Legemidler til forebygging av makrovaskulære senkomplikasjoner ved diabetes

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Det frarådes profylaktisk bruk av acetylsalisylsyre (ASA) til pasienter med diabetes uten kjent hjerte- og karsykdom

Bruk av acetylsalisylsyre (ASA) for primærforebygging av kardiovaskulær sykdom hos pasienter med diabetes er omdiskutert siden nyere data viser liten eller ingen netto gevinst hos pasienter med diabetes uten kjent hjerte- og karsykdom.

For å anbefale primærforebyggende medikamentell behandling hos antatt friske personer, må fordelene være klart større enn ulempene. Arbeidsgruppens konklusjon, ut fra nåværende kunnskap, er at gevinsten i form av en ikke-signifikant trend til mindre kardiovaskulære hendelser ikke er større en tilsvarende økning i blødningsrisiko. Det anbefales derfor ikke primærforebyggende behandling med ASA.

Fordeler og ulemper

De Berardis metaanalyse viser en ikke-signifikant trend til færre store kardiovaskulære hendelser, dvs. over en periode fra 3,6 - 10,1 år vil 14 færre av 1000 pasienter oppleve en større kardiovaskulær hendelse. For total-dødelighet og kardiovaskulær død er effekten heller ikke entydig positiv (De Beradis et al., 2009). Behandling med acetylsalisyre (ASA) gir økt fare for blødning. Blødningsfaren er ikke rapportert systematisk i flere av studiene som inngår i De Beradis metaanalyse. Data fra 3 av studiene i metaanalysen viser en ikke-signifikant relativ risikoøkning på 2,5 og 2,1 for henholdsvis blødning (inkludert hjerneslag) og gastrointestinalblødning.

Arbeidsgruppens konklusjon blir at en forventet fordel med beskjeden reduksjon i kardiovaskulære hendelser ikke er større enn ulempene med økt risiko for blødning.

Kvalitet på dokumentasjonen

Totalt sett er det sparsomt med gode studier på ASA-behandling spesifikt til personer med diabetes uten kjent kardiovaskulær sykdom og ingen studier skilte mellom type 1- og type 2-diabetes. ASA-dosene varierte mellom 100-650 mg daglig, og var derfor lite representativt for Norge, der 75 mg daglig er vanlig. Blødningshyppigheten er bare rapportert i noen av studiene, slik at det er usikkerhet knyttet til hvor mye blødningsfaren øker. En viss andel av deltakere i primærforebyggingsstudier hadde hatt hjertesykdom.

Kunnskapsgrunnlaget når det gjelder effekten av ASA som primærforebygging hos pasienter med diabetes må derfor anses som lav.

Verdier og preferanser

Pasienter med diabetes behandles ofte med flere medikamenter (blodsukkersenkende, blodtrykkssenkende og lipidsenkende). Det vil hos mange være en viss motstand mot å ta tabletter også mot blodpropp, spesielt når nettoeffekten er liten eller fraværende.

Ressurshensyn

Acetylsalisylsyre er svært billig (2015: Albyl-E 75mg fra kr. 0,78/døgn). Det er derfor ikke økonomiske grunner til at vi fraråder bruk av acetylsalisylsyre i primærprofylakse.

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

Valgt metanalysen i denne evidensprofil (De Beradis, 2009) viser en ikke signifikant trend til færre store kardiovaskulære hendelser, dvs. over en periode fra 3,6 - 10,1 år vil 14 færre av 1000 pasienter oppleve en større kardiovaskulær hendelse (95% konfidensintervall 26 færre - 0 færre). For total-dødelighet og kardiovaskulær død er effekten heller ikke entydig positiv, selv om effektestimatet viser at 9 færre dør (totaldødelighet) og at 5 færre dør (kardiovaskulær dødelighet), så er dette ikke signifikant og konfidensintervallet krysser linjen for ingen effekt (fra 22 færre til 6 flere for totaldødelighet, og fra 21 færre til 18 flere for kardiovaskulær død). Behandling med acetylsalisyre (ASA) gir økt fare for blødning. Blødningsfaren er ikke rapportert systematisk i flere av studiene som inngår i De Beradis metaanalyse. Data fra 3 av studiene i metaanalysen viser en ikke-signifikant relativ risikoøkning på henholdsvis 2,5 og 2,11 for blødning og gastrointestinalblødning.

I perioden 2009-2014 er det publisert flere metaanalyser om primærprofylakse med ASA mot hjerte- og karsykdom hos pasienter med diabetes. (Butalia S, 2011, Pignone M, 2010, Stavrakis S, 2011, Younis N, 2010 og Xie M, 2014.) Metaanalysene inkluderer mange av de samme studiene (fra 1998 til 2010). En større metaanalyse (Berger JS, 2011) på den generelle befolkningen viser tilsvarende funn, dvs. en ikke signifikant trend til mindre kardiovaskulære hendelser som trolig oppveies av ulempene i form en økt risiko for blødning. Dvs. av 1000 pasienter behandlet med ASA i 5 år vil 2,9 færre oppleve en større kardiovaskulær hendelse, mens 2,8 flere vil oppleve en større blødning. En stor (14 464 pasienter) Japansk RCT med 5 års oppfølgingstid, hvor 33 % av deltakerne var personer med diabetes (Ikeda Y, 2014), viste at ASA 100 mg daglig gitt som primærprofylakse ga ingen signifikant reduksjon i alvorlige kardiovaskulære hendelser (kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt og hjerneslag) sammenlignet med placebo, men ga derimot signifikant økning i alvorlig blødning.

Totalt sett er det sparsomt med studier av ASA-behandling spesifikt hos personer med diabetes uten kjent kardiovaskulær sykdom. Resultatene av metaanalysene er nokså like: Fordelene ved ASA som primærprofylakse hos diabetespasienter er beskjeden, og de oppveies sannsynligvis av en økt risiko for blødning.

309. De Berardis, G., Sacco, M., Strippoli, G. F., Pellegrini, F., Graziano, G., Tognoni, G., & Nicolucci, A.. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009. 339:b4531 doi:10.1136/bmj.b4.

310. Xie M, Shan Z et al. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials and Subgroup Analysis by Sex and Diabetes Status.. PLoS ONE 9(10): e90286. doi:10.1371/journal.pone.0090286. eCollection. 2014. 339:b4531 doi:10.1136/bmj.b4.

311. Younis N, Williams S, Ammori B, Soran H. Role of aspirin in the primary prevention of cardiovascular diasease in diabetes mellitus: a meta-analysis. Expert Opin Pharmaco ther. 2010 Jun;11(9):1459-66.

312. Stavrakis S, Stoner JA, Azar M, Wayangankar S, Thadani U. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: a met-anaylsis. Am J Med Sci. 2011 Jan;341(1):1-9.

313. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, Cushman M, Inzucchi SE, Mukherjee D, Rosenson RS, Williams CD, Wilson PW, Kirkman MS; American Diabetes Association; American Heart Association; American College of Cardiology Foundation. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes. J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 22;55(25):2878-86. doi: 10.1016/j.jacc.2010.04.003.

314. Butalia S, Leung AA, Ghali WA, Rabi DM. Aspirin effect on the incidence of major adverse cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2011 Apr 1;10:25. doi: 10.1186/1475-2840-10-25.

315. Berger JS, Lala A, Krantz MJ, Baker GS, Hiatt WR. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients without clinical cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2011 Jul;162(1):115-24.e2. doi: 10.1016/j.ahj.2011.04.006.

316. Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, Uchiyama S, Yamazaki T, Oikawa S, Sugawara M, Ando K, Murata M, Yokoyama K, Ishizuka N. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Dec 17;312(23):2510-20. doi: 10.1001/jama.2014.15690.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Det anbefales at pasienter med diabetes og kjent hjerte- og karsykdom (definert som påvist koronarsykdom, iskemisk slag eller TIA samt perifer aterosklerose), får forebyggende behandling med acetylsalisylsyre (ASA) 75mg daglig.

For pasienter som ikke tåler behandling med acetylsalisylsyre, anbefales ADP-reseptorhemmere (75mg klopidogrel daglig) som alternativ.

