Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere
Forkortelser brukt
Pasienter med mild kognitiv svikt foreslås ikke tilbudt symptomatisk behandling med legemiddel mot demens – verken kolinesterasehemmere og/eller memantin
Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter. Se kapitlet Om demens.
Mild kognitiv svikt er ikke en diagnose, men et begrep som anvendes for å beskrive kognitiv svekkelse som er mer uttalt enn man vil forvente ut fra pasientens alder, men som likevel ikke påvirker evnen til å fungere selvstendig i dagliglivets aktiviteter. Det finnes en rekke ulike definisjoner av mild kognitiv svikt, og ofte anvendes de generelle kriteriene utarbeidet av International Working Group on Mild Cognitive Impairment (2003):
Mild kognitiv svikt omfatter en heterogen pasientgruppe der noen pasienter vil utvikle demens, andre vil vise bedring, mens en andel vil stå på et uendret kognitivt nivå over tid. Hvor mange som utvikler demens, vil avhenge av hvilken populasjon som studeres.
I den generelle befolkningen vil ca 5-10 % av personer med mild kognitiv svikt progrediere til en demenssykdom årlig, og ca 30-40% over en 10-årsperiode. I spesialisthelsetjenesten (f.eks. en hukommelsesklinikk) vil tallet ligge høyere, og der kan det forventes at 40-50 % av pasienter med mild kognitiv svikt utvikler demens over en 5-årsperiode. Kunnskapen er fortsatt ikke tilstrekkelig til å kunne identifisere hvem som vil eller ikke vil progrediere til demens.
Kolinesterasehemmere: Ved å åpne for behandling av personer med mild kognitiv svikt, vil mange utsettes for bivirkninger uten nytte. Pasienter med kognitiv svikt som ikke påvirker dagliglivets funksjon, og som ikke kan klassifiseres som en demenssykdom, vil ikke ha tilstrekkelig nytte av behandling.
Memantin: Relevant dokumentasjon indikerer at memantin ikke har effekt ved mild kognitiv svikt.
Petersen RC: Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of internal medicine 2004;256(3):183-94
Russ TC, Morling JR : Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment.. The Cochrane database of systematic reviews 2012;9 CD009132
Tricco AC, Soobiah C, Berliner S, Ho JM, Ng CH, Ashoor HM, Chen MH, Hemmelgarn B, Straus SE : Efficacy and safety of cognitive enhancers for patients with mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis.. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne 2013;185(16):1393-401
Kolinesterasehemmere bremser i liten grad utvikling av demens hos personer med mild kognitiv svikt, og har ingen eller liten effekt på kognisjon og ADL-funksjon. I gjennomsnitt må 28 pasienter behandles over en ett års periode for å forhindre at én enkelt pasient utvikler demens i løpet av denne tidsperioden. Tilsvarende tall etter to år er 17 pasienter (95% KI 13-33), og etter tre år er det ingen statistisk signifikant forskjell mellom behandlings- og placebogruppe i antall pasienter som har utviklet demens. Bivirkninger, ofte av forbigående karakter, opptrer hyppig i behandlingsgruppen: diaré (NNH=5, 95% KI= 3-19), kvalme (NNH=6, 95% KI= 5-7), oppkast (NNH=7, 95% KI= 5-10), muskelspasmer/leggkramper (NNH=9, 95% KI=5-17), unormale drømmer (NNH=14, 95% KI= 8-28), synkope/svimmelhet (NNH=17, 95% KI= 12-29), søvnvansker (NNH=25, 95% KI=16-45) og hodepine (NNH=27, 95% KI=13-184). Det rapporteres ikke om økt forekomst av alvorlige bivirkninger.
Memantin: Vi mangler kunnskap om fordeler og ulemper av memantin ved mild kognitiv svikt. Kun en liten studie er identifisert som fant at memantin ikke hadde effekt på kognitiv funksjon, men at legemiddelet heller ikke var assosiert med alvorlige bivirkninger. Memantin har liten eller ingen effekt på kognisjon, ADL- og global funksjonen ved mild Alzheimers demens, og det er ikke å vente at effekten vil være bedre ved MCI enn ved mild grad av Alzheimers demens.
Dokumentasjonen om gunstige effekter og bivirkninger knyttet til bruk av kolinesterasehemmere er av lav til moderat kvalitet. Vår tillit til dokumentasjonen som foreligger, er begrenset fordi mange effektstudier trolig omfatter en betydelig andel pasienter med mild grad av Alzheimers demens som er feilaktig diagnostisert med mild kognitiv svikt.
Dokumentasjon om effekt av memantin er av veldig lav kvalitet.
Det antas at de aller fleste pasienter vil vurdere bivirkningene som store sammenlignet med eventuell nytte, men noen vil muligens ønske å forsøke kolinesterasehemmer i håp om å oppnå en effekt.
Kostnaden knyttet til bruk av disse legemidlene er såvidt begrenset at en helseøkonomisk analyse ikke anses nødvendig.
I en systematisk oversiktsartikkel (Tricco et al., 2013) som undersøkte effekten av legemidler mot mild kognitiv svikt, ble det kun identifisert en liten randomisert kontrollert studie som omfattet memantin. Det ble ikke funnet at behandling med memantin hadde effekt på kognitiv funksjon.
En Cochrane-oversikt (Russ & Morling, 2012) omfatter ni randomiserte kontrollerte studier med totalt 5149 deltakere. Studiene anvender ulike kriterier på mild kognitiv svikt. Tre studier bruker Petersen-kriteriene (Petersen, 2004) eller versjoner av dem, mens øvrige studier bruker egendefinerte kriterier. Studiene omfatter både amnestisk og ikke-amnestisk mild kognitiv svikt. I gjennomsnitt var studiedeltakernes MMSE ≥24 poeng ved oppstart.
Oppfølging: Oppfølgingstid for effektmål var 6-36 mnd, og inntil 48 måneder for bivirkninger.
Effekt og bivirkninger: Kolinesterasehemmere har begrenset evne til å bremse utvikling av demens hos personer med mild kognitiv svikt, og har liten eller ingen effekt på kognisjon og ADL-funksjon. I gjennomsnitt må 28 pasienter behandles i ett år for å forhindre at én pasient konverterer til demens, men etter tre år er det ikke lenger noen statistisk forskjell mellom behandlings- og placebogruppe i andel pasienter som har utviklet en demensdiagnose. Bivirkninger forekommer relativt hyppig, spesielt gastrointestinale plager slik som diaré (NNH=5, 95% CI= 3-19), kvalme (NNH=6, 95% CI= 5-7), og oppkast (NNH=7, 95% CI= 5-10). Mange opplever muskelspasmer/leggkramper (NNH=9, 95% CI=5-17), unormale drømmer (NNH=14, 95% CI= 8-28), synkope/svimmelhet (NNH=17, 95% CI= 12-29), søvnvansker (NNH=25, 95% CI=16-45) og hodepine (NNH=27, 95% CI=13-184). Det rapporteres ikke om signifikante forskjeller i forekomst av alvorlige bivirkninger.
Pasienter med mild grad av Alzheimers demens eller mild grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens, bør tilbys symptomatisk behandling med et legemiddel mot demens, fortrinnsvis en kolinesterasehemmer (donepezil, rivastigmin eller galantamin). Mild sykdomsgrad av demens er definert som at personen trenger påminnelser, men klarer seg selv i hverdagen (jf. ICD-10).
Dersom en kolinesterasehemmer ikke tolereres eller er uten effekt, anbefales det å bytte til en annen type kolinesterasehemmer.
Memantin foreslås unntaksvis tilbudt pasienter som ikke tolererer eller ikke har effekt av kolinesterasehemmere.
Samtidig behandling med både kolinesterasehemmer og memantin anbefales ikke.
For generelle råd om behandlingstilnærming ved symptomatisk behandling ved demens, se kapittelet Om demens. Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter.
Ved behandlingsoppstart skal det som regel foretas en EKG-undersøkelse av pasienten. Vurder en EKG-undersøkelse ved dosejusteringer på grunn av virkestoffenes potensielle vagotone effekt på hjerterytmen (bradykardi).
Unngå i utgangspunktet samtidige behandlinger med legemidler med antikolinerge effekter, selv om det i visse tilfelle kan være nødvendig etter en helhetlig klinisk vurdering. Ta aktivt pasienten og pårørende (etter samtykke) med på råd i slike tilfeller. Eksempler på legemidler med antikolinerg effekt er antipsykotika, trisykliske antidepressiva, midler mot urininkontinens og førstegenerasjons antihistaminer.
Kunnskapsgrunnlaget viser at de hyppigste bivirkningene av kolinesterasehemmerne er gastrointestinale (slik som kvalme, diaré, oppkast og redusert appetitt) og hodepine. Den høye forekomsten av gastrointestinale bivirkninger gjør det nødvendig å registrere og følge opp pasientens ernæringsstatus og vekt. I tilfeller der det rapporteres om svimmelhet, synkope og/eller kramper som bivirkning, vurder å gjennomføre en EKG-undersøkelse.
For detaljert praktisk informasjon om sekundærprofylakse, se Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.
