Kolesterolsenkende behandling som primærforebygging ved diabetes type 1 og 2
- Det anbefales å gi statinbehandling til alle personer med diabetes i alderen 40 - 80 år uten kjent kardiovaskulær sykdom hvis LDL-kolesterol overstiger 2,5 mmol/l eller når samlet risiko er høy.
- Det anbefales atorvastatin 20 mg som førstevalg eller eventuelt simvastatin 40 mg som startdose til personer med diabetes type 1 eller type 2.
- Statinbehandling bør også vurderes til pasienter <40 år med ekstra høy risiko (se risikogrupper under Praktisk)
Følgende risikogrupper < 40 år som er særlig aktuelle å vurdere for statinbehandling:
- Diabetes type 1 med alder 10 - 40 år som har høy LDL-kolesterol og/eller mikrovaskulære komplikasjoner (se ISPAD kriterier)
- Enkelte etniske grupper (personer fra Sør-Asia)
- Ved etablert mikrovaskulær sykdom (type 1 og type 2)
- Ved diabetes type 2 med høy kardiovaskulær risiko
Dose og dosejustering
- Det anbefales atorvastatin (C10AA05) 20 mg som førstevalg eller eventuelt simvastatin (C10AA01) 40 mg som startdose til personer med diabetes type 1 eller type 2.
- Intensivert behandling bør imidlertid vurderes ved høy risiko dersom LDL-kolesterol blir værende over 2,5 - 3,0 mmol/l.
- Lavere startdose (10 mg) bør vurderes hos pasienter som bruker medikamenter som kan potensiere virkning av statiner (Ciklosporin, HIV-proteasehemmere, klaritromycin m.fl.) og ved kronisk nyresvikt med eGFR <30ml/min/1,73m2 (gjelder kun simvastatin) .
- Lavere startdose bør også vurderes for personer fra Sør-Asia.
- En utgangs lipidprofil og leverfunksjonstester bør kontrolleres før behandlingsstart, og verdiene anbefales kontrollert etter 3 og 12 måneder. Dersom levertransaminaser stiger over 3 ganger øvre referanseverdi og forblir på dette nivå, anbefales dosereduksjon eller seponering av statinbehandling.
Behandlingsmål er mindre viktig ved primærprofylakse, det viktigste er at pasientene får statinbehandling.
Bivirkninger
Bivirkninger med muskelplager er ikke uvanlig hos statinbehandlede pasienter, men randomiserte forsøk med statinbehandling viser at omtrent samme prosentandel av pasienter rapporterer muskelsmerter på placebo som på statinbehandling. CK bør måles hos pasienter som rapporterer muskelsmerter, og statinbehandling bør seponeneres dersom CK er over 5 ganger øvre referanseverdi. Mange pasienter er bekymret for demens ved statinbehandling, men resultater fra observasjonsstudier og randomiserte forsøk gir ikke holdepunkt for at statinbruk kan forårsake demens.
Dersom pasienter rapporterer uønskede bivirkning på statinbehandling, bør følgende strategier drøftes med pasienten:
- midlertidig seponering av statinbehandling, og nytt forsøk når symptomene har gitt seg for å sikre at symptomene er relatert til statinbehandling
- dosereduksjon (doser helt ned til atorvastatin 10 mg annen hver dag, ev. rosuvastatin 5 mg daglig har klar effekt på LDL-kolesterol nivå).
- bytte til annen statin
Dersom statiner overhodet ikke tolereres og pasienten har høy risiko for utvikling av hjerte- og karsykdom, bør behandling med ezetimib vurderes.
Statinbehandling er omfattende testet ut hos pasienter både med og uten diabetes, og viser konsistente gevinster i de fleste studier og metaanalyser. Dataene for pasienter med diabetes uten kjent kardiovaskulær sykdom er oppsummert av de Vries metaanalyse (de Vries FM, 2012) et al og bekrefter dette bildet. Fordi pasientene har betydelig økt risiko for kardiovaskulær sykdom, anbefales på generelt grunnlag primærforebyggende behandling med statin når LDL-kolesterol er >2,5 mmol/l. Det er svært begrenset vitenskapelig dokumentasjon for statinbehandling hos pasienter under 40 år (nedre aldersgrense for inklusjon i CARDS og HPS (Collins R,2003) var 40 år), og vi har derfor valgt å sette 40 års grense i den generelle anbefalingen.