Pasienter med diabetes rammes ofte av hjerte- og karsykdommer, og etter gjennomgått infarkt har pasienter med diabetes dårligere prognose enn andre infarktpasienter. Optimal sekundær forebygging er derfor viktig hos pasienter med diabetes. Den første oversikten fra Antiplatelet Trialists' Collaboration (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994) fant at acetylsalisyre (ASA) behandling reduserte forekomst av ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag og vaskulær død med cirka en fjerdedel, og behandlingen var like effektiv om pasienter hadde diabetes eller ikke. Senere metaanalyser på den generelle befolkningen (Antiplatelets Trialists' Collaboration 2002 og Vandvik PO, 2012) har bekreftet funnene fra den første oversikten og forfatterne vurderte at gevinsten med reduksjon i alvorlige vaskulære hendelser er større enn ulempen med en økning i alvorlige blødninger. Arbeidsgruppen mener at funnene fra senere metaanalyser er overførbar til pasienter med diabetes som har kjent hjerte- og karsykdom.

Gjennomsnittlig daglig dose med ASA i kliniske forsøk har variert fra 50 til 650 mg. Det har vært spekulert i om lav dose ASA kan gi ufullstendig platehemming hos pasienter med diabetes pga. "ASA-resistens" (Rocca, 2012). Ingen studier har imidlertid undersøkt hvordan ulike doser og doseringsintervall av ASA påvirker den platehemmende effekten hos pasienter med diabetes.

Arbeidsgruppen anser fordelene med ASA behandling som klart større enn ulempene hos pasienter med diabetes med kjent hjerte- og karsykdom. Det er grunn til å tro at det er fornuftig å bruke lavest mulig dose ASA for å redusere faren for bivirkninger, og anbefaler derfor samme dose og doseringsintervall (75 mg daglig) til pasienter med og uten diabetes.

Det er begrensede kunnskaper om virkningen av ADP-reseptorhemmere hos pasienter med diabetes. De fleste studiene har ikke data på pasienter med diabetes separat. Derfor er anbefalingen om bruk av ADP-reseptorhemmere for forebygging av hjerte- og karsykdom (som alternativ hos pasienter som ikke tåler ASA) basert på studier som inkluderer pasienter både med og uten diabetes.

Fordeler og ulemper

Den første oversikten fra Antiplatelet Trialists' Collaboration (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994) fant at acetylsalisyre (ASA) behandling reduserte forekomst av ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag og vaskulær død med cirka en fjerdedel, og behandlingen var like effektiv om pasienter hadde diabetes eller ikke.

Antithrombotic Trialists Collaboration (Antithrombotic Trialists Collaboration,2002) viste at ASA-behandling hos høyrisiko-pasienter i den generelle befolkningen reduserte alvorlige vaskulære hendelser med en fjerdedel, ikke-dødelig hjerteinfarkt med en tredjedel, ikke dødelig hjerneslag med en fjerdedel og kardiovaskulær dødelighet med en sjettedel (med ingen tilsynelatende økning i mortalitet av andre årsaker). Hos pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt eller hjernesal/TIA var absolutt risikoreduksjon for en alvorlig kardiovaskulær hendelse 36 per 1000 pasienter behandlet i 2 år.

En nyere metaanalyse (Vandvik PO, 2013) som har studert effekten av sekundær profylakse hos 17 000 pasienter fra 16 RCT-er konkluderer med at dersom vi behandler 1000 pasienter med acetylsalisylsyre i 5 år, vil det føre til 13 færre dødsfall, 37 færre ikke-dødelig hjerteinfarkt og 26 færre hjerneslag sammenliknet med ingen behandling. Behandlingen vil imidlertid medføre en økning på 25 alvorlige ekstrakranielle blødninger per 1000 behandlede pasienter.

Fordelene ved ASA-behandling som sekundær profylakse anses som klart større enn ulempene.

ADP-reseptorhemmere: Sammenlignet med behandling med ASA har behandling med ADP-reseptorhemmere en relativ risikoreduksjon for hjerteinfarkt, ischemisk slag og vaskulær død på 8,7 %, CI 0.3, 16,5.

Kvalitet på dokumentasjonen

Vår tiltro til effekt-estimatene for hjerteinfarkt og hjerneslag i den generelle befolkningen er stor. For pasienter med diabetes er dokumentasjonsgrunnlaget mindre, men vi antar at effekten av ASA-behandling hos pasienter med diabetes tilsvarer effekten i den generelle befolkningen.

ADP-reseptorhemmere: Kvaliteten på dokumentasjon er vurdert som lav siden kun 20 % av pasientene i intervensjons- og kontrollgruppen hadde diabetes og det var signifikant heterogenitet mellom subgrupper i studiepopulasjonen.

Verdier og preferanser

Da behandling med acetylsalisylsyre som sekundærprofylakse gir betydelig redusert risiko for nytt hjerteinfarkt og hjerneslag, med kun en moderat økning i blødningsrisiko, antar vi at de fleste pasienter vil ønske denne behandlingen.

ADP-reseptorhemmere: For pasienter som trenger platehemmende behandling som ikke tåler ASA antar vi at klopidogrel er et akseptabelt alternativt til ASA siden effekten er omtrent lik, og gastrointestinale bivirkninger forekommer signifikant hyppigere med ASA behandling sammenlignet med klopidogrel.

Ressurshensyn

Det er ikke store økonomiske hensyn å ta for anbefalt behandling (Albyl-E 75mg kostet i 2015 fra kr 0,75,-/døgn).

ADP-reseptorhemmere: Døgnpris for behandling med klopidogrel er cirka 4 ganger dyrere enn ASA behandling, men behandling med klopidogrel er trolig kostnadseffektiv for pasienter som ikke tåler ASA behandling og har indikasjon for platehemmende behandling.

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

Valgt metaanalyse i evidensprofilen Antithrombotic Trialists Collaboration (2002) viste at ASA-behandling hos høyrisiko pasienter i den generelle befolkningen reduserte alvorlige vaskulære hendelser med en fjerdedel, ikke-dødelig hjerteinfarkt med en tredjedel, ikke dødelig hjerneslag med en fjerdedel og kardiovaskulær dødelighet med en sjettedel (med ingen tilsynelatende økning i mortalitet av andre årsaker). Hos pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt eller hjernesal/TIA var absolutt risikoreduksjon for en alvorlig kardiovaskulær hendelse 36 per 1000 pasienter behandlet i 2 år. Risikoreduksjon for diabetespasienter i denne metaanalysen var mindre enn ventet (RRR bare 7 %, ARR 1 %) - men flesteparten av inkluderte diabetespasienter hadde ikke kjent kardiovaskulær sykdom.

En metaanalyse (Vandvik PO, 2012l) som har studert effekten av sekundær profylakse (gjennomgått hjerteinfarkt, hjerneslag eller TIA) hos 17 000 pasienter fra 16 RCT-er konkluderer med at dersom vi behandler 1000 pasienter i 5 år med acetylsalisylsyre, vil det føre til 13 færre dødsfall (95 % CI 24 til -1, 37 færre ikke-dødelig hjerteinfarkt (95 % CI 47 - 23) og 26 færre hjerneslag (95 % CI 39 - 11) sammenliknet med ingen behandling. Behandlingen vil imidlertid medføre en økning på 25 (95 % CI 4-71) alvorlige ekstrakranielle blødninger.

Den første oversikten fra Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994) fant at ASA-behandling reduserte forekomsten av ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag og vaskulær død med cirka en fjerdedel, og behandlingen var like effektiv om pasienter hadde diabetes eller ikke.

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

CAPRIE-studien (CAPRIE, 1996) randomiserte 19.185 pasienter som hadde gjennomgått hjerneslag, hjerteinfarkt og symptomgivende perifer karsykdom til behandling med aspirin 325mg eller klopidogrel 75mg. 20% av pasientene i begge gruppene hadde diabetes. Klopidogrel viste signifikant bedre reduksjon av det primære endepunkt (et sammensatt utfall av slag,hjerteinfarkt eller vaskulær død) enn aspirin (5,3 vs 5,8% per år, relativ risiko-reduksjon 8,7 % (95%CI 0,3-16,5%). Den største effekten ble sett hos pasienter med perifer karsykdom og forskjellene mellom aspirin og clopidogrel var ikke signifikante når det gjaldt pasienter med slag eller hjerteinfarkt.

