Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

Kapittel 5.5Etablering av utvidet normaldatasett fra aktuelle biomarkører fra filterkort

Det er nødvendig å klargjøre og vurdere om Nyfødtscreeningen har mulighet til å lagre data om flere relevante biokjemiske markører enn de som i dag inngår i nyfødtscreeningen. Hensikten er å etablere normaldatasett for screeningtilstander som er relevante litt frem i tid. Dette vil i stor grad klassifiseres som metodeutvikling, men vil også kunne være nødvendig for helsehjelp i enkelttilfeller, samt forskning.  

Forskrift om genetisk masseundersøkelse av nyfødte § 4 gjelder behandling av helseopplysninger i Nyfødtscreeningen. Lagring av blodprøver på filterkort og opplysninger er basert på samtykke. I bestemmelsens andre ledd listes det opp hvilke opplysninger som kan lagres, og etter punkt III er det hjemmel til å behandle opplysninger om analyseresultat. Etter forskriften § 3 kan blodprøvene brukes til helsehjelp, kvalitetskontroll og metodeutvikling.

Blodprøvene i nyfødtscreeningen kan lagres varig med formål om å bruke prøvene i analyser og diagnostikk knyttet til gjennomføringen av nyfødtscreeningen. Prøvene lagres videre etter analysen for å kunne dokumentere analyseresultatet og for å kunne gå tilbake og gjenta analysen dersom det oppdages for eksempel falske negative funn (kvalitetssikring). Det lagrede prøvematerialet kan også brukes til å forbedre screeningtestene og utvikle analysemetoder (metodeutvikling), jf. behandlingsbiobankloven § 11.

Materialet kan i tillegg brukes til forskning, noe som i utgangspunktet krever et eget samtykke. Etter behandlingsbiobankloven § 13 skal nytt samtykke innhentes ved ny, endret eller utvidet bruk av tidligere innsamlet biologisk materiale.  Helseforskningsloven setter strenge vilkår for forskning på materiale fra barn, jf. § 18. Forskning som inkluderer mindreårige kan bare finne sted dersom eventuell risiko eller ulempe for personen er ubetydelig, personen selv ikke motsetter seg forskningen, og det er grunn til å anta at resultatene av forskningen kan være til nytte for den aktuelle personen eller for andre personer med samme aldersspesifikke lidelse, sykdom, skade eller tilstand. Det kreves også at tilsvarende forskning ikke kan gjennomføres på personer som ikke er mindreårige.

Helseforskningsloven kapittel 6 har regler om forskningsbiobanker og forskning på humant biologisk materiale. Etter § 28 kan biologisk materiale som tidligere er innhentet i forbindelse med diagnostikk eller behandling, på visse vilkår brukes til forskning uten at det hentes inn nytt samtykke. Dette kan bare skje dersom slik forskning er av vesentlig interesse for samfunnet og hensynet til deltakernes velferd og integritet er ivaretatt.

Lagringstid for prøvene ble utvidet i 2018 fra lagring i inntil 6 år til at det ikke er begrensning i lagringstiden[68]. En del av begrunnelsen var at aktuelle sykdommer kan være svært sjeldne, og det er derfor ønskelig med flere enn seks årskull for å få et stort nok pasientgrunnlag for å utvikle nye tester..

I kapittel 3.3 beskrives prosessen for å fremskaffe kunnskapsgrunnlag, og hvordan dette tidligere er gjort. For å evaluere om en analysemetode er egnet til å bruke i screeningprogrammet, er det viktig å ha et normalmateriale, dvs. et større antall prøver fra friske barn (normalkontroller). I metodeutviklingen er det nødvendig med et stort normalmateriale for å kunne ha tilstrekkelig med data for å etablere grenseverdier for hva som anses som normalt og hva som er avvikende mønstre. Det er spesielt viktig å ha gode referansegrenser for premature barn, fordi prøver fra disse kan være vanskeligere å tolke enn resultater fra barn født til termin. Når man sammenligner resultater fra barn med kjent sykdom med normalmaterialet, kan man vurdere om analysemetoden har god nok sensitivitet og spesifisitet. Dette gir kunnskap om analysemetoden er egnet til å finne de syke barna og skille dem fra de friske, slik at metoden gir færrest mulig falske positive og negative svar.

