Kapittel 7.6 Kommentarer til endringene i bioteknologiloven kapittel 6

Endring i definisjonen av genterapi i § 6-1

Før lovendringen i 2020 var genterapi definert slik: «overføring av genetisk materiale til humane celler for medisinske formål eller for å påvirke biologiske funksjoner».

Lovendringen som ble vedtatt i 2020 (se punkt 7.2.1) er i samsvar med direktoratets anbefalinger om å harmonisere regelverket. Profylaktiske vaksiner er ikke lenger definert som genterapi etter bioteknologiloven, og både regelverk for legemidler og bioteknologiloven omfatter overføring av genbaserte medisinske produkter til mennesker.

I kapittel 7.3 har vi vist hvordan endring i definisjon av genterapi i bioteknologiloven har påvirket hva som anses som genterapi i Norge. Oversiktene er basert på saker som er sendt til Helsedirektoratet for vurdering, oversikter fra Nye Metoder og informasjon fra Statens legemiddelverk/Direktoratet for medisinske produkter.

Endring i definisjonen fører til at en del legemidler som innebærer overføring av genetisk materiale (inkludert nukleotider, siRNA etc.) til humane celler eller til mennesker, ikke lenger regnes som genterapi i Norge. Blant legemidlene som er listet opp i oversiktene i kapittel 7.3, har vi bare identifisert noen få som ikke lenger anses som genterapi i Norge. Alle var tidligere ansett som genterapi etter bioteknologiloven, men ikke etter direktivet om avanserte terapier (ATMP). De aktuelle legemidlene er:

• Onkolytiske virus: ONCOS-102 genmodifisert, replikasjonskompetent adenovirus med onkolytisk effekt til behandling av ondartet føflekkreft.
• DNA-basert vaksine: VB.10-16 en terapeutisk DNA-basert vaksine mot HPV-16 positiv livmorhalskreft.
• Spinraza eller nusinersen (Spinal muskelatrofi) - et syntetisk antisense mRNA-molekyl.
• Legemiddel basert på siRNA: Givlaari (givosiran) som er basert på overføring av si RNA (small interfering RNA) for behandling av akutt hepatisk porfyri (AHP).

Alle disse eksemplene er legemidler som skal vurderes av Direktoratet for medisinske produkter (DMP) før de kan markedsføres eller tas i bruk i Norge.

Direktoratet har ikke vurdert noen saker med bruk av legemidler basert på siRNA eller annen overføring av nukleotider verken før eller etter lovendringen. Vi kjenner ikke til om noen slike legemidler har fått markedsføringstillatelse i Norge, men flere er vurdert av det Europeiske legemiddelbyrået (EMA).

Vilkår for genterapi jf. bioteknologiloven § 6-2

Ved lovendringen i 2020, fjernet lovgiver vilkår om at sykdom som behandles med genterapi skal være alvorlig. Helsedirektoratet støttet dette.

Vilkår for genterapi mv. i § 6-2 er nå:
«Genterapi kan bare benyttes for behandling av sykdom eller for å hindre at sykdom oppstår.

Genterapi og annen overføring av genetisk materiale til humane celler, foster og befruktede egg som medfører genetiske endringer som går i arv i kjønnsceller er forbudt.»

Kravet om «alvorlig sykdom» er fjernet

I rapporten Evaluering av bioteknologiloven 2015 (PDF) stilte direktoratet spørsmål ved kravet om alvorlig sykdom, blant annet ut fra de vurderingene som alltid gjøres ved bruk av legemidler

«(…) Legemiddelverket [379] vurderer kvalitet, risiko og nytte mv. av legemidler som omfattes av EUs forordning om avansert terapi, som for eksempel genterapi. I det ligger en vurdering av risiko mot nytte for de aktuelle pasientgruppene. Når risiko og effekt ved genterapi vurderes, er det naturlig å sammenligne med risiko og effekt ved alternative, etablerte behandlingsmetoder.

Vurdering av risiko og usikkerhet mot forventet nytte vil med dagens kunnskap tilfredsstille kravet om alvorlig sykdom – slik innholdet i dette begrepet er beskrevet i Ot.prp. nr. 64 (2002–2003). Det kan være andre situasjoner der genterapi fremstår som det beste behandlingsalternativet mht. risiko, usikkerhet og nytte, selv om sykdommen i seg selv ikke anes som alvorlig, i bioteknologilovens forstand. Usikkerhets-/nyttevurderinger vil også for denne kategorien sykdommer være til hinder for at genterapi tas i bruk – med mindre mulige fordeler ved behandlinger er større enn antatt risiko og usikkerhet.