Arbeidsgruppen har kommet til at det er rimelig å ekstrapolere funnene gjort hos eldre pasienter til også å gjelde for pasienter under 40 år som har betydelig forhøyet risiko. Det finnes lite dokumentasjon på pasienter over 80 år, og primærforebygging vil sjelden være aktuelt i denne aldersgruppen.
Det er begrenset dokumentasjon for statinbehandling hos pasienter med diabetes type 1, men de henholdsvis 615 og 1466 pasienter med diabetes type 1 som var inkludert i HPS (Collins R, 2003) og CTT (Kearney PM, 2008) hadde tilsvarende reduksjon i kardiovaskulære hendelser som pasienter med diabetes type 2. Nyere epidemiologiske undersøkelser (Livingstone SJ, 2015 og Lind M, 2014) viser at pasienter med diabetes type 1 fortsatt har en betydelig overdødelighet sammenlignet med normalbefolkningen, og at kardiovaskulær død er den hyppigste årsak til overdødeligheten. Arbeidsgruppen mener derfor at det bør være felles anbefalinger for diabetes type 1 og type 2.
Fordeler og ulemper
Blant 1000 pasienter som mottar behandling med statin over en gjennomsnittlig periode på 3,8 år vil 28 færre oppleve en alvorlig kardiovaskulær hendelse. For hvert enkeltutfall (hjerteinfarkt og slag, fatale og ikke-fatale), er den absolutte effekten mindre (12 færre hjerteinfarkt og 9 færre slag).
For total-dødelighet er effekten ikke entydig positiv, selv om effektestimatet viser at 8 færre dør, så er dette ikke signifikant og konfidensintervallet er vidt og krysser linjen for ingen effekt. Dette kan skyldes flere faktorer, herunder andre årsaker til død enn kardiovaskulære, og at studiene har for kort oppfølgingstid.
Av alvorlige bivirkninger er rabdomyolyse rapportert så sjelden at man ikke kan gi et meningsfylt risikoanslag for dette, mens myopati opptrer hos rundt 3 flere per 1000, og økte leverprøver hos 4 flere per 1000.
Statinbehandling gir økt risiko for å utvikle diabetes hos personer uten diabetes, korresponderende til en forverret diabetesregulering hos personer med kjent diabetes. Hos personer med kjent diabetes har statinbehandling sammenlignet med placebo vist en beskjeden økning i HbA1c på 0,12 % etter 3,6 år (Erqou S, Diabetologia 2014). En nyere observasjonsstudie antyder økt risiko for katarakt ved statinbehandling.
Sett under ett, så oppveier fordelene ved dette tiltaket mulige ulemper.
Kvalitet på dokumentasjonen
For utfallene store kardiovaskulære hendelser og hjerteinfarkt har arbeidsgruppen tilstrekkelig tillit til effektestimatene til å gi en sterk anbefaling, fordi vi antar at de fleste pasienter vil ønske behandling dersom de var klar over de viktigste fordelene og ulempene. For total-dødeligheten er bevisgrunnlaget mindre sikkert siden effektestimatene krysser linjen for ingen effekt. Dette kan skyldes flere faktorer, herunder andre årsaker til død enn kardiovaskulære, og at studiene har for kort oppfølgingstid.
Kvaliteten på dokumentasjonen som ligger til grunn for effektestimatene for statinbehandling ved diabetes type 1 er lav. Tilgjengelige data gjør likevel at man må anta at også disse pasientene har tilsvarende effekt.
Effektene samsvarer meget godt til de som er observert i svært store materialer på den generelle populasjon.