Dagens praksis er at det kun gjøres analyse av de biokjemiske markørene som er direkte knyttet til og nødvendig for tolkning av tilstandene i dagens screeningprogram. Dette er en konservativ og streng tolkning av forskriften. I de nåværende screeninganalysene brukes det i stor grad kommersielle analyse-kit, som er ferdig sammensatte sett av reagenser og alt som trengs for å utføre de aktuelle analysene. Analysekittene tilpasses ikke hvert laboratorium/hvert lands screeningprogram, men inneholder reagenser for å kunne analysere et definert panel med biomarkører. Analysene kan derfor gi mer rådata og resultater for flere biomarkører enn det som inngår i dagens nyfødtscreeningprogram. Et eksempel på et slikt kit er NeoBase 2, som benyttes for å screene for 20 av dagens 26 screeningtilstander ved hjelp av massespektrometri. Dette er et analyse-kit som også inneholder det som trengs for å analysere markører for X-bundet adrenoleukodystrofi (X-ALD). Analysen er nå satt opp slik at disse markørene er aktivt fjernet, og analysene genererer derfor ikke rådata og resultater for dette. Dersom det i fremtiden blir aktuelt å inkludere X-ALD i nyfødtscreening, finnes det derfor ikke normaldatasett for de aktuelle markørene, og det vil ta en del tid på å få etablert et normalmateriale. X-ALD er en tilstand som er på RUSP-listen[69] i USA.

I tidligere prosesser og den nåværende prosessen som gjelder blant annet ureasyklusdefekter og metakromatisk leukodystrofi, for inkludering av nye tilstander i screeningen er det benyttet prøver fra barn som er eldre enn normal debutalder for symptomer for den aktuelle sykdommen for å etablere normaldatasett. Barna er dermed for gammel til at funn som eventuelt gjøres får betydning (det gjøres ikke utilsiktede funn fordi barnet har fått symptomer før analysen utføres). Ulempen ved å etablere et normaldatasett ved hjelp av eldre prøver som er lagret i filterkort, er at biomarkører degraderes over tid. Dette må det korrigeres for. Ved oppstart av screening må nye prøver, som ikke er lagret, allikevel analyseres for å etablere gode referanseområder for gjeldende biomarkør. 

Analyse og lagring av normaldata for flere biomarkører enn kun de som er nødvendig for eventuelt å påvise sykdommer i Nyfødtscreeningen, vil medføre at degradering av prøven unngås. Det vil videre kunne legges til rette for at etablering og validering av analyser for nye tilstander kan gjøres smidigere, være mer tids- og ressurseffektivt og bruke mindre prøvemateriale enn hvordan dette gjøres i dag. Dette er beskrevet mer utfyllende i avsnittene nedenfor.

Å utføre tilleggsanalyser for relevante biokjemiske markører betyr i praksis å overføre informasjon/resultater for de aktuelle biomarkørene fra blodprøven i filterkortet til analyseresultater som lagres elektronisk. Prøvematerialet på filterkortet forringes, som nevnt, over tid, og vil etter en viss tid ikke kunne brukes til å videreutvikle Nyfødtscreeningen. Ved å analysere prøvene for et utvidet antall biomarkører vil det bli mulig å bruke materialet over lenger tid, blant annet for å utrede nye tilstander som kan være aktuelt å inkludere i Nyfødtscreeningen. Et slikt tilgjengelig datasett kan bidra til å gjøre prosessene som skal til for å få på plass et kunnskapsgrunnlag raskere sammenlignet med i dag. Dette er spesielt viktig for å etablere et normaldatasett for validering av nye testmetoder og biomarkører til bruk i screeningen. Normaldatasettet bør som i dag kunne brukes til helsehjelp, metodeutvikling, og også forskning dersom samtykke foreligger. Et eksempel på bruk til helsehjelp kan være å hente ut analyseresultater dersom det er mistanke om sykdom hos et barn (og sykdommen ikke inngår i screeningprogrammet allerede).  