Dyspepsi/kvalme/oppkast og alvorlig gastrointestinal blødning forekom signifikant hyppigere i aspirin-gruppen (hhv 17,6% vs 15,0% og 0,71% vs 0,49%) , mens det ikke var signifikante forskjeller i intracerebral blødning (0,49% vs 0,35%). Utslett og diare var litt vanligere i klopidogrel-gruppen (ikke signifikant). Det var ingen forskjell i forekomsten av neutropeni og trombopeni i de to gruppene (0,1-0,25%).

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Det anbefales at personer med diabetes og blodtrykk over 140/90 mm Hg behandles med blodtrykkssenkende legemidler.

Foreslått behandlingsmål er blodtrykk under 135/85 mm Hg (konsensus).

Hvor lavt behandlingsmålet for blodtrykket bør være, er mer vanskelig å begrunne vitenskapelig. Følgende faktorer vil spille en rolle for valg av behandlingsintensitet:

alder
tilstedeværelse av retinopati og/eller nefropati
risiko for framtidige hjerneslag
behandlingskompleksitet
bivirkninger
pasientpreferanser

Det generelle behandlingsmålet er 135/85 mmHg som gjelder for de fleste pasienter. Lavere behandlingsmål (130/80) bør vurderes for yngre pasienter, pasienter med mikrovaskulær komplikasjoner (spesielt nefropati) og pasienter med øket risiko for hjerneslag. Høyere behandlingsmål (150/85) er hensiktsmessig for eldre pasienter (over 80 år), pasienter med isolert systolisk hypertensjon, pasienter med ortostatisme og pasienter med bivirkninger (ev. bør man forsøke bytte av legemiddel). Behandlingsmålet for friske pasienter over 80 år, i god allmenntilstand og som tåler behandling godt, kan likevel være 135/85.

Valg av blodtrykksenkende legemiddel

En nyere metaanalyse (Emdin, 2015) konkluderer med at valg av type blodtrykkssenkende legemiddel hos pasienter med diabetes type 2 har liten betydning for effekten på de fleste kardiovaskulære endepunkter. Unntaket er hjertesvikt der diuretika og A2-reseptorblokker er bedre og kalsiumblokker verre enn annen behandling. I samme metaanalysen (Emdin, 2015) var det noe evidens for at kalsiumblokker var assosiert med lavere, og betablokkere høyere risiko for hjerneslag.

Det er også etniske forskjeller i respons på blodtrykkssenkende medikasjon. Pasienter med afrikansk etnisk opprinnelse har høy forekomst av lav renin hypertensjon, og lav respons på hemming av renin-angiotensinsystemet. NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) har anbefalt (NICE CG66, oppdatert juli 2014) at pasienter med diabetes og afrikansk opprinnelse ikke bør tilbys monoterapi med ACE-hemmer, men en kombinasjon av ACE hemmer og kalsiumblokker eller ACE hemmer og tiazid. Betablokker bør unngås. Hos alle andre etniske grupperinger anbefaler NICE at en bør tilby monoterapi med ACE-hemmer, og først legge til en kalsiumblokker eller tiazid dersom behandlingsmål ikke nåes.

I praksis vil valg av blodtrykkssenkende legemiddel hos pasient med diabetes ofte bli styrt av tilleggsindikasjoner, kontraindikasjoner, bivirkninger og pasientpreferanser.

Tabellen oppsummerer viktige tilleggsindikasjoner og noen kontraindikasjoner eller tilstander der man bør utvise spesiell forsiktighet.

Legemiddelgruppe	Tilleggsindikasjoner	Kontraindikasjoner	Spesiell forsiktighet ved:
Diuretika
Lavdose tiazider (C03A)	Isolert systolisk hypertensjon Hjertesvikt Afrikansk etnisk opprinnelse		Lavt K+ Urinsyregikt**
Furosemid* (C03CA01)	Hjertesvikt Nyresvikt (eGFR < 30 mL/min/1,73m2)		Lavt K+
Kaliumsparende* (C03D)	Hjertesvikt, lavt K+		Høyt K+, nyresvikt
Betablokkere (C07A)	Koronarsykdom Angina pectoris Hjertesvikt Takyarytmi Migrene Glaukom	Hjerteblokk Dekompensert hjertesvikt	Obstruktiv lungesykdom (ikke-selektive betablokker)
Alfablokkere* (C02CA)	Prostatahypertrofi	Ortostatisk hypotensjon
ACE-hemmere (C09AA)	Diabetetisk nefropati Hjertesvikt Koronarsykdom	Bilateral nyrearteriestenose	Høyt K+
Angiotensin (C09CA) reseptor blokkere	Diabetetisk nefropati Hjertesvikt Venstre ventrikkelhypertrofi		Høyt K+
Kalsiumantagonister
Dihyropyridiner (C08DB01)	Isolert systolisk hypertensjon Afrikansk etnisk opprinnelse Angina pectoris		Systolisk hjertesvikt
Diltiazem (C08DB01)	Angina pectoris Takyarytmi	Hjerteblokk	Systolisk hjertesvikt
Verapamil (C08DA01)	Angina pectoris Takyarytmi	Hjerteblokk	Systolisk hjertesvikt

*Anbefales ikke som førstevalg eller monoterapi på grunn av manglende dokumentasjon eller lavere effekt i primærforebygging

** Bruk av tiazid kan være avgjørende for å oppnå blodtrykkskontroll og kan gis etter behandling med allopurinol

Måling av blodtrykket

Bruk standard prosedyrer for måling av blodtrykket:

bruk riktig mansjettstørrelse
mål blodtrykket hos sittende, avslappede pasient med avslappet målearm
mål etter 5 minutters hvile, tre målinger med ett minutts mellomrom, registrer gjennomsnitt av de to siste målingene
ved mistanke om ortostatisme, mål også blodtrykk etter ett og tre minutter i stående stilling, dersom stående trykk faller med >15 mmHg sammenlignet med blodtrykk sittende, skal man behandle i henhold til stående blodtrykk.

Vurder 24 timers-blodtrykksmåling:

hvis det er mistanke om "kontorblodtrykk"
hvis BT-målingene viser uvanlig stor variasjon
for å oppdage hypotensive episoder
for å vurdere døgnvariasjon i blodtrykket
ved behandlingsresistent hypertensjon

Tolkning av 24 timers blodtrykksmåling

Ved 24 timers blodtrykksmåling hos pasienter uten diabetes oppfattes en døgngjennomsnittsverdi >135/85 mmHg som behandlingstrengende hypertensjon (se helsedirektoratets generelle retningslinjer for forebygging av hjerte- og karsykdom). Hos pasienter med diabetes er det rimelig å sette lavere grenser slik at en døgngjennomsnittsverdi på >130/85 mmHg eller gjennomsnitt på dagtid >140/90 mmHg oppfattes som behandlingstrengende hypertensjon.

For mer detaljer rundt Prosedyre for blodtrykksmåling:
- se Nasjonal faglig retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdom, kapittel "Kartlegging av hypertensjon som forebygging av hjerte- og karsykdom", anbefaling "Utredning av høyt blodtrykk som forebygging av hjerte- og karsykdom" - under Praktisk 

Blodtrykkssenkende behandling hos pasienter over 80 år

Det foreligger ingen studier på effekten av blodtrykkssenkende behandling hos pasienter med diabetes over 80 år. HYVET-studien (Beckett NS, 2008) randomiserte 3845 pasienter over 80 år med systolisk blodtrykk >160mmHg til behandling med en diuretika (og evt. tillegg av ACE- hemmer) eller placebo (6,8 % av de inkluderte deltakerne hadde diabetes). Behandlingsmålet var BT <150/80 mmHg) og studien viste signifikant reduksjon i mortalitet, kardiovaskulære hendelser og hjertesvikt. Færre bivirkninger var registrert hos de som fikk aktiv behandling. Resultatene er trolig overførbare til eldre pasienter med diabetes.