Verdier og preferanser
Kardiovaskulær sykdom, både hjerteinfarkt og særlig hjerneslag, medfører økt dødelighet og dessuten risiko for alvorlige senfølger som utvikling av hjertesvikt, arytmier, lammelser og kognitive forstyrrelser. Sett under ett vil derfor personer med diabetes ha en forventet egeninteresse av forebyggende behandling, som fremstår som større jo større den absolutte risikoen er.
For personer med en velregulert diabetes uten komplikasjoner og ellers gunstig risikoprofil, kan nytteverdien synes liten, særlig dersom behandling er assosiert med bivirkninger. Motsatt vil enkelte utsatte grupper, selv i ung alder, ha stor nytte av å komme tidlig i gang med behandling. Disse må da informeres om fordelene ved behandlingen i relasjon til det som oftest er milde til moderate bivirkninger.
Ressurshensyn
Flere studier, bl.a. fra Nederland (de Vries, 2014), har beregnet at primærforebyggende statinbehandling >10 år hos pasienter med diabetes uten hjerte- og karsykdom er kostnadseffektivt. Oppfølging og kontroll beslaglegger noe ressurser i primærhelsetjenesten.
Hos personer med diabetes vil det likevel uansett være behov for oppfølging og kontroll (glukoseregulering, mikrovaskulære komplikasjoner, hypertensjon) og ressursbruken øker neppe vesentlig grunnet samtidig statinbehandling. Kostnadsmessige hensyn bør derfor ikke begrense om behandling initieres eller ikke.
Beskrivelse av inkluderte studier
Denne metaanalysen (de Vries, 2012) viser at dersom 1000 pasienter mottar behandling med statin over en gjennomsnittlig periode på 3,8 år vil 28 færre oppleve en alvorlig kardiovaskulær hendelse (95% konfidensintervall 17 - 40 pasienter), og kvaliteten på evidensen er høy. For hvert enkeltutfall (hjerteinfarkt og slag, fatale og ikke-fatale), er den absolutte effekten mindre (12 færre hjerteinfarkt og 9 færre slag).
For total-dødelighet er effekten ikke entydig positiv, selv om effektestimatet viser at 8 færre dør, så er dette ikke signifikant og konfidensintervallet er vidt og krysser linjen for ingen effekt (fra 19 færre til 5 flere). Dette kan skyldes flere faktorer, herunder andre årsaker til død enn kardiovaskulære, og at studiene har for kort oppfølgingstid.
329. de Vries FM, Denig P, Pouwels KB, Postma MJ, & Hak E.Primary prevention of major cardiovascular and cerebrovascular events with statins in diabetic patients: a meta-analysis. Drugs 2012, 72(18), 2365-2373. doi: 10.2165/11638240-000000000-00000.
330. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003: Jun 14;361(9374):2005-16.
331. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R,Baigent C. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008: 371(9607), 117-125. doi: 10.1016/s0140-6736(08)60104-x.
332. Livingstone SJ, Levin D, Looker HC, Lindsay RS, Wild SH, Joss N, Leese G, Leslie P, McCrimmon RJ, Metcalfe W, McKnight JA, Morris AD, Pearson DW, Petrie JR, Philip S, Sattar NA, Traynor JP, Colhoun HM; Scottish Diabetes Research Network epidemiology group; Scottish Renal Registry. Estimated life expectancy in a Scottish cohort with type 1 diabetes, 2008-2010. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):37-44. doi: 10.1001/jama.2014.16425.
333. Lind M, Svensson AM, Kosiborod M, Gudbjörnsdottir S, Pivodic A, Wedel H, Dahlqvist S, Clements M, Rosengren A. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1972-82. doi: 10.1056/NEJMoa1408214.
Sist faglig oppdatert: 14. september 2016 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2016). Kolesterolsenkende behandling som primærforebygging ved diabetes type 1 og 2 [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 14. september 2016, lest 01. april 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes/legemidler-til-forebygging-av-makrovaskulaere-senkomplikasjoner-ved-diabetes/kolesterolsenkende-behandling-som-primaerforebygging-ved-diabetes-type-1-og-2