Tabell: Anbefalt dosering av kolinesterasehemmere og memantin (PDF)
Effekten av kolinesterasehemmere er liten/moderat på gruppenivå. En del pasienter vil oppnå klinisk symptomlindring, men det er vanskelig på forhånd å vite hvem som vil oppnå denne effekten. Helsedirektoratets vurdering er at langt de fleste pasienter vil ønske å teste om de har effekt av behandling, og anbefaler at alle pasienter skal tilbys dette. Legemidlenes begrensede effekt i kombinasjon med hyppige forekommende og plagsomme bivirkninger tilsier at det bør lages en behandlingsplan for hver pasient, og at nytte og bivirkninger vurderes regelmessig under behandlingsforløpet. Seponering bør gjennomføres når samlede bivirkninger overgår nytten, eller når minst to typer kolinesterasehemmere er forsøkt uten at man har oppnådd ønsket effekt
Det er ikke dokumentert at pasienter med mild grad av Alzheimers demens eller mild grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens har nytte av behandling med memantin, bortsett fra en beskjeden effekt på kognitiv funksjon. Arbeidsgruppen foreslår at memantin ikke tilbys til denne pasientgruppen, men åpner for at memantin unntaksvis kan tilbys pasienter som ikke har effekt av, eller som ikke tolererer, kolinesterasehemmere.
Kunnskapsgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild og moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikant effekt på noen sentrale utfallsmål og kan derfor ikke anbefales.
Birks J: Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD005593
Birks J, Harvey RJ: Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD001190
Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J: Rivastigmine for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2015;9 CD001191
Bond M, Rogers G, Peters J, Anderson R, Hoyle M, Miners A, Moxham T, Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C: The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health
Cooper C, Mukadam N, Katona C, Lyketsos CG, Blazer D, Ames D, Rabins P, Brodaty H, de Mendonça Lima C, Livingston G: Systematic review of the effectiveness of pharmacologic interventions to improve quality of life and well-being in people with dementia. The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry 2013;21(2):173-83 technology assessment (Winchester, England) 2012;16(21):1-470
Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M : A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease.. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2013;35(2):349-61
Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, Jeffreys M, Davis S, Thokala P, Moxham T: Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age and ageing 2013;42(1):14-20
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N : Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis.. PloS one 2015a;10(4):e0123289
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol/ official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) 2015b;18(5):pyu115
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N : Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Etter et halvt år hadde pasienter som fikk kolinesterasehemmere, i gjennomsnitt bedre kognitiv funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 70) og ADL-funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 100) enn pasienter som fikk placebo. Bivirkninger er vanlige, særlig gastrointestinale bivirkninger som kvalme (NNH=5, 95 % KI 4-5), oppkast (NNH=7, 95 % KI 6-8), redusert appetitt (NNT=12, 95 % KI 9-17), diaré (NNH=17, 95% KI 12-25), men de er ofte forbigående.
Et halvt år etter oppstart av behandling hadde pasienter som fikk memantin, marginalt bedre kognitiv funksjon enn pasienter som fikk placebo (ett poeng på en skala fra 0 til 70). Behandlingen påvirket i liten eller ingen grad klinikerens inntrykk av pasientens tilstand (målt med CIBIC-plus), ADL-funksjon eller pasientens adferd. Memantin ser ut til å tolereres godt, men kvaliteten på dokumentasjonen er for dårlig til å trekke sikre konklusjoner om en del bivirkninger som pasientene sannsynligvis vil vurdere som viktig.
Når det gjelder kolinesterasehemmere er kvaliteten på dokumentasjonen moderat til høy, men det er foreløpig ikke dokumentert hvordan behandling påvirker livskvalitet, tid til sykehjemsinnleggelse og overlevelse. Kvaliteten på dokumentasjonen er lavere for memantin enn for kolinesterasehemmere. Det er ikke identifisert aktuell forskningslitteratur som sammenligner effekten av de to legemidlene (memantin versus kolinesterasehemmere) direkte.
Forskningsdokumentasjonen viser at en del pasienter vil kunne ha god effekt av behandling med en kolinesterasehemmer, og det antas at de aller fleste pasienter vil ønske å teste ut effekten av en kolinesterasehemmer. Det er ikke å vente at alle vil ønske å fortsette behandling over tid.
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrenset at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk Cochrane oversiktsartikkel (McShane et al., 2006) på effekten av memantin ved demens, og som inkluderer subanalyser på effekt og bivirkninger av memantin hos pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers demens. I tillegg er det inkludert to systematiske oversiktsartikler (Di Santo et al., 2013), (Matsunaga et al., 2015a) som undersøker effekten av memantin ved Alzheimers demens i relasjon til alvorlighetsgrad.
Cochrane-oversiktsartikkelen til McShane et al. (2006) omfatter tre randomiserte kontrollerte studier på pasienter med mild til moderat grad av Alheimers demens. Evidenskvaliteten er gjennomgående lav-moderat. Resultatene indikerer at behandling med memantin over et halvt år på denne pasientgruppen kun har en marginal positiv effekt på kognisjon (ca 1 poeng på en skala fra 0-70 poeng), en marginal positiv effekt på global funksjon (0,13 poeng på en skala fra 1-7 poeng), og ingen effekt på ADL-funksjon. Resultatene i Cochrane-oversiktsartikkelen blir i det vesentlige bekreftet i de to systematiske oversiktsartiklene (Di Santo et al., 2013; Matsunaga et al., 2015a) som rapporterer at effekten av memantin på pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens er beskjeden for kognisjon og fraværende for ADL-funksjon.
Memantin tolereres gjennomgående godt. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller mellom aktiv behandlingsgruppe og placebogruppe i rapporterer bivirkninger eller antall pasienter som trekker seg under behandlingsperioden (inntil 24-52 uker) på grunn av bivirkninger (Matsunaga et al., 2015a) med mulig unntak av somnolens (lav evidenskvalitet) (McShane et al., 2006).
Kunnskapsgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild-moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikante effekter på de sentrale utfallsmålene slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon (Matsunaga et al., 2015b).
Evidensgrunnlaget er basert på fire systematiske oversiktsartikler (Birks, 2006; Birks et al., 2015; Birks & Harvey, 2006; Cooper et al., 2013) og en systematisk underlagsrapport som ligger til grunn for NICE-retningslinjen for behandling av demenssykdommer (Bond et al., 2012; Hyde et al., 2013). Studiene omfatter pasienter med mild og moderat grad av Alzheimers demens, tilsvarende MMSE-skår mellom 10 og 26 ved behandlingsstart.
Kolinesterasehemmere (donepezil, galantamin og rivastigmin) har konsistente, statistisk signifikante effekter på globale kognitive evner, global funksjon og ADL, men effektene er moderate og noen bivirkninger, spesielt gastrointestinale, forekommer hyppig. Det er ikke funnet relevant forskningslitteratur om disse legemidlene kan ha positiv effekt på livskvalitet, tid til sykehjemsinnleggelse eller overlevelse (Bond et al., 2012; Cooper et al., 2013). Det er ikke grunnlag for å anbefale én type kolinesterasehemmere fremfor en annen (Birks, 2006; Bond et al., 2012).
Se resultattabell (PDF)
Pasienter med moderat grad av Alzheimers demens eller moderat grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens bør tilbys symptomatisk behandling med en kolinesterasehemmer (donepezil, rivastigmin eller galantamin). Moderat sykdomsgrad er definert som at personen trenger personlig assistanse til noen hverdagslige gjøremål, for eksempel påkledning (jr. ICD-10).
Dersom én kolinesterasehemmer ikke tolereres eller er uten effekt, anbefales det å bytte til en annen type kolinesterasehemmer. Den høye forekomsten av gastrointestinale bivirkninger gjør at pasientens ernæringsstatus og vekt bør registreres og følges opp.
I de tilfeller der kolinesterasehemmere ikke gir tilfredsstillende resultat, anbefales å tilby memantin i stedet for kolinesterasehemmer. Samtidig behandling med både kolinesterasehemmer og memantin foreslås ikke.
Ved behandlingsoppstart skal det som regel foretas en EKG-undersøkelse av pasienten. Vurder en EKG-undersøkelse ved dosejusteringer på grunn av virkestoffenes potensielle vagotone effekt på hjerterytmen (bradykardi).
Unngå i utgangspunktet samtidige behandlinger med legemidler med antikolinerge effekter, selv om det i visse tilfeller kan være nødvendig etter en helhetlig klinisk vurdering. Ta aktivt pasienten og pårørende (etter samtykke) med på råd i slike tilfeller. Eksempler på legemidler med antikolinerg effekt er antipsykotika, trisykliske antidepressiva, midler mot urininkontinens og førstegenerasjons antihistaminer.
Kunnskapsgrunnlaget viser at de hyppigste bivirkningene av kolinesterasehemmerne er gastrointestinale (slik som kvalme, diaré, oppkast og redusert appetitt) og hodepine. I tilfeller der det rapporteres om svimmelhet, synkope og/eller kramper som bivirkning, vurder å gjennomføre en EKG-undersøkelse.
For detaljert praktisk informasjon om sekundærprofylakse, se Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.
Tabell: Anbefalt dosering av kolinesterasehemmere og memantin (PDF)
Ved moderat sykdomsgrad forventer arbeidsgruppen i gjennomsnitt noe bedre effekt av kolinesterasehemmere enn av memantin, men for pasienter som ikke viser effekt av kolinesterasehemmere, eller som ikke tolererer kolinesterasehemmere, anbefales det å tilby pasienten memantin.