Isolert systolisk hypertensjon (ISH)

Isolert systolisk hypertensjon defineres som systolisk blodtrykk >160 mmHg og diastolisk blodtrykk <90 mmHg. Dette ses ofte hos pasienter med diabetes og stive kar og en diabetesrelatert autonom nevropati. Både forhøyet systolisk blodtrykk og forhøyet pulstrykk (forskjellen mellom systolisk og diastolisk trykk) er betydelige risikofaktorer for kardiovaskulær sykelighet og dødelighet. Pasienter med isolert systolisk hypertensjon er spesielt utsatt for ortostatisk hypotensjon ved blodtrykksbehandling. For å unngå dette må man derfor ofte akseptere høyere behandlingsmål ved ISH. Kontrollmåling av blodtrykk stående er viktig i denne pasientgruppen.

Ved symptomgivende ortostatisme der blodtrykk målt stående faller med mer enn 15 mmHg i forhold til blodtrykk sittende, bør en være forsiktig med for streng blodtrykksregulering.

Det er godt vitenskapelig dokumentert at blodtrykk >140/90 mmHg er skadelig hos pasienter med diabetes, og at det er en betydelig gevinst (signifikant reduksjon i risikoen for død, hjerteinfarkt, hjerneslag og mikrovaskulære komplikasjoner) ved å senke blodtrykket når det ligger over dette nivået. Det anbefales derfor blodtrykkssenkende behandling til pasienter med diabetes som har blodtrykk >140/90 mmHg.

Det er begrenset evidens for lavere behandlingsmål enn 140/90 mmHg. En metaanalyse (McBrien K, 2012) som sammenlignet intensiv blodtrykksbehandling (BT <130/80 mmHg) med standard blodtrykksbehandling hos pasienter med diabetes type 2, var kun assosiert med en beskjeden, men signifikant reduksjon i risikoen for hjerneslag som kan oppveies av en økning i alvorlige bivirkninger. Kvaliteten på dokumentasjon i denne metaanalysen er imidlertid lav.

En nyere og mer omfattende metaanalyse (Emdin CA, 2015) som blant annet undersøkte assosiasjon mellom blodtrykkssenkende behandling hos pasienter med diabetes type 2 og endepunktene stratifisert etter oppnådde blodtrykksnivå fant signifikant reduksjon i mortalitet, kardiovaskulære hendelser, koronar hjertesykdom, hjerneslag, albuminuri og retinopati dersom man intervenerer ved blodtrykk > 140/90 mmHg og reduserer BT ned mot 130/80 mmHg. Denne metanalysen viste også at intervensjon på lavere blodtrykk enn 140/90 mmHg, eller ytterlige senkning av blodtrykk under 130/80 mmHg kun gir signifikant reduksjon i hjerneslag og mikrovaskulære komplikasjoner.

Dokumentasjonsgrunnlaget for effekten av hypertensjonsbehandling hos pasienter med diabetes type 1 er beskjedent. Sammenlignet med normalbefolkningen har imidlertid pasienter med type 1-diabetes økt forekomst av hypertensjon og høyere kardiovaskulær mortalitet slik at felles intervensjonsgrenser og behandlingsmål anbefales for pasienter med diabetes type 1- og type 2.

Basert på konsensus anbefaler arbeidsgruppen behandlingsmålet 135/85 mmHg for de fleste pasienter med diabetes. Høyere behandlingsmål bør vurderes for eldre pasienter, pasienter med isolert systolisk hypertensjon, pasienter med ortostatisme og pasienter med bivirkninger. Lavere behandlingsmål bør vurderes for yngre pasienter, pasienter med mikrovaskulær komplikasjoner (spesielt nefropati) og pasienter med øket risiko for hjerneslag.

Fordeler og ulemper

Standard behandling sammenlignet med ingen behandling eller historisk behandling:

Meta-analysen av McBrien (McBrien K, 2012) inkluderte studier som varte fra 2 - 8,4 år og viste at standard behandling (BT-mål 140-160/80 -100 mmHg) sammenlignet med placebo eller historisk behandling (BT >160/100 mmHg) ga tydelig gevinst med signifikant absolutt risikoreduksjon for død (uansett årsak) 1,8 %, hjerteinfarkt 2,5 % og hjerneslag 3,9 %.

Bivirkninger var ikke rapportert systematisk i studiene som inngikk i metaanalysen, men hypokalemi forekom oftere hos behandlede pasienter i SHEP (Curb JD, 1996) (2,3 % vs. 0,4 %) og svimmelhet og synkope forekom oftere hos intensivt behandlede pasienter i UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998) (11 % vs 6 %).

Fordelene med standard blodtrykkssenkende behandling sammenlignet med ingen behandling eller historisk behandling er klart større enn ulempene.

Standard behandling sammenlignet med intensiv behandling:

McBrien metaanalysen (McBrien K, 2012) viste også at intensiv blodtrykksbehandling (BT <130/80 mmHg) sammenlignet med standard blodtrykksbehandling (varighet av inkluderte studier 1,9 - 5,3 år) var assosiert med en beskjeden, men signifikant reduksjon i risikoen for hjerneslag (absolutt risikoreduksjon 1 %). For totaldødelighet og hjerteinfarkt er effekten ikke entydig.

Selv om effektestimatene viser at det blir 15 mindre dødsfall og 7 færre hjerteinfarkt per 1000 pasienter, er konfidensintervallene vide (død: 29 mindre til 3 flere; hjerteinfarkt 17 mindre - 7 flere) og krysser linjen for ingen effekt. Reduksjon i hjerneslag må derfor vurderes opp mot en signifikant økning i alvorlige bivirkninger rapportert i ACCORD (3,3 % i intensiv gruppen mot 1,7 % i standard behandling) (ACCORD Study Group, 2010).

Basert på resultater av denne metaanalysen, vil fordelene med intensiv behandling sannsynligvis oppveies av ulempene.

Kvalitet på dokumentasjonen

Metaanalysen til McBrien er av moderat til god kvalitet når det gjelder sammenligning av standard behandling mot ingen behandling eller historisk behandling. Det foreligger imidlertid kun data for pasienter med diabetes type 2. Effektene samsvarer godt til de som er observert i store studier med mange deltakere i en generell populasjon.

Man har mindre tillit til effektestimatene i den delen av metaanalysen som omhandler intensiv blodtrykkssenkende behandling mot standard behandling grunnet mulig bias i noen av inkluderte studiene, redusert apliserbarhet til norske forhold og lav presisjon. I tillegg var hypertensjon definert kun på grunnlag av diastolisk blodtrykk i 4 av de 5 studiene. Det foreligger også her kun data for pasienter med diabetes type 2.

Verdier og preferanser

Kardiovaskulær sykdom, både hjerteinfarkt og kanskje særlig hjerneslag, er forbundet med betydelig dødelighet og dessuten risiko for alvorlige senfølger som utvikling av hjertesvikt, arytmier, lammelser og kognitive forstyrrelser.

En mulighet er å tolke resultatene fra metanalysene til McBrien slik at fordelene med intensiv behandling (BT <130/80 mmHg) er beskjedne og dermed anbefale mer konservative behandlingsmål for blodtrykket enn tidligere. Med mer konservative behandlingsmål vil man være sikker på at de fleste individer med diabetes vil ha en forventet egeninteresse av blodtrykkssenkende behandling siden den reduserer mortalitet, hjerteinfarkt og hjerneslag. Et mindre strengt behandlingsmål vil også redusere behandlingens kompleksitet og antall bivirkninger assosiert med behandlingen, noe som også vil være til fordel for pasienten.

På den andre siden kan man, med mindre strenge behandlingsmål, risikere at noen individer (f. eks. pasienter med nefropati eller retinopati, pasienter med høy risiko for hjerneslag, sannsynligvis også yngre pasienter generelt) vil være underbehandlet og ha økt risiko for makro- og mikrovaskulære hendelser som kunne ha vært unngått.
En omfattende nyere metaanalyse (Emdin CA, 2015) tyder også på at de fleste pasienter får tydelig gevinst av oppnådde blodtrykk ned til 130/80 og taler for lavere grense for behandlingsmål enn 140/90 mmHg.