På denne bakgrunn kan det stilles spørsmål ved om kravet om at genterapi bare kan brukes ved ‘alvorlig sykdom’ skal videreføres (…)».

Ut fra informasjonen vi har innhentet fra Nye Metoder og Direktoratet for medisinske produkter, har vi ikke grunnlag for å si at det å fjerne vilkår om at sykdommen skal være alvorlig har ført til en «utglidning» i bruk av genterapi. Vi ser ingen store forskjeller i indikasjoner for bruk av genterapi før og etter at dette vilkåret ble tatt ut av loven.

Formålsbegrensningen i § 6-2 første ledd

Vilkår eller formålsbegrensning for bruk av genterapi ble ikke endret i 2020. Det står fremdeles i § 6-2 at «Genterapi kan bare benyttes for behandling av sykdom eller for å hindre at sykdom oppstår».

Definisjonen av genterapi i § 6-1 er imidlertid endret, fra «Med genterapi menes i denne loven overføring av genetisk materiale til humane celler for medisinske formål eller for å påvirke biologiske funksjoner» til «Med genterapi menes i denne loven legemidler som er omfattet av definisjonen i forordning om avanserte terapier (EU) nr. 1394/2007 (lovdata.no) artikkel 2, jf. direktiv 2001/83 (lovdata.no) (legemiddeldirektivet) bilag 1 del IV pkt. 2.1».

Endringen i definisjonen § 6-1 har betydning for hva som nå anses som genterapi etter bioteknologiloven, og kan derfor endre regulering av hva slags terapier formålsbegrensningen i bestemmelsens første ledd vil omfatte.
Som nevnt i punkt 1.3, har artikkel 13 i biomedisinkonvensjonen en formålsbegrensning som ikke bare gjelder legemidler som er å anse som genterapi etter forordningen om avanserte terapier, men som gjelder alle typer modifisering av menneskers arveanlegg [380].

Det kan stilles spørsmål om nåværende vilkår/formålsbegrensning for genterapi i bioteknologiloven § 6-2 første ledd er i samsvar med formålsbegrensningen i biomedisinkonvensjonens artikkel 13 [381]. Med andre ord, om nåværende § 6-2 første ledd omfatter modifisering av menneskers arveanlegg ved hjelp av metoder som ikke er genterapi etter definisjonen i bioteknologiloven eller legemiddellovgivningen.

Vi er også i tvil om vårt regelverk har en tydelig formålsavgrensning overføring av genetisk materiale som omfattes av artikkel 13, og som etter artikkel 13 kun tillater modifisering av menneskers genmateriale for diagnostiske, terapeutiske eller forebyggingsformål. Og videre, om vårt regelverk har en skranke mot bruk av genterapi og annen overføring av genetisk materiale (jf. artikkel 13) for rene forbedringsformål (enhancement). Dette bør avklares.

Vi har ikke vurdert noen studier der genterapi eller annen overføring av genetisk materiale (for legemidler med siRNA) som faller utenfor regelverk om avanserte produkter/genterapi eller andre deler av legemiddellovgivningen. Det finnes informasjon som indikerer at bruk av genterapi eller overføring av genetisk materiale for prestasjonsfremmende formål kan være aktuelt i idrettssammenheng [382], og det er også mulig å se for seg andre formål. Vårt regelverk bør ta høyde for dette.

Forbudet mot genterapi som fører til genetiske endringer som går i arv, jf. § 6-2 andre ledd

I proposisjonen til Stortinget framgår det at departementet ønsket å videreføre forbudet mot genterapi på fostre [383]:

«Forbud mot genterapi på befruktede egg og kjønnsceller

Departementet foreslår også å videreføre forbudet mot å skape genetiske endringer som går i arv til kommende generasjoner. Forbudet støttes i all hovedsak av høringsinstansene. Genterapi er fortsatt forbundet med stor usikkerhet. Det er derfor nødvendig med en føre-var-tilnærming så lenge en ikke kan forsikre seg om at behandlingen ikke kan ha utilsiktede alvorlige bieffekter. En syk pasient bør kunne samtykke til en behandling av seg selv med usikkert utfall, men ikke til genetiske endringer på vegne av fremtidige generasjoner. Behandling med genterapi på befruktede egg og behandling som kan medføre genetiske endringer i kjønnsceller, bør derfor fortsatt være forbudt. Det samme gjelder genterapi på fostre.