Kombinasjonsbehandling med memantin og donepezil, sammenlignet med donepezil monoterapi, viser ingen dokumentert effekt på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom, verken på kognisjon, ADL-funksjon eller global funksjon.
Birks J: Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD005593
Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J: Rivastigmine for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2015;9 CD001191
Birks J, Harvey RJ: Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD001190
Bond M, Rogers G, Peters J, Anderson R, Hoyle M, Miners A, Moxham T, Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C: The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health technology assessment (Winchester, England) 2012;16(21):1-470
Cooper C, Mukadam N, Katona C, Lyketsos CG, Blazer D, Ames D, Rabins P, Brodaty H, de Mendonça Lima C, Livingston G: Systematic review of the effectiveness of pharmacologic interventions to improve quality of life and well-being in people with dementia. The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry 2013;21(2):173-83
Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M: A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's disease: JAD 2013;35(2):349-61
Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P.
Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Mar 8; 366(10):893-903.
Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, Jeffreys M, Davis S, Thokala P, Moxham T: Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age and ageing 2013;42(1):14-20
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PloS one 2015a;10(4):e0123289
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N : Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis.. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) 2015b;18(5):pyu115
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N: Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, Galimberti D, Georges J, Heneka MT, Hort J, Laczó J, Molinuevo JL, O'Brien JT, Religa D, Scheltens P, Schott JM, Sorbi S : EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease.. European journal of neurology 2015;22(6):889-98
Aktuell forskningsdokumentasjon viser en liten/moderat effekt av kolinesterasehemmere på kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon. Ifølge Birks (2005) hadde pasienter som fikk kolinesterasehemmere over en 6-måneders periode, i gjennomsnitt bedre kognitiv funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 70) og bedre ADL-funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 100) enn pasienter som fikk placebo. Bivirkninger er vanlige, særlig gastrointestinale bivirkninger som kvalme (NNH=5, 95 % KI 4-5), oppkast (NNH=7, 95 % KI 6-8), redusert appetitt (NNT=12, 95 % KI 9-17), diaré (NNH=17, 95% KI 12-25), men de er ofte forbigående.
Evidensgrunnlaget er sprikende, men indikerer en liten statistisk signifikant effekt av memantin på kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon hos pasienter med Alzheimers demens og blandet Alzheimers og vaskulær demens, og som omfatter både kognisjon, ADL- funksjon og global funksjon. Effektene er bedre for pasienter med moderat-alvorlig grad av demens enn for pasienter med mild-moderat grad av demens. Dokumentasjonen viser at etter et halvt års behandling oppnådde pasienter med moderat-alvorlig demens som mottok memantin, i gjennomsnitt bedre kognitiv funksjon (ca. 3 poeng på en skala fra 0 til 100), bedre ADL-funksjon (ca. 1,5 poeng på en skala fra 0-78) og bedre global funksjon (ca. 0,3 poeng på en skala fra 1 til 7) sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Pasienter med mild-moderat grad av demens viste etter et halvt års behandling med memantin kun marginalt bedre kognitiv funksjon enn pasienter som fikk placebo (ca. ett poeng på en skala fra 0 til 70), mens behandlingen i liten/ingen grad viste effekt på pasientenes globale tilstand eller ADL-funksjon. Memantin ser ut til å tolereres godt, men kvaliteten på dokumentasjonen er for dårlig til å trekke sikre konklusjoner om en del bivirkninger som pasientene sannsynligvis vil vurdere som viktig.
Evidensgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild-moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikant effekt på de sentrale utfallsmålene inklusive kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon.
For kolinesterasehemmere er kvaliteten på dokumentasjonen moderat til høy for de fleste relevante utfall, mens den for memantin er lav til moderat. Det mangler relevante studier som direkte sammenligninger effekten av kolinesterasehemmere versus memantin.
Det antas at de fleste pasienter vil ha et ønske om å prøve ut kolinesterasehemmere, eventuelt memantin. De pasientene som opplever fravær av effekt og/eller vedvarende bivirkninger av kolinesterasehemmere, kan oppleve at fordelene ikke veier opp for ulempene. Memantin tolereres gjennomgående bedre, og kan i slike tilfeller utgjøre et godt alternativ.
Den systematiske oversiktsartikkelen til Matsunaga et al. (2015) omfatter ni randomiserte kontrollerte studier av memantin monoterapi med totalt 2433 pasienter (≥50 år) diagnostisert med mulig eller sannsynlig mild-alvorlig grad av Alzheimers demens i henhold til NINCDS-ADRDA og DSM-IV kriterier. MMSE-skårene ved inklusjon var 3-23 poeng. Oppfølgingstid for effektmål var 24-52 uker.
For Alzheimers demensgruppen som helhet viser meta-analysen til Matsunaga et al. ( 2015) at memantin har en statistisk signifikant effekt på kognitiv funksjon, ADL-funksjon, global funksjon og grad av demens. Subanalyse av en heterogen gruppe pasienter med mild og moderat av Alzheimers demens (2 studier, n=885) samt pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens (7 studier, n=1554), viste at memantin har best effekt på kognisjon ved moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. Memantin tolereres gjennomgående godt, og ifølge Matsunaga et al. (2015) er det ingen statistisk signifikant forskjell i frafall under behandlingsperioden på grunn av bivirkninger i placebogruppen sammenlignet med aktiv behandlingsgruppe. De påviste positive effektene og god toleranse for memantin bekreftes i Cochrane-oversiktsartikkelen (McShane et al., 2006) med unntak av at somnolens i denne oversikten ble rapportert som bivirkning ved mild og moderat grad av Alzheimers demens.
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Schmidt et al., 2015) som omfatter fire randomiserte kontrollerte studier (total n=1549) av pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. MMSE ved inklusjon var 3-14 poeng. De inkluderte studiene har en oppfølgingsperiode på 24-30 uker. Inkluderte pasienter sto allerede på en kolinesterasehemmer, og memantin ble gitt som "add on" til behandlingsgruppene. Det er ikke identifisert oversikter eller studier som sammenligner kombinasjonsbehandling versus memantin monoterapi.
Resultatene viser at kombinasjonsbehandling memantin/donepezil sammenlignet med donepezil monoterapi blant pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens har en liten statistisk signifikant effekt på kognisjon og globalt klinisk inntrykk, mens for ADL-funksjon er effekten fraværende. I ett en av studiene (Howard et al., 2012) inkludert i Matsunaga et al. (2015) ble det også gjort oppfølgingsundersøkelse etter 52 uker (det primære endepunkt), og resultatene viste da ingen statistisk signifikant effekt av kombinasjonsbehandling på kognisjon, ADL, samt pasient og pårørendes helserelaterte livskvalitet. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller i opptreden av alvorlige bivirkninger mellom aktiv kombinasjonsbehandling og kolinesterase monoterapi.
For kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin viser en annen systematisk oversiktsartikkel (Matsunaga et al., 2015) at effekten på de sentrale utfallsmålene, slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon, trolig er bedre for pasienter med moderat-alvorlig grad av Alzheimers demens enn for pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens.
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk Cochrane oversiktsartikkel (McShane et al., 2006) på effekten av memantin ved demens, og som inkluderer subanalyser på effekt og bivirkninger av memantin hos pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers demens. I tillegg er det inkludert to systematiske oversiktsartikler (Di Santo et al., 2013), (Matsunaga et al., 2015a) som undersøker effekten av memantin ved Alzheimers demens i relasjon til alvorlighetsgrad.
Cochrane-oversiktsartikkelen til McShane et al. (2006) omfatter tre randomiserte kontrollerte studier på pasienter med mild til moderat grad av Alheimers demens. Evidenskvaliteten er gjennomgående lav-moderat. Resultatene indikerer at behandling med memantin over et halvt år på denne pasientgruppen kun har en marginal positiv effekt på kognisjon (ca 1 poeng på en skala fra 0-70 poeng), en marginal positiv effekt på global funksjon (0,13 poeng på en skala fra 1-7 poeng), og ingen effekt på ADL-funksjon. Resultatene i Cochrane-oversiktsartikkelen blir i det vesentlige bekreftet i de to systematiske oversiktsartiklene (Di Santo et al., 2013; Matsunaga et al., 2015a) som rapporterer at effekten av memantin på pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens er beskjeden for kognisjon og fraværende for ADL-funksjon.
Memantin tolereres gjennomgående godt. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller mellom aktiv behandlingsgruppe og placebogruppe i rapporterer bivirkninger eller antall pasienter som trekker seg under behandlingsperioden (inntil 24-52 uker) på grunn av bivirkninger (Matsunaga et al., 2015a) med mulig unntak av somnolens (lav evidenskvalitet) (McShane et al., 2006).
Kunnskapsgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild-moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikante effekter på de sentrale utfallsmålene slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon (Matsunaga et al., 2015b).
Evidensgrunnlaget er basert på fire systematiske oversiktsartikler (Birks, 2006; Birks et al., 2015; Birks & Harvey, 2006; Cooper et al., 2013) og en systematisk underlagsrapport som ligger til grunn for NICE-retningslinjen for behandling av demenssykdommer (Bond et al., 2012; Hyde et al., 2013). Studiene omfatter pasienter med mild og moderat grad av Alzheimers demens, tilsvarende MMSE-skår mellom 10 og 26 ved behandlingsstart.