Ressurshensyn

Studier har vist at behandling av hypertensjon hos personer med diabetes er svært kostnadseffektivt (The CDC Diabetes Cost- effectiveness Group, 2002). Til sammenligning vil intensiv behandling av hypertensjon være noe mindre kostnadseffektiv pga. behov for flere blodtrykkssenkende medikamenter, flere legebesøk og flere sykehusinnleggelser pga. alvorlige bivirkninger. Imidlertid er kostnader assosiert med hjerneslag betydelig, og det er sannsynlig at intensiv behandling også kan være kostnadseffektivt.

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

Meta-analysen, som inkluderte studier som varte fra 2 - 8,4 år, viser at standard behandling (BT mål 140-160/80 -100 mm Hg) sammenlignet med placebo eller historisk behandling (BT >160/100 mm Hg) gir tydelig gevinst med signifikant absolutt risk reduksjon for død (uansett årsak) 1,8 %, hjerteinfarkt 2,5 % og hjerneslag 3,9 %. Bivirkninger var ikke rapportert systematisk i studiene som inngikk i metaanalysen, men hypokalemi forekom oftere hos behandlede pasienter i SHEP (Curb JD, 1996) (2,3 % vs. 0,4%) og svimmelhet og synkope forekom oftere hos intensiv behandlede pasienter i UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998) (11 % vs 6 %).

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

Intensiv blodtrykksbehandling (BT <130/80 mmHg) sammenlignet med standard blodtrykksbehandling i metaanalysen (varighet av inkluderte studier 1,9 - 5,3 år) var assosiert med en beskjeden, men signifikant reduksjon i risikoen for hjerneslag (absolutt risk reduksjon 1 %). Det var en ikke signifikant trend til reduksjon i totalmortalitet og hjerteinfarkt. Reduksjon i hjerneslag må vurderes opp mot en signifikant økning i alvorlige bivirkninger rapportert i ACCORD 3,3% i intensiv gruppen mot 1,7% i standard behandling (ref ACCORD).

Kvaliteten av dokumentasjon i den delen av metanalysen som sammenligner intensiv behandling mot standard behandling er lav. Vi har derfor også brukt resultatene av en nyere og mer omfattende metanalysen (Emdin CA,2015) som blant annet undersøkte assosiasjon mellom blodtrykkssenkende behandling og endepunktene stratifisert etter blodtrykksnivået før studiestart, og assosiasjon mellom blodtrykkssenkende behandling og endepunktene stratifisert etter oppnådde blodtrykksnivå.

Metanalysen til Emdin viste at hver 10 mmHg reduksjon i systolisk blodtrykk var assosiert med en signifikant lavere risiko for mortalitet (RR, 0.87; 95 % CI, 0.78-0.96); absolutt risiko reduksjon (ARR) i hendelser per 1000 pasientår (3.16; 95 % CI, 0.90-5.22), kardiovaskulære hendelser (RR, 0.89; (95 % CI, 0.83-0.95); ARR, 3.90 [95 % CI, 1.57-6.06]), koronar hjertesykdom (RR, 0.88 [95 % CI, 0.80-0.98]; ARR,
1.81 [95 % CI, 0.35-3.11]), hjerneslag (RR, 0.73 [95 % CI, 0.64-0.83]; ARR, 4.06 [95 % CI, 2.53-5.40]), albuminuri (RR, 0.83 [95 % CI, 0.79-0.87]; ARR, 9.33 [95 %CI, 7.13-11.37]), og retinopati (RR, 0.87 [95 % CI, 0.76-0.99]; ARR, 2.23 [95 % CI, 0.15-4.04]). Når studiene ble stratifisert etter gjennomsnittlig opprinnelig systolisk BT-verdi over eller under 140 mmHg, var RRs for dødelighet, kardiovaskulære hendelser og hjertesvikt lavere i studiene med større utgangspunkt systolisk BT (p interaksjon <0,1). Metaanalysen viste også at når studiene ble stratifisert etter oppnådde blodtrykk ble gruppen med oppnådde blodtrykk under 130/80 mmHg kun assosiert med lavere risiko for hjerneslag og albuminuri.

Oppsummert viser metaanalysen til Emdin at man får signifikant reduksjon i mortalitet, kardiovaskulære hendelser, koronar hjertesykdom, hjerneslag, albuminuri og retinopati dersom man intervenerer ved blodtrykk >140/90 mmHg og reduserer BT ned mot 130/80 mmHg. Intervensjon på lavere blodtrykk enn 140/90 mmHg eller ytterlige senkning av blodtrykk under 130/80 mmHg gir kun signifikant reduksjon i hjerneslag og mikrovaskulære komplikasjoner.

322. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-85.

323. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older.N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-98.

324. McBrien K, Rabi DM, Campbell N, Barnieh L, Clement F, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Leiter LA. Intensive and Standard Blood Pressure Targets in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysis. Arch Intern Med. 2012 Sep 24;172(17):1296-303.

325. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood Pressure Lowering in Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015;313(6):603-615.

326. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ.1998 Sep 12;317(7160):703-13.

327. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic‐based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA. 1996;276:1886‐92.

328. The CDC Diabetes Cost-effectiveness Group. Cost-effectiveness of Intensive Glycemic Control, Intensified Hypertension Control, and Serum Cholesterol Level Reduction for Type 2 Diabetes. JAMA. 2002;287(19):2542-2551.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Det anbefales å gi statinbehandling til alle personer med diabetes i alderen 40 - 80 år uten kjent kardiovaskulær sykdom hvis LDL-kolesterol overstiger 2,5 mmol/l eller når samlet risiko er høy.

Det anbefales atorvastatin 20 mg som førstevalg eller eventuelt simvastatin 40 mg som startdose til personer med diabetes type 1 eller type 2.

Statinbehandling bør også vurderes til pasienter <40 år med ekstra høy risiko (se risikogrupper under Praktisk)

Følgende risikogrupper < 40 år som er særlig aktuelle å vurdere for statinbehandling:

Diabetes type 1 med alder 10 - 40 år som har høy LDL-kolesterol og/eller mikrovaskulære komplikasjoner (se ISPAD kriterier)
Enkelte etniske grupper (personer fra Sør-Asia)
Ved etablert mikrovaskulær sykdom (type 1 og type 2)
Ved diabetes type 2 med høy kardiovaskulær risiko

Dose og dosejustering

Det anbefales atorvastatin (C10AA05) 20 mg som førstevalg eller eventuelt simvastatin (C10AA01) 40 mg som startdose til personer med diabetes type 1 eller type 2.
Intensivert behandling bør imidlertid vurderes ved høy risiko dersom LDL-kolesterol blir værende over 2,5 - 3,0 mmol/l.
Lavere startdose (10 mg) bør vurderes hos pasienter som bruker medikamenter som kan potensiere virkning av statiner (Ciklosporin, HIV-proteasehemmere, klaritromycin m.fl.) og ved kronisk nyresvikt med eGFR <30ml/min/1,73m2 (gjelder kun simvastatin) .
Lavere startdose bør også vurderes for personer fra Sør-Asia.
En utgangs lipidprofil og leverfunksjonstester bør kontrolleres før behandlingsstart, og verdiene anbefales kontrollert etter 3 og 12 måneder. Dersom levertransaminaser stiger over 3 ganger øvre referanseverdi og forblir på dette nivå, anbefales dosereduksjon eller seponering av statinbehandling.

Behandlingsmål er mindre viktig ved primærprofylakse, det viktigste er at pasientene får statinbehandling.

Bivirkninger

Bivirkninger med muskelplager er ikke uvanlig hos statinbehandlede pasienter, men randomiserte forsøk med statinbehandling viser at omtrent samme prosentandel av pasienter rapporterer muskelsmerter på placebo som på statinbehandling. CK bør måles hos pasienter som rapporterer muskelsmerter, og statinbehandling bør seponeneres dersom CK er over 5 ganger øvre referanseverdi. Mange pasienter er bekymret for demens ved statinbehandling, men resultater fra observasjonsstudier og randomiserte forsøk gir ikke holdepunkt for at statinbruk kan forårsake demens.