Lagring av blod på filterkort over tid har den utfordringen at stabiliteten til flere av biomarkørene varierer. Et eksempel på dette er aminosyrer, som er en viktig gruppe biomarkører i nyfødtscreening. Det er påvist at det skjer en degradering og reduksjon i målt konsentrasjon av aminosyrer over en femårs periode[70].  Etter vedtaket om varig lagring av prøvene i biobank, vil mange av prøvene også lagres i mer enn fem år, og det er sannsynlig at også en rekke andre grupper av biokjemiske markører vil degraderes. Hvis man ved en senere anledning skal hente frem prøver (kjente positive prøver og normalprøver) vil det være behov for "tidsmatchede" kontrollprøver for å korrigere for stabilitet, det vil si at man henter ut og analyserer normalprøver fra samme tidsperiode og er lagret like lenge. Dette vil gi en usikkerhet i tolkning og etablering av referansegrenser for nye analyser/tester for nye tilstander. Hvis et utvidet antall biokjemiske markører/normaldatasett kan lagres på en annen måte enn i filterkortet, og fortrinnsvis elektronisk, kan man unngå dette problemet.

DNA i filterkortet er mer stabilt enn biomarkører, og det er ikke samme behov for å etablere normaldatasett for dette. Vi har derfor ikke her utredet nærmere om det er behov for andre regler enn det som er foreslått i Genomutredningen[71], dersom genomdata fra nyfødte skal kunne analyseres, lagres og brukes til kvalitetssikring, helsehjelp og forskning. I Genomutredningen, som ble levert fra Helsedirektoratet til departementet i desember 2023, har Helsedirektoratet anbefalt at flere problemstillinger utredes videre i forbindelse med at genomutredning av barn blir mer vanlig.

Blodprøvene som tas av de nyfødte inneholder begrensede mengder materiale, og mulighet for forskning og metodeutvikling er derfor begrenset. Hvis biomarkører lagres elektronisk vil dette gi bedre muligheter til å gjøre eller teste ut flere analyser parallelt, og dette igjen vil gi mer effektiv bruk av dette materialet. I motsetning til DNA, gir en begrenset biokjemisk profil et øyeblikksbilde som forandrer seg på kort tid. Det er derfor ikke mulig å identifisere individer på bakgrunn av en biokjemisk profil alene, med unntak av individer med spesielt avvikende mønster av biomarkører, som for eksempel ved en sjelden metabolsk sykdom. Selv i slike tilfeller vil det være vanskelig å identifisere enkeltpersoner kun på bakgrunn av biokjemisk profil. Siden biobanker inneholder et begrenset prøvemateriale for hvert individ, er det vanlig at forskningsprosjekter tilbakefører sine analyselyseresultater til biobanken slik at analyseresultatene kan benyttes av biobanken og andre forskere. Nyfødtscreeningens biobank planlegger å legge seg på denne praksisen, forutsatt rettslig grunnlag.

Ved metodeutvikling og vurdering av en ny analysemetode er det av stor betydning å ha et større normalmateriale å sammenligne resultater fra syke og friske barn. Dersom det hadde vært mulig å hente frem og prosessere tidligere analyserte rådata, ville man spart mye tid og ressurser.

Man kan se for seg flere nivåer for etablering av utvidet normaldatasett sammenlignet med det som gjøres i dag:

  1. Analyse av alle biokjemiske markører som kommer i ferdige analyse-kit som allerede benyttes. Et eksempel med X-ALD er nevnt i avsnittet over. Det finnes også flere eksempler på andre aktuelle markører. Internasjonalt er det mye oppmerksomhet rundt screening av lysosomale sykdommer, da spesielt mykopolysakkaridose type 1 (MPS1). Det finnes ferdige analyse-kit for screening av MPS1 sammen med fem andre lysosomale sykdommer, som det i dag ikke finnes god nok behandling for, derfor er de ennå ikke gode kandidater for screening. Dersom det på sikt blir oppstart av screening for MPS1 og man tar i bruk et analyse-kit for flere sykdommer, kunne det være hensiktsmessig å generere data for de fem andre sykdommene også, selv om man på analysetidspunktet ikke går gjennom og ser på disse dataene. Lagring av data ville forenkle prosessen ved en eventuell senere vurdering om inkludering av disse sykdommene.
  2. Aktivt legge til flere biomarkører for tilstander som det kan være aktuelt å etablere screening for i en etablert metode. Det mest nærliggende er tilstander som er beskrevet og anbefalt i RUSP (Recommended Uniform Screening Panel i USA). Før tilstander inkluderes i RUSP er det gjort nøye vurdering og evaluering i henhold til etablerte screeningkriterier. Men ikke alle tilstandene i RUSP-panelet er aktuelle å screene for i Norge.
  3. Utvikling av en bredere, men målrettet tilleggsanalyse/metode, med et større utvalg biomarkører enn i punktene overfor. Dette vil da være kjente biomarkører for en rekke tilstander som kan bli aktuelle for screening, men som ennå ikke er vurdert eller tatt inn i screeningprogrammer (eller i RUSP).
  4. Etablere en bred og mer overordnet/mindre målrettet tilleggsanalyse der man henter data fra en større/bredere mengde biomarkører. Dette er mer aktuelt dersom man på sikt ønsker å vurdere nye tilstander der biomarkører ikke nødvendigvis er kjent, og dersom det kan være mer aktuelt å se på et metabolske mønstre for å vurdere sykdomsrisiko. Sammenlignet med punktene over er dette mer utforskende enn målrettet, og må regnes som forskning.