Kolinesterasehemmere (donepezil, galantamin og rivastigmin) har konsistente, statistisk signifikante effekter på globale kognitive evner, global funksjon og ADL, men effektene er moderate og noen bivirkninger, spesielt gastrointestinale, forekommer hyppig. Det er ikke funnet relevant forskningslitteratur om disse legemidlene kan ha positiv effekt på livskvalitet, tid til sykehjemsinnleggelse eller overlevelse (Bond et al., 2012; Cooper et al., 2013). Det er ikke grunnlag for å anbefale én type kolinesterasehemmere fremfor en annen (Birks, 2006; Bond et al., 2012).
Se resultattabell (PDF)
For pasienter med alvorlig grad av Alzheimers demens eller alvorlig grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens som ikke allerede behandles med en kolinesterasehemmer, foreslås det å tilby memantin heller enn en kolinesterasehemmer. Alvorlig sykdomsgrad er definert som at personen trenger personlig assistanse til de fleste hverdagslige gjøremål (jamfør ICD-10).
For pasienter som bruker en kolinesterasehemmer, kan det vurderes å skifte til memantin i stedet for kolinesterasehemmer.
Avgjørelser om legemiddelbruk mot demens - herunder seponering av kolinesterasehemmere eller overgang til memantin - tas i samråd med pasient og pårørende og tar hensyn til opplevde effekter og bivirkninger.
Samtidig behandling med både kolinesterasehemmer og memantin foreslås ikke.
For generelle råd om behandlingstilnærming ved symptomatisk behandling ved demens, viser vi til kapittelet Om demens. Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter.
Vurder en EKG-undersøkelse ved dosejusteringer. Dette på grunn av virkestoffenes potensielle vagotone effekt på hjerterytmen (bradykardi).
Unngå i utgangspunktet samtidige behandlinger med legemidler med antikolinerge effekter, selv om det i visse tilfeller kan være nødvendig etter en helhetlig klinisk vurdering. Ta aktivt pasienten og pårørende (etter samtykke) med på råd i slike tilfeller. Eksempler på legemidler med antikolinerg effekt er antipsykotika, trisykliske antidepressiva, midler mot urininkontinens og førstegenerasjons antihistaminer.
Kunnskapsgrunnlaget viser at de hyppigste bivirkningene av kolinesterasehemmerne er gastrointestinale (slik som kvalme, diaré, oppkast og redusert appetitt) og hodepine. Den høye forekomsten av gastrointestinale bivirkninger gjør det nødvendig å registrere og følge opp pasientens ernæringsstatus og vekt. I tilfeller der det rapporteres om svimmelhet, synkope og/eller kramper som bivirkning, vurder å gjennomføre en EKG-undersøkelse.
Tabell: Anbefalt dosering av kolinesterasehemmere og memantin (PDF)
Kunnskapsgrunnlaget er begrenset når det gjelder bruk av kolinesterasehemmer monoterapi ved alvorlig grad av demens, definert i studiene som total MMSE-skår<10. Den forventede gjennomsnittlige effekten på overordnet kognisjonsnivå uttrykt i total MMSE-skår (skala 0-30 poeng) er ca 0,7-1,1 poeng over en 6-månedersperiode sammenlignet med pasienter som blir gitt placebo (De Santo et al., 2013).
For pasienter med total MMSE-skår<10 poeng vurderes det som høyst tvilsomt om en effekt på mindre enn ett MMSE-poeng har klinisk betydning. Spesielt fordi effekter på ADL-funksjon ikke er dokumentert. I tillegg må det tas hensyn til at personer med alvorlig grad av demens er en spesielt sårbar pasientgruppe der mange har nedsatt kognitiv evne til å rapportere bivirkninger.
Bivirkninger og uhelse kan dermed lettere overses av pårørende og helsepersonell. Memantin er vist å ha minst like stor effekt som kolinesterasehemmere for denne pasientgruppen, og er assosiert med færre bivirkninger. Praktisk erfaring tilsier at Memantin utgjør et bedre alternativ enn kolinesterasehemmere for denne populasjonen. Til grunn for anbefalingene om bruk av memantin mot demens ligger evidensgrunnlaget til NICE-demensretningslinjen (Bond et al., 2012; Hyde et al., 2013) og to systematiske oversiktsartikler (Matsunaga et al., 2015; McShane et al., 2006).
Når det gjelder pasienter som allerede anvender en kolinesterasehemmer, bør avgjørelsen om å fortsette med eller seponere legemiddelet skje i samråd med pasient og pårørende med utgangspunkt i opplevde effekter og bivirkninger. Det er vist at pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens som allerede har anvendt donepezil over lengre tid, og som ble fulgt opp over 12 måneder, viste en liten/moderat effekt på kognisjon og ADL-funksjon sammenlignet med pasienter som seponerte legemiddelet. Dette indikerer at noen pasienter vil kunne ha nytte av å fortsette med kolinesterasehemmerbehandling, også ved alvorlig grad av Alzheimers demens så lenge det er klart at bivirkninger ikke overskrider effekt.
Kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin er vist å ha en liten statistisk signifikant effekt på kognisjon og globalt klinisk inntrykk (Schmidt et al., 2015). Et metodisk problem i aktuelle studier er imidlertid at de ikke er optimalt designet for å vurdere effekten av kombinasjonsbehandling. Pasienter som inkluderes i behandlingsgruppen, står allerede på en kolinesterasehemmer før memantin legges til (såkalte "add-on"-studier), mens pasienter i kontrollgruppen fortsetter med kolinsterasehemmer monoterapi. Det ville ha vært ønskelig med studier som sammenlignet effekten av kombinasjonsbehandling med ulike kontrollgrupper (henholdsvis kolinesterasehemmer monoterapi, memantin monoterapi og placebo). Dagens tilgjengelige forskning gir ikke grunnlag for å trekke sikre konklusjoner om effekten av kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin. Den kliniske nytten vil være minimal, da aktuelle pasienter som deltok i studiene (MMSE 3-14 poeng), i utgangspunktet har en så vidt lav funksjon at de små positive effektene ikke vil være utslagsgivende for funksjon i dagliglivet. I tillegg viste studien som var inkludert i Matsunaga et al. (2015) og hadde ett års oppfølging (Howard et al., 2012), at den minimale effekten av kombinasjonsbehandling etter 6 måneder ikke var til stede etter ett år; verken på kognisjon, ADL, eller pasient og pårørendes helserelaterte livskvalitet.
Bond M, Rogers G, Peters J, Anderson R, Hoyle M, Miners A, Moxham T, Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C: The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health technology assessment (Winchester, England) 2012;16(21):1-470
Black SE, Doody R, Li H, McRae T, Jambor KM, Xu Y, Sun Y, Perdomo CA, Richardson S: Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69(5):459-69
Burns A, Bernabei R, Bullock R, Cruz Jentoft AJ, Frölich L, Hock C, Raivio M, Triau E, Vandewoude M, Wimo A, Came E, Van Baelen B, Hammond GL, van Oene JC, Schwalen S: Safety and efficacy of galantamine (Reminyl) in severe Alzheimer's disease (the SERAD study): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. The Lancet. Neurology 2009;8(1):39-47
Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M: A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's disease: JAD 2013;35(2):349-61
Homma A, Imai Y, Tago H, Asada T, Shigeta M, Iwamoto T, Takita M, Arimoto I, Koma H, Ohbayashi T: Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dementia and geriatric cognitive disorders 2008;25(5):399-407
Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P.
Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Mar 8; 366(10):893-903.
Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, Jeffreys M, Davis S, Thokala P, Moxham T : Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age and ageing 2013;42(1):14-20
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PloS one 2015;10(4):e0123289
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) 2015;18(5):pyu115
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N: Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, Galimberti D, Georges J, Heneka MT, Hort J, Laczó J, Molinuevo JL, O'Brien JT, Religa D, Scheltens P, Schott JM, Sorbi S: EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. European journal of neurology 2015;22(6):889-98
Winblad B, Kilander L, Eriksson S, Minthon L, Båtsman S, Wetterholm A-L, Jansson-Blixt C, Haglund A: Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet (London, England) 2006;367(9516):1057-65
Effekten av memantin ser ut til å være tilsvarende eller større enn effekten av kolinesterasehemmere alene, og memantin tolereres vanligvis bedre. Det er ikke grunn til å anta at at effekten av kombinasjonsbehandling er vesentlig bedre enn effekten av memantin alene.
Det er ingen aktuell forskningsdokumentasjon som sammenligner effekt og bivirkning av memantin og kolinesterasehemmer direkte, men den relative effekten av de to medikamentene er studert indirekte.
Kombinasjonsbehandling er sammenlignet med kolinesterasehemmer monoterapi. Ingen aktuell forskningsdokumentasjon omhandler kombinasjonsbehandling versus memantin monoterapi.
Memantin monoterapi har minst de samme positive effektene som kolinesterasehemmere, men færre bivirkninger. Med et slikt utgangspunkt er det naturlig å anta at de fleste pasientene vil velge legemiddelet med færrest bivirkninger. Unntaket kan være pasienter som allerede bruker en kolinesterasehemmer og opplever god effekt av dette, og som derfor kan være negativt innstilt til overgang til memantin.