Dersom pasienter rapporterer uønskede bivirkning på statinbehandling, bør følgende strategier drøftes med pasienten:

midlertidig seponering av statinbehandling, og nytt forsøk når symptomene har gitt seg for å sikre at symptomene er relatert til statinbehandling
dosereduksjon (doser helt ned til atorvastatin 10 mg annen hver dag, ev. rosuvastatin 5 mg daglig har klar effekt på LDL-kolesterol nivå).
bytte til annen statin

Dersom statiner overhodet ikke tolereres og pasienten har høy risiko for utvikling av hjerte- og karsykdom, bør behandling med ezetimib vurderes.

Statinbehandling er omfattende testet ut hos pasienter både med og uten diabetes, og viser konsistente gevinster i de fleste studier og metaanalyser. Dataene for pasienter med diabetes uten kjent kardiovaskulær sykdom er oppsummert av de Vries metaanalyse (de Vries FM, 2012) et al og bekrefter dette bildet. Fordi pasientene har betydelig økt risiko for kardiovaskulær sykdom, anbefales på generelt grunnlag primærforebyggende behandling med statin når LDL-kolesterol er >2,5 mmol/l. Det er svært begrenset vitenskapelig dokumentasjon for statinbehandling hos pasienter under 40 år (nedre aldersgrense for inklusjon i CARDS og HPS (Collins R,2003) var 40 år), og vi har derfor valgt å sette 40 års grense i den generelle anbefalingen.

Arbeidsgruppen har kommet til at det er rimelig å ekstrapolere funnene gjort hos eldre pasienter til også å gjelde for pasienter under 40 år som har betydelig forhøyet risiko. Det finnes lite dokumentasjon på pasienter over 80 år, og primærforebygging vil sjelden være aktuelt i denne aldersgruppen.

Det er begrenset dokumentasjon for statinbehandling hos pasienter med diabetes type 1, men de henholdsvis 615 og 1466 pasienter med diabetes type 1 som var inkludert i HPS (Collins R, 2003) og CTT (Kearney PM, 2008) hadde tilsvarende reduksjon i kardiovaskulære hendelser som pasienter med diabetes type 2. Nyere epidemiologiske undersøkelser (Livingstone SJ, 2015 og Lind M, 2014) viser at pasienter med diabetes type 1 fortsatt har en betydelig overdødelighet sammenlignet med normalbefolkningen, og at kardiovaskulær død er den hyppigste årsak til overdødeligheten. Arbeidsgruppen mener derfor at det bør være felles anbefalinger for diabetes type 1 og type 2.

Fordeler og ulemper

Blant 1000 pasienter som mottar behandling med statin over en gjennomsnittlig periode på 3,8 år vil 28 færre oppleve en alvorlig kardiovaskulær hendelse. For hvert enkeltutfall (hjerteinfarkt og slag, fatale og ikke-fatale), er den absolutte effekten mindre (12 færre hjerteinfarkt og 9 færre slag).

For total-dødelighet er effekten ikke entydig positiv, selv om effektestimatet viser at 8 færre dør, så er dette ikke signifikant og konfidensintervallet er vidt og krysser linjen for ingen effekt. Dette kan skyldes flere faktorer, herunder andre årsaker til død enn kardiovaskulære, og at studiene har for kort oppfølgingstid.

Av alvorlige bivirkninger er rabdomyolyse rapportert så sjelden at man ikke kan gi et meningsfylt risikoanslag for dette, mens myopati opptrer hos rundt 3 flere per 1000, og økte leverprøver hos 4 flere per 1000.

Statinbehandling gir økt risiko for å utvikle diabetes hos personer uten diabetes, korresponderende til en forverret diabetesregulering hos personer med kjent diabetes. Hos personer med kjent diabetes har statinbehandling sammenlignet med placebo vist en beskjeden økning i HbA1c på 0,12 % etter 3,6 år (Erqou S, Diabetologia 2014). En nyere observasjonsstudie antyder økt risiko for katarakt ved statinbehandling.

Sett under ett, så oppveier fordelene ved dette tiltaket mulige ulemper.

Kvalitet på dokumentasjonen

For utfallene store kardiovaskulære hendelser og hjerteinfarkt har arbeidsgruppen tilstrekkelig tillit til effektestimatene til å gi en sterk anbefaling, fordi vi antar at de fleste pasienter vil ønske behandling dersom de var klar over de viktigste fordelene og ulempene. For total-dødeligheten er bevisgrunnlaget mindre sikkert siden effektestimatene krysser linjen for ingen effekt. Dette kan skyldes flere faktorer, herunder andre årsaker til død enn kardiovaskulære, og at studiene har for kort oppfølgingstid.

Kvaliteten på dokumentasjonen som ligger til grunn for effektestimatene for statinbehandling ved diabetes type 1 er lav. Tilgjengelige data gjør likevel at man må anta at også disse pasientene har tilsvarende effekt.
Effektene samsvarer meget godt til de som er observert i svært store materialer på den generelle populasjon.

Verdier og preferanser

Kardiovaskulær sykdom, både hjerteinfarkt og særlig hjerneslag, medfører økt dødelighet og dessuten risiko for alvorlige senfølger som utvikling av hjertesvikt, arytmier, lammelser og kognitive forstyrrelser. Sett under ett vil derfor personer med diabetes ha en forventet egeninteresse av forebyggende behandling, som fremstår som større jo større den absolutte risikoen er.

For personer med en velregulert diabetes uten komplikasjoner og ellers gunstig risikoprofil, kan nytteverdien synes liten, særlig dersom behandling er assosiert med bivirkninger. Motsatt vil enkelte utsatte grupper, selv i ung alder, ha stor nytte av å komme tidlig i gang med behandling. Disse må da informeres om fordelene ved behandlingen i relasjon til det som oftest er milde til moderate bivirkninger.

Ressurshensyn

Flere studier, bl.a. fra Nederland (de Vries, 2014), har beregnet at primærforebyggende statinbehandling >10 år hos pasienter med diabetes uten hjerte- og karsykdom er kostnadseffektivt. Oppfølging og kontroll beslaglegger noe ressurser i primærhelsetjenesten.

Hos personer med diabetes vil det likevel uansett være behov for oppfølging og kontroll (glukoseregulering, mikrovaskulære komplikasjoner, hypertensjon) og ressursbruken øker neppe vesentlig grunnet samtidig statinbehandling. Kostnadsmessige hensyn bør derfor ikke begrense om behandling initieres eller ikke.

329. de Vries FM, Denig P, Pouwels KB, Postma MJ, & Hak E.Primary prevention of major cardiovascular and cerebrovascular events with statins in diabetic patients: a meta-analysis. Drugs 2012, 72(18), 2365-2373. doi: 10.2165/11638240-000000000-00000.

330. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003: Jun 14;361(9374):2005-16.

331. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R,Baigent C. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008: 371(9607), 117-125. doi: 10.1016/s0140-6736(08)60104-x.

332. Livingstone SJ, Levin D, Looker HC, Lindsay RS, Wild SH, Joss N, Leese G, Leslie P, McCrimmon RJ, Metcalfe W, McKnight JA, Morris AD, Pearson DW, Petrie JR, Philip S, Sattar NA, Traynor JP, Colhoun HM; Scottish Diabetes Research Network epidemiology group; Scottish Renal Registry. Estimated life expectancy in a Scottish cohort with type 1 diabetes, 2008-2010. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):37-44. doi: 10.1001/jama.2014.16425.

333. Lind M, Svensson AM, Kosiborod M, Gudbjörnsdottir S, Pivodic A, Wedel H, Dahlqvist S, Clements M, Rosengren A. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1972-82. doi: 10.1056/NEJMoa1408214.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Det anbefales å gi intensiv statinbehandling til pasienter med diabetes og kjent kardiovaskulær sykdom (definert som påvist koronarsykdom, iskemisk slag eller TIA samt perifer aterosklerose). Behandlingsmålet er LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l.

