimelig å anta at dødelighet ved 90 dager ikke påvirkes ved trombolyse verken i gruppen under eller over 80 år. Kunnskapssenterets rapport tyder også på at trombolyse både i tidsrommet 0–3 timer og 3–4,5 timer ikke påvirker dødelighet (Smedslund et al 2016)
Det er vurdert at fordelene veier opp for ulempene.
Kvaliteten på dokumentasjonen ble vurdert til å være middels for trombolyse hos pasienter over 80 år fordi dette bygger på subgruppeanalyser
Når det gjaldt verdier og preferanser ble det anført at de aller fleste pasienter med akutt hjerneinfarkt som potensielt kan føre til funksjonsreduksjon, sannsynligvis vil ønske
trombolysebehandling.
Når det gjaldt eventuelle ulikheter i helsetilbud ble det anført at det kan være en risiko for økte forskjeller i helsetilbudet fordi det er en tidskritisk behandling, og geografi og organisering kan avgjøre tilgjengeligheten til dette tilbudet. Men på sikt vil trolig en standardisering av tilbudet redusere denne ulikheten. Arbeidsgruppen var delt i synet på dette.