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrenset at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Schmidt et al., 2015) som omfatter fire randomiserte kontrollerte studier (total n=1549) av pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. MMSE ved inklusjon var 3-14 poeng. De inkluderte studiene har en oppfølgingsperiode på 24-30 uker. Inkluderte pasienter sto allerede på en kolinesterasehemmer, og memantin ble gitt som "add on" til behandlingsgruppene. Det er ikke identifisert oversikter eller studier som sammenligner kombinasjonsbehandling versus memantin monoterapi.
Resultatene viser at kombinasjonsbehandling memantin/donepezil sammenlignet med donepezil monoterapi blant pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens har en liten statistisk signifikant effekt på kognisjon og globalt klinisk inntrykk, mens for ADL-funksjon er effekten fraværende. I ett en av studiene (Howard et al., 2012) inkludert i Matsunaga et al. (2015) ble det også gjort oppfølgingsundersøkelse etter 52 uker (det primære endepunkt), og resultatene viste da ingen statistisk signifikant effekt av kombinasjonsbehandling på kognisjon, ADL, samt pasient og pårørendes helserelaterte livskvalitet. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller i opptreden av alvorlige bivirkninger mellom aktiv kombinasjonsbehandling og kolinesterase monoterapi.
For kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin viser en annen systematisk oversiktsartikkel (Matsunaga et al., 2015) at effekten på de sentrale utfallsmålene, slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon, trolig er bedre for pasienter med moderat-alvorlig grad av Alzheimers demens enn for pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens.
Den systematiske oversiktsartikkelen til Matsunaga et al. (2015) omfatter ni randomiserte kontrollerte studier av memantin monoterapi med totalt 2433 pasienter (≥50 år) diagnostisert med mulig eller sannsynlig mild-alvorlig grad av Alzheimers demens i henhold til NINCDS-ADRDA og DSM-IV kriterier. MMSE-skårene ved inklusjon var 3-23 poeng. Oppfølgingstid for effektmål var 24-52 uker.
For Alzheimers demensgruppen som helhet viser meta-analysen til Matsunaga et al. ( 2015) at memantin har en statistisk signifikant effekt på kognitiv funksjon, ADL-funksjon, global funksjon og grad av demens. Subanalyse av en heterogen gruppe pasienter med mild og moderat av Alzheimers demens (2 studier, n=885) samt pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens (7 studier, n=1554), viste at memantin har best effekt på kognisjon ved moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. Memantin tolereres gjennomgående godt, og ifølge Matsunaga et al. (2015) er det ingen statistisk signifikant forskjell i frafall under behandlingsperioden på grunn av bivirkninger i placebogruppen sammenlignet med aktiv behandlingsgruppe. De påviste positive effektene og god toleranse for memantin bekreftes i Cochrane-oversiktsartikkelen (McShane et al., 2006) med unntak av at somnolens i denne oversikten ble rapportert som bivirkning ved mild og moderat grad av Alzheimers demens.
Evidensgrunnlaget er basert på en meta-analyse av effekten av kolinesterasehemmere ved Alzheimers demens i relasjon til alvorlighetsgrad (De Santo et al., 2013) der inkluderte enkeltstudier med gjennomsnittlig MMSE-skår <10 er vurdert i arbeidsgruppen (Winblad et al., 2006; Black et al, 2007; Homma et al., 2008; Burns et al., 2009). Ingen av pasientene hadde stått på en kolinesterasehemmer siste tre måneder før oppstart. Studiene er vurdert til å være av lav-moderat kvalitet, spesielt nevnes stort frafall i oppfølgingsperioden (>20%). Oppfølgingsperiode er 24-26 uker.
Studiene viser en konsistent, liten/moderat statistisk effekt på kognisjon i alle fire studier, mens for ADL-funksjoner er resultatene ikke-signifikante i tre av fire studier. Bivirkninger rapporteres å opptre like hyppig og gjennomgående være de samme som ved mild og moderat grad av Alzheimers demens.
Pasienter med vaskulær demens foreslås ikke tilbudt legemiddel mot demens av typene kolinesterasehemmere og/eller memantin.
For pasienter med diagnosen vaskulær demens og komorbid Alzheimers sykdom, se anbefalingene om Alzheimers demens eller blandet Alzheimers og vaskulær demens.
Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter. Se kapitlet Om demens.
For vaskulær demens skal de generelle diagnosekriterier for demens (finnkode.ehelse.no) være oppfylte, og annen hjerneorganisk eller psykoaktiv stoffbetinget etiologi utelukket. I tillegg skal følgende tre kriterier være oppfylte:
ICD-10 skiller mellom vaskulær demens med akutt debut, multiinfarkt demens, subkortikal vaskulær demens samt blandet kortikal og subkortikal vaskulær demens.
Sammenlignet med Alzheimers demens er det få studier som har undersøkt effekten av kolinesterasehemmere ved vaskulær demens, og kunnskapsgrunnlaget er svakt. Evidensen er basert på tre systematiske oversiktsartikler av the Cochrane Collaboration (Birks et al., 2013; Birks & Craig, 2013; Malouf &Birks, 2004), og som har oppsummert forskningen på henholdsvis rivastigmin (3 studier, n=800), galantamin (2 studier, n=1378) og donepezil (2 studier, n=1219). Studiene inkluderer en heterogen gruppe pasienter med ulik type, lokalisering og grad av cerebrovaskulær sykdom, MMSE-skår varierte mellom 10-26 poeng ved inklusjon. Oppfølgingstid i studiene var 24-26 uker.
Relevant forskingslitteratur viser at legemidlene har en statistisk signifikant effekt på global kognisjon ved vaskulær demens, men at effekten er svak. For donepezil (10 mg) var MMSE-skåre 1,1 poeng (95% KI: 0,5-1,7) høyere i intervensjonsgruppen enn i placebo-gruppen etter 6 måneder. Tilsvarende for rivastigmin var 0,6 p (95% KI: 0,11-1,09). For galantamin er det ikke brukt MMSE som effektmål, men resultater på ADAS-Cog indikerer at den kognitive effekten ligger i samme området som for rivastigmin og donepezil. Det er ikke vist at kolinesterasehemmere har positiv effekt på ADL-funksjoner, og for global funksjon er resultatene blandet med en statistisk, signifikant effekt for donepezil, men ikke for galantamin eller rivastigmin. De vanligste bivirkninger er som ved Alzheimers demens, og inkluderer kvalme, oppkast, diare, redusert appetitt og hodepine. Ingen av studiene gir indikasjon om forhøyet risiko for hypertensjon eller hjerneslag.
Helsedirektoratet vurderer at den rapporterte effekt på kognisjon og global funksjon er så beskjeden at den ikke har klinisk relevans, og at behandling med kolinesterasehemmere ikke kan foreslås tilbudt pasienter med vaskulær demens. Det er også sannsynlig at flere av de inkluderte pasientene i studiene kan ha komorbid Alzheimers sykdom, se anbefalinger under blandet Alzheimers og vaskulær demens.
Evidensgrunnlaget er basert på to systematiske oversiktsartikler oversiktsartikler (McShane et al., 2006; Kavirajan & Schneider, 2007)[ som omfatter de samme to randomiserte kontrollerte europeiske multisenter-studier (n=815). Pasientene er diagnostiserte med sannsynlig vaskulær demens i henhold til NICDS-AIREN og NINDS-AIREN, MMSE=10-22 poeng ved inklusjon. Oppfølgingstid i studiene var 28 uker.
Meta-analysene viser at memantin har ingen/liten effekt på kognisjon, og ingen effekt på global funksjon og ADL for pasienter med mild og moderat grad av vaskulær demens. Det er ikke funnet systematiske oversiktsartikler som vurderer effekt ved alvorlig grad av vaskulær demens. Memantin ble godt tolerert av pasientene, og det var ingen forskjell i frafall og rapporterte bivirkninger mellom behandlings- og placebogrupper.
Helsedirektoratet noterer at evidensgrunnlaget for behandling av vaskulær demens med memantin er mangelfullt, spesielt ved moderat til alvorlig grad av demens. Det indikerer imidlertid at positive effekter er fraværende med unntak av en beskjeden effekt på kognitiv funksjon. Det bidrar til at memantin ikke foreslås tibudt til pasienter med vaskulær demens selv om legemiddelet tolereres.
Det er sannsynlig at mange pasienter med diagnosen vaskulær demens kan ha komorbid Alzheimers sykdom. For disse gjelder anbefalingene for blandet Alzheimers og vaskulær demens.
Birks J, Craig D: Galantamine for vascular cognitive impairment. The Cochrane database of systematic reviews 2013;4 CD004746
Birks J, McGuinness B, Craig D: Rivastigmine for vascular cognitive impairment. The Cochrane database of systematic reviews 2013;5 CD004744
Malouf R, Birks J: Donepezil for vascular cognitive impairment. The Cochrane database of systematic reviews 2004;(1):CD004395
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N: Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Kavirajan H, Schneider LS: Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. The Lancet. Neurology 2007;6(9):782-92
Verken kolinesterasehemmere eller memantin har vesentlig positiv effekt på kognisjon og ADL. Memantin tolereres rimelig godt, mens bruk av kolinesterasehemmere er assosiert med ulike bivirkninger, særlig gastrointestinale
Kvaliteten på dokumentasjonen er gjennomgående svakere for vaskulær demens enn for Alzheimers demens. Lav til moderat for kolinesterasehemmere og moderat til høy for memantin.