Hos pasienter med diabetes og kjent hjerte- og karsykdom (sekundærprofylakse) anbefales det atorvastatin 80 mg som startdose (se mer utfyllende under praktisk)

Pasienter med diabetes rammes ofte av hjerte- og kar sykdommer, og etter gjennomgått infarkt har pasienter med diabetes dårligere prognose enn andre infarktpasienter. Optimal sekundærprofylakse er derfor ekstra viktig hos diabetespasienter. Statinbehandling er omfattende testet ut hos pasienter både med og uten diabetes. Disse studiene viser konsistente funn med tydelig gevinst når det gjelder kardiovaskulære hendelser, dvs. hjerteinfarkt og hjerneslag, med en relativ risikoreduksjon på 20-30 %. Effekten på totaldød er mer usikker, mens en grensesignifikant effekt på kardiovaskulær død fremkommer i sekundærprofylakse.

De fleste statinstudier har testet spesifikke doser av statiner mot placebo, mindre intensiv statinbehandling, eller andre statiner, og bare noen få studier har hatt behandlingsmål for LDL-kolesterol. Vi vet derfor ennå ikke hvor langt ned LDL-kolesterol må senkes før det ikke lenger er noen effekt av ytterligere reduksjon. En oppdatering av CTT metaanalyse (Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, 2010) viste at for hver ytterlige 1,0 mmol/l reduksjon i LDL-kolesterol med intensiv behandling, var forekomst av hjerteinfarkt, revaskularisering og hjerneslag redusert med cirka 20 %. Metaanalysen fant ingen evidens for en terskelverdi i LDL-kolesterol der intensiv behandling ikke hadde ytterligere effekt. Enkelte studier har vist gevinst av å senke LDL-kolesterol til området 1,4 - 1,8 mmol/l.

I flere internasjonale retningslinjer har man frem til 2013/2014 ansett at LDL-kolesterol bør ligge under 1,8 mmol/l hos personer med diabetes og kjent hjerte- og karsykdom. Som det fremgår ovenfor har disse målene ikke noen klar medisinsk begrunnelse. I amerikanske retningslinjer fra 2013 har man unnlatt å definere behandlingsmål for LDL-kolesterol og i stedet valgt å skille mellom ulik intensitet av statinbehandlingen etter grad av utgangsrisiko. Dette kan synes som en korrekt vinkling så lenge kun statiner hadde dokumentert klinisk effekt.

Når man i 2015 har fått demonstrert at også LDL-reduksjon med ezetimib hos pasienter med diabetes og kjent hjerte- og karsykdom (Cannon CP, 2015) kan redusere antall kardiovaskulære hendelser, synes situasjonen noe endret. Det kan derfor synes ønskelig å beholde et mål for LDL i sekundærprofylakse, og at LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l kan være veiledende.

Fordeler og ulemper

Blant 1000 pasienter med diabetes og kjent kardiovaskulær sykdom som mottar behandling med statin over en periode på 5 år, vil det være 42 færre pasienter som får alvorlige kardiovaskulære hendelser (95 % konfidensintervall 30-55 pasienter) per mmol/l senket LDL-kolesterol. Kvaliteten på denne evidensen er høy. For hvert enkeltutfall (koronar hendelse og slag), er den absolutte effekten mindre, men den relative gevinsten i samme størrelsesorden, tilsvarende litt over 20 % risikoreduksjon.

For total-dødelighet er effekten grensesignifikant, med 9 % relativ risikoreduksjon (p=0.02), og for kardiovaskulær død 13 % risikoreduksjon.

Av alvorlige bivirkninger er rabdomyolyse rapportert så sjelden at man ikke kan gi et meningsfylt risikoanslag for dette, mens myopati opptrer hos rundt 3 flere per 1000 (fra 2 til 8 flere), og økte leverprøver hos 4 flere per 1000 (fra 2 til 5 flere). Statinbehandling gir økt risiko for diabetesutvikling hos personer uten diabetes, korresponderende til en forverret diabetesregulering hos personer med kjent diabetes. Hos personer med kjent diabetes har statinbehandling sammenlignet med placebo vist en beskjeden økning i HbA1c på 0,12 % etter 3,6 år (Erqou S, Diabetologia 2014).

En nyere observasjonsstudie antyder økt risiko for katarakt ved statinbehandling.

Tillegg av ezetimib til statinbehandling i en nylig publisert stor RCT (Canon CP, 2015) førte til en signifikant 2 prosent reduksjon i kardiovaskulære hendelser (32,7% vs. 34.7%) sammenlignet med behandling med statin alene. Det var ingen signifikant forskjell i forekomst av uønskede hendelser i de to behandlingsregimer.

Sett under ett oppveier fordelene ved kolesterolsenkende behandling klart mulige ulemper.

Kvalitet på dokumentasjonen

Vi har stor tillit til effektestimatene for store kardiovaskulære hendelser, fordi bevisgrunnlaget er av høy kvalitet, men med mindre sikre data for diabetes type 1. Effektene samsvarer meget godt til de som er observert i svært store materialer på den generelle populasjon (uten og med diabetes). Dokumentasjonen på totaldød er imidlertid noe usikker, men med klar trend i positiv retning.

Verdier og preferanser

Kardiovaskulær sykdom, både hjerteinfarkt og særlig hjerneslag, er forbundet med betydelig økt risiko for ny kardiovaskulær hendelse i løpet av den nærmeste tiden, og prognosen kan forverres betydelig ved residiv. Optimal sekundærforebygging vil derfor ha klar verdi hos pasienter som allerede er rammet av en hendelse, og statinbehandling er et sentralt element i sekundærforebyggingen.

Personer med diabetes og etablert hjerte- og karsykdom vil dermed ha en forventet egeninteresse av statiner gitt sekundærforebyggende. Imidlertid kan stor medisineringsbyrde være et problem hos noen, og subjektive bivirkninger med muskelplager forekommer relativt hyppig (hos 5-10 %).

Ressurshensyn

Statinbehandling hos høyrisikoindivider, som pasienter med diabetes og kjent kardiovaskulær sykdom representerer, er beregnet å være kostnadsbesparende, og medikamentene er nå lavt priset. Dette innebærer at kostnadsmessige hensyn ikke bør begrense utbredelsen av behandlingstiltaket.

Tillegg av ezetimib til pasienter som ikke når behandlingsmål på størst tolerert dose av statin vil trolig også være kostnadseffektivt.

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

Denne metaanalysen (Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, 2009) inkluderte over 18 000 pasienter fra 14 randomiserte kontrollerte forsøk med statinbehandling. Metanalysen viste at dersom 1000 pasienter med diabetes og kjent kardiovaskulær sykdom mottar behandling med statiner over en periode på 5 år, vil det per mmol/l senket LDL-kolesterol det være 42 færre pasienter som får alvorlige kardiovaskulære hendelser (95% konfidensintervall 30-55 pasienter), og kvaliteten på evidensen er moderat. For total-dødelighet og kardiovaskulær død er effekten grensesignifikant, med henholdsvis 9 % og 13 % relativ risikoreduksjon.

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

Denne RCT viser at dersom 1000 pasienter mottar behandling med Simvastatin og Ezetimibe over en gjennomsnittlig periode på 6 år vil 16 færre oppleve en store kardiovaskulær hendelse (95% konfidensintervall 28 færre - 3 færre) sammenlignet med behandling med Simvastatin alene. Det var ingen signifikant forskjell i forekomst av uønskede hendelser i de to behandlingsregimer. Kvaliteten på evidens er moderat.

Svak anbefaling brukes når ulike valg vil kunne være riktig, avhengig av pasient og situasjon. Uttrykk som brukes er "kan" og "foreslår".

Det er ikke vitenskapelig belegg for at omega-3-fettsyrer i tablettform reduserer risikoen for kardiovaskulær sykdom hos personer med diabetes. Dette gjelder både personer med og personer uten kjent kardiovaskulær sykdom.