Dette betyr blant annet at den nye metoden for redigering av gener (CRISPR/Cas9-metoden) ikke kan brukes til å behandle arvelige defekter i befruktede egg og kjønnsceller. Forbudet omfatter ikke bruk av CRISPR/Cas9 til behandling av somatiske celler hos for eksempel kreftpasienter (…)»

Flertallet på Stortinget ønsket endringer i bestemmelsen. I innstillingen fra komiteen på Stortinget [384] er det nærmere forklart hvordan flertallet har ønsket å regulere genterapi på fostre og befruktede egg:

«(…) Flertallet viser til at det allerede gjøres en rekke medisinske intervensjoner på fosterstadiet, inkludert kirurgi og medikamentell behandling. Flertallet mener at det ikke er noen prinsipielle grunner til ikke å åpne for genterapi som medisinsk behandling også i fosterstadiet. En rekke celle- og genterapi for bruk i siste trimester er under utvikling, og for enkelte sjeldne tilstander vil det å intervenere før fødsel være det eneste reelle alternativ. Flertallet vil at også våre "minste pasienter" skal ha tilgang til de beste behandlingsmetodene, og vil derfor ikke ha et forbud mot genterapi for medisinske formål eller for å påvirke biologiske funksjoner.

Videre mener flertallet at ordlyden "kan medføre genetiske endringer i kjønnsceller" er en uheldig formulering. Man tillater i dag en rekke behandlingsformer som kan medføre genetiske endringer i kjønnsceller (eks. stråling og cellegift). Man kan aldri fullt ut garantere at en medisinsk behandling ikke har utilsiktede virkninger. Flertallet mener derfor at genterapi og annen overføring av genetisk materiale til humane celler, foster og befruktede egg bør være tillatt for medisinske formål eller for å påvirke biologiske funksjoner, men at det bør være forbudt hvis det er overveiende sannsynlig at det medfører genetiske endringer som går i arv i kjønnsceller.»

Flertallet foreslår derfor følgende som § 6-2 annet ledd:

«Genterapi og annen overføring av genetisk materiale til humane celler, foster og befruktede egg som medfører genetiske endringer som går i arv i kjønnsceller, er forbudt.»

Vi oppfatter at forbudet i § 6-2 andre ledd fremdeles omfatter mer enn det som defineres som genterapi etter § 6-1 og forordningen om avanserte terapier. Forbudet, slik vi forstår det, er ment å gjelde all overføring av genetisk materiale som medfører genetiske endringer som kan gå i arv i kjønnsceller, tilsvarende som Artikkel 13 i biomedisinkonvensjonen. Vi oppfatter at forbudet ikke skal forstås som et generelt forbud mot genterapi på for eksempel fostre.

Hvis dette er riktig, vil forbudet også være til hinder for å bruke for eksempel behandlinger med siRNA eller CRISPR på fostre eller befruktede egg gitt at det fører til endringer som kan gå i arv i kjønnsceller (dvs. at behandlingen for eksempel fører til genetiske endringer i fosterets kjønnsceller). I så fall vil forbudet ivareta begrensningen i muligheter for å modifisere menneskers arveanlegg som følger av artikkel 13 i Biomedisinkonvensjonen [385]: «(…) dersom den ikke har som siktemål å skape en modifikasjon i eventuelle etterkommeres arveanlegg». Vi ser at det kan være behov for å tydeliggjøre dette.

Kravet om skriftlig samtykke jf. § 6-4

Krav om skriftlig samtykke for genterapi ble videreført da bioteknologiloven ble endret i 2020. Kravet gjelder både for genterapi i kliniske studier, og for genterapi med legemidler som er godkjent av EMA og som har fått markedsføringstillatelse i Norge. Kravet gjelder uavhengig av om genterapien er tatt i bruk i den offentlige spesialisthelsetjenesten eller ikke.