Legemidlene ser ikke ut til å ha positive effekter, men noen kan likevel ønske å prøve ut de aktuelle legemidlene selv etter å ha blitt gitt informasjon om bivirkningene.
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrenset at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Evidensgrunnlaget er basert på to systematiske oversiktsartikler (McShane et al., 2006; Kavirajan & Schneider, 2007) som omfatter de samme to randomiserte kontrollerte europeiske multisenter-studier (n=815). Pasientene var diagnostiserte med sannsynlig vaskulær demens i henhold til NICDS-AIREN og NINDS-AIREN. Deres Mini-Mental Status Evaluering skåre (MMSE-skår) var ved inklusjon på 10-22 poeng. Oppfølgingstiden i studiene var 28 uker.
Meta-analysene viser at memantin har ingen/liten effekt på kognisjon, og ingen effekt verken på global funksjon eller ADL-funksjon for pasienter med mild og moderat grad av vaskulær demens. Det er ikke funnet relevante systematiske oversiktsartikler som vurderer effekt ved alvorlig grad av demens. Memantin tolereres godt.
Resultattabellen er basert på en systematisk Cochrane-oversikt av Malouf & Birks, 2004. Sammenlignet med Alzheimers demens er det få studier som har undersøkt effekten av kolinesterasehemmere ved vaskulær demens, og kunnskapsgrunnlaget er svakt. Kvaliteten til dokumentasjonen er gjennomgående lav til moderat, og viser svært beskjedne positive effekter av behandling i kombinasjon med økt risiko for bivirkninger.
Resultattabellen er basert på en systematisk Cochrane-oversikt av Malouf & Birks, 2004. Sammenlignet med Alzheimers demens er det få studier som har undersøkt effekten av kolinesterasehemmere ved vaskulær demens, og kunnskapsgrunnlaget er svakt. Kvaliteten til dokumentasjonen er gjennomgående moderat til lav, og viser svært beskjedne positive effekter av behandling i kombinasjon med økt risiko for bivirkninger. Statistisk signfikante bivirkninger for donepezil (10 mg) iomfatter blant annet anorexia, diaré, kvalme, unormale drømmer, kramper og leggkramer samt rhinitt.
Resultattabellen er basert på en systematisk Cochrane-oversikt av Birks et al., 2013. Sammenlignet med Alzheimers demens er det få studier som har undersøkt effekten av kolinesterasehemmere ved vaskulær demens, og kunnskapsgrunnlaget er svakt. De positive effektene av rivastigmin på kognisjon og ADL er minimale. Bivirkningene er betydelige om enn vanligvis av forbigående karakter.
Resultattabellen er basert på en systematisk Cochrane-oversikt av Birks & Craig, 2013. Sammenlignet med Alzheimers demens er det få studier som har undersøkt effekten av kolinesterasehemmere ved vaskulær demens, og kunnskapsgrunnlaget er svakt. Tilgjengelig forskningsdokumentasjon er gjennomgående av lav kvalitet, men tyder på at intervensjonen har svært begrenset positiv effekt kombinert med hyppige bivirkninger.
Pasienter med vaskulær demens bør få vaskulære risikofaktorer identifisert og behandlet med både anbefalte legemidler og livsstilstiltak for å forebygge nye vaskulære hendelser.
Se også Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.
For detaljert praktisk informasjon om sekundærprofylakse, se Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.
Pasienter med mild/moderat grad av demens med lewylegemer eller mild/moderat grad av demens ved Parkinsons sykdom, foreslås tilbudt symptomatisk behandling mot demens med en kolinesterasehemmer (rivastigmin). Kun Rivastigmin har godkjent indikasjon til symptomatisk behandling mot demens ved Parkinsons sykdom. Ingen kolinesterasehemmere har forhåndsgodkjent refusjon for behandling mot demens med lewylegemer, men refusjon kan søkes individuelt
For pasienter som har utviklet alvorlig grad av demens med lewylegemer eller alvorlig grad av demens ved Parkinsons sykdom, foreslås det å unngå oppstart av legemiddelbehandling med kolinesterasehemmer.
Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter. Se kapitlet Om demens.
ICD-10 inkluderer ikke en selvstendig kode for demens med lewylegemer, men tilstanden kan innplasseres under G31.8 - andre spesifiserte degenerative sykdommer i sentralnervesystemet. For diagnostisering av demens med lewylegemer benyttes ofte McKeith-kriterier (1999, 2005):
I. Sentralt kriterium (som er nødvendig for diagnosen sannsynlig eller mulig demens med lewylegemer):
Demens definert som en progredierende kognitiv svekkelse som er tilstrekkelig alvorlig til å påvirke alminnelig sosial eller arbeidsmessig funksjonsevne. Uttalt eller vedvarende hukommelsessvikt ses nødvendigvis ikke i de tidlige fasene, men blir som regel tydelig etter hvert som sykdommen progredierer. Svikt i oppmerksomhet, subkortikale-frontale og visuospatiale funksjoner kan være særlig uttalte.
II. Kjernekriterier (to kriterier er tilstrekkelig for diagnosen sannsynlig demens med lewylemer, ett kriterium for mulig demens med lewylegemer):
III. Supplerende kriterier (hvis det sentrale kriterium er oppfylt, sammen med ett eller flere kjernekriterier, kan diagnosen sannsynlig demens med lewylegemer stilles. Hvis ingen kjernekriterier er oppfylte, er ett eller flere supplerende kriterier tilstrekkelige til diagnosen til mulig demens med lewylegemer. Diagnosen sannsynlig demens med lewylegemer bør ikke stilles alene på bakgrunn av supplerende kriterier):
ICD-10 inkluderer demens ved Parkinsons sykdom, F02.3. De generelle ICD-10 diagnosekriteriene for demens (e-helse.no) skal være oppfylte:
Demens som utvikler seg under forløpet av konstatert Parkinsons sykdom. Ingen spesielle kliniske særtrekk ved demens ved Parkinsons er påvist.
For generelle råd om behandlingstilnærming ved symptomatisk behandling ved demens, viser vi til kapittelet Om demens. Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming,det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter.
Ved behandlingsoppstart skal det som regel foretas en EKG-undersøkelse av pasienten. Ved dosejusteringer bør EKG-undersøkelse vurderes på grunn av virkestoffenes potensielle vagotone effekt på hjerterytmen (bradykardi).
Unngå i utgangspunktet samtidige behandlinger med legemidler med antikolinerge effekter, selv om det i visse tilfelle kan være nødvendig etter en helhetlig klinisk vurdering. Ta aktivt pasienten og pårørende (etter samtykke) med på råd i slike tilfeller. Eksempler på legemidler med antikolinerg effekt er antipsykotika, trisykliske antidepressiva, midler mot urininkontinens og førstegenerasjons antihistaminer.
Kunnskapsgrunnlaget viser generelt at de hyppigste bivirkningene av kolinesterasehemmerne er gastrointestinale (slik som kvalme, diaré, oppkast og redusert appetitt) og hodepine. Den høye forekomsten av gastrointestinale bivirkninger gjør det nødvendig å registrere og følge opp pasientens ernæringsstatus og vekt . I tilfeller der det rapporteres om svimmelhet, synkope og/eller kramper som bivirkning, vurder å gjennomføre en EKG-undersøkelse.
Pasienter med demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom har økt risiko for parkinsonistiske bivirkninger ved bruk av kolinesterasehemmere, samt trolig høyere risiko for fall.
Forskningsdokumentasjonen viser at den positive effekten av kolinesterasehemmere med sannsynlighetsovervekt overstiger bivirkninger hos pasienter med mild/moderat grad av demens med lewylegemer og mild/moderat grad av demens ved Parkinsons sykdom. Det foreslås at disse pasientene gis tilbud om behandling med en kolinesterasehemmer, fortrinnsvis donepezil eller rivastigmin. Det foreligger ikke forskningsdokumentasjon med bruk av galantamin hos disse pasientgruppene.
Selv om effekten av kolinesterasehemmere er positiv på gruppenivå og enkelte pasienter vil kunne oppnå god klinisk symptomlindring, er det vanskelig på forhånd å vite hvem som vil oppnå denne effekten. Dette, i kombinasjon med hyppige forekommende bivirkninger, tilsier at det bør lages en behandlingsplan for legemiddelbruk, og at effekt og bivirkninger vurderes regelmessig under behandlingsforløpet. Seponering bør gjennomføres når samlede bivirkninger overgår effekt, eller når minst to typer kolinesterasehemmere er forsøkt uten ønsket effekt.
Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J: Rivastigmine for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2015;9 CD001191
Rolinski M, Fox C, Maidment I, McShane R : Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease dementia and cognitive impairment in Parkinson's disease.. The Cochrane database of systematic reviews 2012;3 CD006504
Wang H-F, Yu J-T, Tang S-W, Jiang T, Tan C-C, Meng X-F, Wang C, Tan M-S, Tan L : Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2015;86(2):135-43
Kolinesterasehemmere ser ut til å gi noe bedring i kognisjon, ADL-funksjon, men kan samtidig assosieres med bivirkninger, herunder noe økt risiko for parkinsonistiske symptomer.