For metodeutvikling og utvikling av screeningtilbudet er det per i dag hovedsakelig punkt 1) og 2) som er de mest aktuelle, men muligens også punkt 3). Det siste punktet er mer aktuelt i forbindelse med forskningsprosjekter, da det er ressurskrevende og krever helt annen type instrumentering enn i dag, og er ikke realistisk for en stor mengde prøver per i dag. Det reiser også andre problemstillinger knyttet til screeningkriteriene.

Behandling av data/resultater:
Etter at analysen er gjennomført på instrumentet, genereres rådata for alle biomarkørene som er definert i den aktuelle analysen. På dette nivået kan ikke dataene leses og tolkes, data må først gjennom et nivå av prosessering og kalkulering med dataverktøy hvor man har definert hvilke biomarkører man skal hente ut data fra. Det er viktig å skille mellom hvilke data som genereres i metoden (rådata) og hva som går videre til prosessering/kalkulering og tolkning og medisinsk vurdering. Ved en eventuell tilleggsanalyse som beskrevet over kan man da legge opp til at rådataene kvalitetssikres mot de kvalitetskontrollene som ligger inne i analysen, men resultatene fra det utvidete datamaterialet vises ikke når man ser på resultatet fra screeningprøven og går ikke videre til prosessering etc. Man går kun videre til prosessering, kalkulering og tolkning for de biomarkørene som er knyttet tilstandene som er i screeningpanelet. Rådataene fra andre biomarkører kan lagres trygt på en server, og hentes frem for prosessering når det blir aktuelt.

En fordel med å kunne lagre rådata fra flere biomarkører i blodprøven, er at disse kvalitetssikres og lagres rett etter prøven er tatt, og har derfor ikke de stabilitetsutfordringene som prøver som biomarkører som er lagret i filterkortene. Når man skal etablere referansegrenser og normalområde for nye markører, vil dette være en stor fordel, se over. Det biokjemiske datamaterialet kan lagres enten avidentifisert eller med tilknyttet personopplysninger. Selv om datamaterialet lagres personidentifisert, kan det benyttes avidentifisert (det vil si at direkte personidentifiserende opplysninger er byttet ut med løpenummer) på flere måter, blant annet ved å analysere biomarkørene enkeltstående på tvers av individer uten at man samtidig undersøker hele den biokjemiske profilen. Avidentifiserte biokjemiske profiler er som regel ikke personidentifiserbare alene, men bare dersom individet har et helt spesielt avvikende biomarkør-mønster, som for eksempel ved en sjelden metabolsk tilstand.

Lagring av analyseresultater/biomarkører vil være omfattet av retten til innsyn på vanlig måte. Vi legger til grunn at opplysningene som registreres i nyfødtscreeningen følger reglene i pasient- og brukerrettighetsloven kapittel 5.

 

[70] Important Lessons on Long-Term Stability of Amino Acids in Stored Dried Blood Spots” Int J Neonatal Screen, 2023 Jun 21;9(3):34 AM Dijkstra et. al. Pubmed-ID: 37489487

[71] Rapport fra Helsedirektoratet med vedlegg: Juridiske og etiske sider ved etablering av nasjonalt genomsenter med registerløsninger. Juridiske og etiske sider ved etablering av nasjonalt genomsenter med registerløsninger - Helsedirektoratet

Siste faglige endring: 26. juni 2024