Begrunnelsen for at samtykke til genterapi bør være skriftlig ble begrunnet slik i forarbeidene fra 2003 [386]:

«(…) Departementet mener at det er viktig at pasienten avgir skriftlig samtykke til å delta i behandling med genterapi, fordi en slik behandling fortsatt er forbundet med usikkerhet og risiko. Departementet vil understreke viktigheten av at pasienten særlig informeres om at dette ikke er etablert behandling, og at det gis et realistisk bilde av hvilken effekt behandlingen vil kunne ha. Det er videre viktig å informere om den risiko som er forbundet med forsøket og at man på ethvert tidspunkt kan trekke sitt samtykke tilbake. Etter departementets vurdering bør bestemmelsen om skriftlig samtykke videreføres for å sikre at vedkommende ønsker å gjennomgå behandlingen (…)»

I innstilling fra Helse- og omsorgskomiteen fra 2020 uttalte flertallet dette:

«Skriftlig samtykke

Departementet foreslår også å videreføre kravet om at samtykke til genterapi skal være skriftlig. Genterapi er fortsatt en type behandling der det er grunn til å ha særskilt dokumentasjon på samtykket til behandlingen. Kravet om skriftlighet vil også kunne bidra til gode prosesser rundt innhentingen av samtykke til behandlingen (…)»

Krav om skriftlig samtykke til genterapi i kliniske studier framgår av helseforskningsloven og forskriften om klinisk utprøvning av legemidler til mennesker (som hovedregel). Genterapi i bioteknologiloven og legemiddellovgivningen er definert likt, dermed vil kravet gjelde de samme tilfellene når behandling med genterapi gis i kliniske studier.

Behandling med genterapi som har markedsføringstillatelse i Norge vil, på samme måte om all annen behandling i helsetjenesten, kreve samtykke fra pasienten jf. pasient- og brukerrettighetsloven. Bioteknologiloven stiller et tilleggskrav om at samtykket skal være skriftlig.

Vi stiller spørsmål om dette tilleggskravet om skriftlighet er hensiktsmessig. Skriftlig samtykke er ikke en garanti for at pasienten forstår informasjonen bedre. Pasienten skal uansett få informasjonen som er relevant for å kunne gi et informert samtykke til behandlingen.

Er det nødvendig å ha bestemmelser om genterapi i bioteknologiloven?

I høringssvar til forslag om endringer i kapittel 6 bioteknologiloven fra 2019, uttalte Helsedirektoratet bl.a. dette om kapittel 6 - genterapi:

«Etter vår mening gir ikke regulering etter bioteknologiloven noen merverdi. Det gjør etter vår mening godkjenningsordningene for genterapi unødvendig komplisert og byråkratisk.
Vi mener at krav om godkjenning etter bioteknologiloven ikke bør gjelde for genterapi med markedsføringstillatelse (MT) i EU/EØS/Norge og genterapi som omfattes av helseforskningsloven. Vi mener også at legemiddellovgivningen er bedre egnet for regulering av genterapi som ev. faller utenfor de nevnte kategoriene. Vi mener derimot at forbud mot bruk av genterapi etter § 6-2 andre ledd hører hjemme i bioteknologiloven.»

Vi fastholder dette. Usikkerheten som har oppstått om hva formålsbegrensningen omfatter (annet enn genterapi slik det nå er definert i § 6-1) og forholdet til artikkel 13 i Biomedisinkonvensjonen viser at det er en del ulemper med å knytte formålsbegrensningen og forbudet i § 6-2 til genterapi og definisjonen av hva som anses for genterapi. 

Vi mener fremdeles at reguleringen i § 6-2, med forbud om overføring av genetisk materiale som medfører genetiske endringer som kan gå i arv i kjønnsceller, hører hjemme i bioteknologiloven.

Når evalueringen av loven følges opp, bør det vurderes om regulering av formålsbegrensning for modifisering av menneskers arvemateriale som følger av artikkel 13 i Biomedisinkonvensjonen og forbudet i § 6-2 andre ledd kan tydeliggjøres, slik at bestemmelsen helt sikkert ivaretar artikkel 13 i biomedisinkonvensjonen. Formålsbegrensningen i artikkel 13 gjelder også for forskning, som omtalt i kapittel 4.4.

Annen regulering av genterapi kan ivaretas gjennom legemiddellovgivningen. Så lenge genterapi brukes til helsehjelp, vil det alltid være krav om samtykke etter pasient- og brukerrettighetsloven.