Subgruppeanalyser viser at effekten av kolinesterasehemmere er bedre for pasienter med demens ved Parkinsons sykdom enn ved demens med lewylegemer, men nyere studier styrker evidensen for at kolinesterasehemmere også har effekt for pasienter med demens med lewylegemer.
For pasienter med mild kognitiv svikt ved Parkinsons sykdom er forskningsdokumentasjonen liten og viser at kolinesterasehemmere har en statistisk signifikant effekt på global funksjon, men den kliniske betydningen må anses som svært beskjeden. Det er ikke funnet relevant forskningsdokumentasjon på effekten av kolinesterasehemmere på kognisjon og ADL-funksjon hos pasienter med mild kognitiv svikt ved Parkinsons sykdom.
Kvaliteten på dokumentasjonen er gjennomgående lav til moderat. Det finnes ikke systematisk kunnskapsgrunnlag for pasienter med alvorlig grad av demens med lewylegemer og pasienter med alvorlig grad av demens ved Parkinsons sykdom.
Usikkerhet knyttet til både positive og negative effekter antyder at verdier og preferanser vil variere fra pasient til pasient.
Det er gjennomført litteratursøk etter relevante systematiske oversiktsartikler på effekten av kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin hos personer med demens med lewylegemer og personer med demens ved Parkinsons sykdom, men uten funn.
Evidensgrunnlaget er basert på to systematiske oversiktsartikler (Rolinski et al., 2012; Wang et al., 2015) på pasienter med demens ved Parkinsons sykdom og demens med lewylegemer. Ifølge den systematiske Cochrane-oversiktsartikkelen (Rolinski et al., 2012) har kolinesterasehemmere (donepezil og rivastigmin) en liten/moderat effekt på global funksjon, kognisjon og ADL-funksjon. Subgruppe-analyse av diagnosegrupper viser at denne effekten gjelder for pasienter med demens ved Parkinsons sykdom, mens for pasienter med demens med lewylegemer er effekten usikker.
For pasienter med mild kognitiv svikt ved Parkinsons sykdom er resultatene negative. I den systematiske oversiktsartikkelen til Wang et al. (2015) er det tilkommet ytterligere en studie på pasienter med demens med lewylegemer som styrker evidensen for at kolinesterasehemmere også har effekt på denne diagnosegruppen.
Pasienter med demens med lewylegemer eller demens ved Parkinsons sykdom, foreslås verken tilbudt memantin som monoterapi eller i kombinasjon med en kolinesterasehemmer som symptomatisk behandling mot demens.
Se egen anbefaling om legemiddel mot demens av typen kolinesterasehemmer for pasienter med demens med lewylegemer eller demens ved Parkinsons sykdom.
En liten statistisk signifikant positiv effekt av memantin på global funksjon vurdert av kliniker blir ikke bekreftet ved å måle kognisjon, ADL-funksjon eller pårørendebelastning. Memantin tolereres gjennomgående godt av pasientene. Samlet oppfattes de ønskede effektene å være så marginale at de ikke vurderes å ha klinisk relevans. Det foreligger ikke relevant forskningsdokumentasjon på kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin for disse pasientgruppene.
Wang H-F, Yu J-T, Tang S-W, Jiang T, Tan C-C, Meng X-F, Wang C, Tan M-S, Tan L : Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis.. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2015;86(2):135-43
Memantin (20 mg) er vist å ha en liten statistisk signifikant effekt på global funksjon, men ingen effekt på kognisjon, ADL-funksjon eller pårørendes stressbelastning. Når det gjennomføres subgruppeanalyser på global funksjon (målt med Clinical Global Impression of Change (CGI-C), skala 1 til 7 der 1 = normal) for henholdsvis pasienter med demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom, er behandling med memantin sammenlignet med placebo ikke statistisk signifikant forskjellig for de to gruppene (henholdsvis MD -0,41 95% KI:-1,02–0,19 og MD -0,76 95% KI: -1,93–0,42).
Det er ikke rapportert om statistisk signifikante forskjeller i forekomst av bivirkninger mellom pasienter som mottar memantin, og placebogruppen.
Det er ikke funnet relevante systematiske oversiktsartikler på effekt av kombinasjonsbehandling av kolinesterasehemmer og memantin ved demens med lewylegemer eller demens ved Parkinsons sykdom.
Kvaliteten på dokumentasjonen er gjennomgående moderat til høy.
Memantin har liten eller ingen positiv effekt på sentrale utfallsmål slik som kognisjon, ADL-funksjon eller pårørendes stressbelastning. Det er derfor liten grunn til å forvente at pasienter vil ønske behandling med memantin monoterapi eller i kombinasjonsbehandling med en kolinesterasehemmer.
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrensede at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Det er gjennomført litteratursøk etter relevante systematiske oversiktsartikler på effekten av kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin hos personer med demens med lewylegemer og personer med demens ved Parkinsons sykdom, men uten funn.
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Wang et al., 2015) om omfatter tre randomiserte studier (n=299). I oversiktsartikkelen er resultatene for demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom slått sammen. Det er forståelig ettersom de to sykdommene har et klinisk symptombilde og nevropatologi som ligner hverandre, og som tilsier at de er uttrykk for samme spektrum av lidelser. Pasientenes MMSE-skår ved inklusjon var 10-27 poeng. De inkluderte studiene har en oppfølgingstid på 16-24 uker for alle effektmål.
Evidenskvaliteten er vurdert til å være varierende fra svært lav til moderat.
Meta-analysen viser at memantin (20 mg) har en liten statistisk signifikant effekt på global funksjon (basert på klinikers vurdering) (SMD=-0,27 95% KI: -0,51 - -0,02), men ingen statistisk signifikant effekt på mål av kognisjon, ADL-funksjon eller omsorgsgivers stressbelastning. Når det gjennomføres subgruppeanalyser på global funksjon (målt med Clinical Global Impression of Change (CGIC), skala 1 til 7 der 1 = normal) for henholdsvis pasienter med demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom, er behandling med memantin sammenlignet med placebo ikke statistisk signifikant forskjellig for de to gruppene (henholdsvis MD -0,41 95% KI:-1,02–0,19 og MD -0,76 95% KI: -1,93–0,42).
Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller i antall rapporterte bivirkninger mellom pasienter som mottok aktiv behandling, og placebo-gruppen. Ei heller ble det funnet forskjeller mellom gruppene når det gjelder motoriske og parkinsonistiske symptomer, antall pasienter som trakk seg fra studiene på grunn av bivirkninger, antall alvorlige bivirkninger eller i antall dødsfall.
Pasienter med frontotemporal demens foreslås ikke tilbudt symptomatisk behandling med et legemiddel mot demens, verken kolinesterasehemmere eller memantin eller kombinasjon av disse to.
Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter. Se kapitlet Om demens.
ICD-10 inkluderer ikke en spesifikk diagnosekode for frontotemporal demens (eller underkategorier av disse), men G31.0 (lokalisert hjerneatrofi: Picks sykdom, progressiv isolert afasi) eller G31.8 (andre spesifiserte degenerative sykdommer i sentralnervesystemet) kan benyttes.
Frontotemporal demens (FTD) er en sykdomsgruppe med en heterogen klinisk symptomutforming karakterisert ved forandringer i atferd, språk og/eller motorikk. Manglende sykdomsinnsikt er svært vanlig. FTD deles vanligvis inn i undergruppene:
Til det utvidede FTD-komplekset kan også Progressiv Supranuklær Parese og Kortikobasal degenerasjon inkluderes.
Forskningsgrunnlaget er lite og av svært lav/lav kvalitet, og resultatene varierer mellom studiene. Samlet gir de ingen støtte for å anvende kolinesterasehemmere ved frontotemporal demens verken for behandling av kognitive symptomer eller ADL-funksjon.
Forskningsgrunnlaget er lite og av svært lav/lav kvalitet. Det indikerer fravær av eller minimal effekt på de sentrale effektmålene, og at memantin kan være assosiert med høyere forekomst av kognitive bivirkninger.
Boxer AL, Knopman DS, Kaufer DI, Grossman M, Onyike C, Graf-Radford N, Mendez M, Kerwin D, Lerner A, Wu C-K, Koestler M, Shapira J, Sullivan K, Klepac K, Lipowski K, Ullah J, Fields S, Kramer JH, Merrilees J, Neuhaus J, Mesulam MM, Miller BL: Memantine in patients with frontotemporal lobar degeneration: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. Neurology 2013;12(2):149-56
Li Y, Hai S, Zhou Y, Dong BR : Cholinesterase inhibitors for rarer dementias associated with neurological conditions.. The Cochrane database of systematic reviews 2015;3 CD009444
Mendez MF, Shapira JS, McMurtray A, Licht E : Preliminary findings: behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal dementia.. The American journal of geriatric psychiatry : official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry 2007;15(1):84-7
Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cattaruzza T, Cazzato G, Bava A : Rivastigmine in frontotemporal dementia: an open-label study.. Drugs & aging 2004;21(14):931-7
Nardell M, Tampi RR: Pharmacological treatments for frontotemporal dementias: a systematic review of randomized controlled trials. American journal of Alzheimer's disease and other dementias 2014;29(2):123-32
Vercelletto M, Boutoleau-Bretonnière C, Volteau C, Puel M, Auriacombe S, Sarazin M, Michel B-F, Couratier P, Thomas-Antérion C, Verpillat P, Gabelle A, Golfier V, Cerato E, Lacomblez L: Memantine in behavioral variant frontotemporal dementia: negative results. Journal of Alzheimer's disease: JAD 2011;23(4):749-59
Eksisterende studier på denne pasientgruppen er få og har ikke vist positive effekter av kolinesterasehemmere og/eller memantin på kognisjon eller ADL-funksjon. Det er grunn til å anta at kolinesterasehemmere har bivirkningsprofil som ved de vanligste demenssykdommene, samt at memantin tolereres godt av pasienter med frontotemporal demens.
Både når det gjelder kolinesterasehemmere og memantin er dokumentasjonen begrenset til 1-2 enkeltstudier med få deltakere og upresise resultater.
Kvaliteten på dokumentasjonen er svært lav til lav, og ettersom det ikke kan forventes en positiv effekt av behandling med kolinesterasehemmer og/eller memantin er det liten grunn til at pasienter skulle ønske denne behandlingen.
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrensede at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Den inkluderte systematiske oversikten (Li et al., 2015) identifiserte kun én randomisert studie (n<40). Studien viste ingen statistisk signifikante behandlingseffekter av kolinesterasehemmere verken på mål av kognisjon eller ADL-funksjon, men kvaliteten på dokumentasjonen er for lav til å kunne trekke konklusjoner om eventuelle positive effekter. To andre ikke-randomiserte enkeltstudier (Moretti et al., 2004; Mendez et al., 2007) fant heller ingen klare positive effekter. Litteraturen indikerer at bivirkningsprofilen ved bruk av kolinesterasehemmere mot frontotemporal demens er omtrent den samme som i behandling av andre demensformer.
Forskningsgrunnlaget omfatter kun to tilgjengelige enkeltstudier (Vercelletto et al., 2011; Boxer et al., 2013) og ingen av studiene finner statistisk signifikante behandlingseffekter av memantin verken på global funksjon, overordnet kognisjon, ADL-funksjon eller pårørendebelastning. I en av studiene viste pasienter behandlet med memantin en forverring i prestasjon på to kognitive tester, ordbenevning (Boston Naming Test) og prosesseringshastighet (Koding) sammenlignet med placebo-gruppen etter 6 måneder. Frontal Behavior Inventory viste en statistisk signifikant effekt i favør av behandlingsgruppen fra 3 til 12 mnd, men den kliniske betydningen vurderes å være svært beskjeden.
Pasienter med sjeldnere demenssykdommer, slik som demens ved Huntingtons sykdom, demens ved cerebral autosomalt dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati (CADASIL), demens ved multippel sklerose (MS), demens ved progressiv supranukleær parese (PSP) eller alkoholrelatert demens, foreslås ikke tilbudt legemidlene kolinesterasehemmere og/eller memantin som symptomatisk behandling mot demens.
For behandling av Wernickes encefalopati, se Nasjonal faglig retningslinje for avrusning fra rusmidler og vanedannende legemidler.
Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter. Se kapitlet Om demens.
Det finnes flere nevrologiske tilstander hvor pasienten kan utvikle demens. Eksempler er sykdommer som Huntingtons sykdom, Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL), multippel sklerose og Progressiv Supranukleær Parese (PSP).
Aktuell tilgjengelig forskning er utilstrekkelig og mangelfull, og gir ikke støtte for at kolinesterasehemmere har effekt ved andre demensformer enn Alzheimers demens, blandet Alzheimers- og vaskulær demens, demens ved Parkinsons sykdom og demens med lewylegemer.
Det er gjennomført litteratursøk etter systematiske oversiktsartikler på behandling av memantin ved andre demensformer, men uten relevante funn.
Det er gjennomført litteratursøk etter systematiske oversiktsartikler på effekten av kolinesterasehemmere og memantin ved alkoholrelatert demens, men uten relevante funn.
Li Y, Hai S, Zhou Y, Dong BR : Cholinesterase inhibitors for rarer dementias associated with neurological conditions.. The Cochrane database of systematic reviews 2015;3 CD009444
Forskningsdokumentasjonen består av én systematisk Cochrane-oversiktsartikkel (Li et al., 2015) som omfatter åtte enkeltstudier som inkluderer pasienter med sjeldnere sykdommer, slik som demens ved Huntingtons sykdom, demens ved cerebral autosomalt dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati (CADASIL), demens ved multippel sklerose, progressiv supranukleær parese (PSP). De åtte enkeltstudiene inkluderte i alt 567 deltakere. Resultater på relevante effektmål (kognisjon og ADL) er uklare, mens gastrointestinale bivirkninger opptrer hyppig.
Mangler direkte dokumentasjon, men kunnskap fra andre demensformer tilsier små forventninger til effekt.
Kolinesterasehemmere: Svært lav/lav
Memantin: Det er ikke funnet relevant forskning som har undersøkt effekt av memantin ved sjeldne demenssykdommer.
Fordi forskningsgrunnlaget er uklart og alternativene er få er det naturlig å forvente at pasientenes interesse til å teste ut medikamentet vil variere.
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrensede at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Det er gjennomført litteratursøk etter systematiske oversiktsartikler av behandling med kolinesterasehemmere ved sjeldnere demensformer. Kun én aktuell systematisk Cochrane-oversiktsartikkel (Li et al., 2015) er funnet som omfatter demens ved sjeldnere nevrologiske lidelser, inklusive Huntingtons sykdom, Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL), demens ved multippel sklerose (MS), Progressive Supranukleær Parese (PSP). Åtte randomiserte kontrollerte studier med til sammen 567 deltakere ble inkludert. Utvalgsstørrelsen var lav i alle studiene. Det var kun mulig å gjennomføre meta-analyse på noen effektmål hos pasienter med demens ved MS, mens for de andre sykdommene ble resultatene presentert narrativt. I alle de inkluderte studiene konkluderes det med at resultater på relevante effektmål (kognisjon og ADL) er uklare samtidig som gastrointestinale bivirkninger opptrer hyppigere i behandlings- enn i placebo-gruppene.
Det er ikke funnet relevante systematiske oversiktsartikler på effekten av kolinesterasehemmere og/eller memantin ved alkoholrelatert demens.
Personer med Downs syndrom eller annen utviklingshemming har stor heterogenitet i funksjonsnivå. Pasienter med Downs syndrom og demens kan, etter en individuell vurdering, gis tilbud om legemiddel mot demens i henhold til anbefalingene om kolinesterasehemmere, memantin eller kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin gitt i denne retningslinjen.
Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter. Se kapitlet Om demens.
For informasjon om oppfølging av personer med Downs syndrom eller annen utviklingshemning med demens, se kapittel Grupper som kan ha særlige behov.
Evidensgrunnlaget omfatter en systematisk Cochrane-oversiktartikkel (Livingstone et al., 2015). Den inkluderer fire randomiserte kontrollerte studier (n=192) som viser effekten av donepezil, og to randomiserte kontrollerte studier (n=192) som viser effekt av memantin hos personer med Downs syndrom og demens. Det ble søkt etter, men ikke funnet studier på kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin. Oppfølgingsperiodene i studiene var 12-24 uker for donepezil og 16-52 uker for memantin.
Verken for donepezil eller memantin ble det funnet statistisk signifikante forskjeller mellom behandlingsgruppe og placebogruppe på noen av de studerte effektmålene, inklusive global funksjon, kognitiv fungering, ADL-funksjoner og atferdsvansker.
Pasienter som ble behandlet med donepezil, rapporterte hyppigere om bivirkninger, slik som hodepine, svimmelhet og kvalme enn placebogruppen. Det var ingen forskjell i rapporterte bivirkninger mellom pasienter som ble behandlet med memantin, og placebogruppen.
Aktuell forskningslitteratur er mangelfull og indikerer at kolinesterasehemmere (donepezil) og memantin ikke har effekt mot demens ved Downs syndrom, samtidig som donepezil øker risikoen for plagsomme bivirkninger. Det mangler studier som viser effekt av kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin. På grunn av lav evidenskvalitet og få studier er det vanskelig å trekke konklusjoner på effekten av kolinesterasehemmere, memantin eller kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin hos pasienter med Downs syndrom og demens. Da personer med Downs syndrom utgjør en heterogen gruppe velger Helsedirektoratet likevel å gi råd om at personer med Downs syndrom og demens, etter en individuell vurdering, kan gis tilbud om disse legemidlene i henhold til retningslinjens generelle anbefalinger.
Det er ikke funnet relevant forskningslitteratur for andre grupper med utviklingshemming enn demens ved Downs syndrom. Personer med annen utviklingshemming utgjør også en svært heterogen gruppe, og arbeidsgruppen foreslår at symptomlindrende legemiddelbehandling mot demens følger retningslinjens generelle anbefalinger, men alltid etter en individuell vurdering.
Livingstone N, Hanratty J, McShane R, Macdonald G. Pharmacological interventions for cognitive decline in people with Down syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 10. Art. No.: CD011546. DOI: 10.1002/14651858.CD011546.pub2.
Siste faglige endring: 11. mai 2022