Studier har vist at høy dose omega-3 fettsyrer reduserer triglyserider med en doseavhengig respons. Det er imidlertid ingen effekt på HDL-kolesterol og muligens en økning av LDL-kolesterol. Det foreligger ingen overbevisende vitenskapelig dokumentasjon for gunstig effekt av omega-3 fettsyrer for primær- eller sekundærprevensjon av kardiovaskulær sykdom hverken hos pasienter med diabetes type 2 eller i den generelle befolkningen.

Generelt er kvaliteten på evidensen lav, men det foreligger en stor RCT med 6 års oppfølging (Origin Trial Investigators, 2012) på pasienter med diabetes type 2 (88 %) og pre-diabetes (12 %) som vi har brukt til å besvare vårt kliniske spørsmål. Denne studien viser heller ikke gunstig effekt på kardiovaskulære hendelser ved behandling med omega-3 fettsyrer. Bivirkninger av behandling med omega-3 fettsyrer forekommer sjelden, men behandlingen har likevel ulemper i form av økonomiske utgifter og økt medikalisering/tablettbelastning for pasientene.

Fordeler og ulemper

Blant 1000 pasienter som mottar behandling med Omega-3 tilskudd tilsvarende 1g daglig, vil det per år ikke være signifikant lavere forekomst av kardiovaskulær død eller total død, med en estimert effekt svært nær 0 (0,3 færre tilfeller per 1000 personer per år). For hjerteinfarkt er det en tilsvarende ikke-signifikant estimert effekt svært nær 0 (0,07 flere tilfeller per 1000 per år), og for hjerneslag tilsvarende (0,07 færre tilfeller per 1000 per år). Tallene er observert hos pasienter med ulike forstadier til diabetes ("IGT og IFG") og diabetes, og hvor ca. 50 % hadde kjent hjerte- og kar sykdom.

Behandlingen er gitt uavhengig av nivået av triglyserider i utgangspunktet.Behandlingen hadde altså ingen målbar fordel/gevinst, men det ble heller ikke registrert bivirkninger av betydning. Behandlingen har likevel ulemper i form av økonomiske utgifter og økt medikalisering/tablettbelastning for pasientene. Det presiseres at omtalte studie ikke gir svar på hvor stor nytteeffekt omega-3 tilskudd kan ha hos pasienter med spesielt høye triglyserider. For slike pasienter må adekvat behandling vurderes ut fra lipidforstyrrelsen som klinisk problem og uavhengig av diabetessykdommen.

Kvalitet på dokumentasjonen

Vi har moderat tillit til de viktigste effektestimater, fordi studien på den positive siden er adekvat gjort når det gjelder randomisering og blinding og har et stort antall deltakere som er fulgt over 6 år. Imidlertid er det inkludert deltakere med nedsatt glukosetoleranse og fastende hyperglykemi slik at vi har nedgradert kvaliteten av dokumentasjon for appliserbarhet. Det er også relativt lav dødelighet og nokså få tilfeller av hjerteinfarkt og slag.

Verdier og preferanser

Ettersom studien ikke påviser noen signifikant gevinst på noe utfall, er det ikke aktuelt å anbefale tiltaket. Det vil da heller ikke være aktuelt å avveie verdier og preferanser.

Ressurshensyn

Omega-3 tilskudd er moderat kostbar behandling (ca. kr. 3000 per år ved dose 1 g daglig). I tillegg kommer tidsbruk til forskrivning etc. Ettersom ingen signifikant effekt er dokumentert for personer med diabetes, kan en slik ressursbruk ikke forsvares.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Undersøkelse (utredning) for å avdekke hjerte- og karsykdom hos pasienter med diabetes uten kjent kardiovaskulær sykdom bør kun gjøres ved klinisk mistanke om slik sykdom.

Det foreslås at hvile-EKG tas når en pasient diagnostiseres med diabetes type 2 og når pasienter med diabetes type 1 kommer i voksen alder.

Selv om allmenn screening hos personer med diabetes uten symptomer ikke anbefales, er det viktig å ha en lav terskel for å henvise pasienter til videre hjerteutredning ved klinisk mistanke om kardiovaskulær sykdom.

Hvile-EKG

Det foreligger ikke overbevisende studier som viser nytte av å screene pasienter med diabetes med vanlig hvile-EKG (selv om dette anbefales i noen av andre lands retningslinjer).

Hvile-EKG kan imidlertid være nyttig for å påvise tegn til venstre ventrikkel hypertrofi, tidligere gjennomgått infarkt og eventuelle rytmeforstyrrelser, og det kan anses som hensiktsmessig å ta dette når en pasient diagnostiseres med diabetes type 2 og når pasienter med diabetes type 1 når voksen alder. Undersøkelsen er smertefri, uten strålebelastning og lite ressurskrevende, og det bør være lav terskel for å gjenta undersøkelsen ved mistanke om kardiale symptomer.

Symptomer på hjertesykdom

Personer med diabetes og autonom nevropati kan ha få og atypiske symptomer på hjertesykdom (for eksempel utmattelse og redusert yteevne ved fysisk aktivitet). Relativ risikoøkning for kardiovaskulær sykdom sammenlignet med normalbefolkningen er størst for kvinner med diabetes.

Kardiovaskulær sykdom ved diabetes type 1 kan skille seg fra diabetes type 2 i at forekomsten av hjerte- og karsykdom kan forekomme i yngre alder og i enda større grad enn for diabetes type 2, debuterer med stille iskemi. Med stille (eller stum) iskemi menes koronarsykdom som gir mangelfull gjennomblødning av hjertemuskulaturen tilsvarende angina pectoris, men uten at pasienten har brystsmerter.

Fordeler og ulemper

Metaanalysen (Lievre MM, 2011) viste ingen signifikant fordel av screening for død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjerneslag eller hjertesvikt. Studiene som inngikk i analysen hadde svak statistisk styrke (vide konfidensintervall). Imidlertid støttes den negative konklusjonen i metaanalysen av en nyere RCT publisert i 2014 (Muhlestein, 2014) som heller ikke fant signifikant fordel av screening.

Eventuell reduksjon i dødelighet ved bruk av screening må veies opp mot negative sider, slik som overdiagnostisering, bekymring for alvorlig diagnose, overbehandling, potensiell risiko forbundet med selve undersøkelsen og påfølgende behandling, samt falske positive og falske negative resultater.

Siden dagens kunnskapsgrunnlag ikke viser gevinst av screening, vil ulempene med screening framstå som større enn gevinsten.

Kvalitet på dokumentasjonen

Kvaliteten på evidensen er lav siden de to studiene som er inkludert i metanalysen er relativt små og inneholder få hendelser, noe som gjør at analysen mangler statistisk styrke og resultatene mer usikre. Studiene var kortvarige med maksimal oppfølgingstid på 4-5 år. Studiene inkluderte ikke personer med type 1-diabetes og det er mulighet for bias siden undersøkelsene ikke var blindet og den ene studien ble stoppet tidlig.

Verdier og preferanser

Som følge av screening vil noen asymptomatiske pasienter med diabetes få beskjed om at de har behandlingstrengende koronar hjertesykdom. I beste fall kan denne diagnostikken sørge for adekvat behandling (revaskularisering med PCI eller by-pass operasjon) før en alvorlig hjerte- og kar hendelse opptrer, hvilket mange ville oppfatte som verdifullt. Metaanalysen viser imidlertid at denne gevinsten kommer svært få til gode, og denne fordelen må veies mot effekten av at et større antall personer får påvist sykdom uten at dette fører til tiltak som bedrer prognosen. Dette kan tenkes å skape bekymringer og redusert livskvalitet.

Rutinebruk av screening vil eksponere personer med diabetes for stråling og muligens føre til unødvendig invasiv utredning og revaskulariseringsprosedyrer. Når den kliniske nytten av screening hos asymptomatiske personer med diabetes ikke er dokumentert å gi redusert forekomst av kardiovaskulære hendelser og død sammenliknet med standard optimal medikamentell behandling, er det usannsynlig at pasienter med diabetes vil ha egeninteresse av screening for hjerte- og karsykdom.

Ressurshensyn

Screening og påfølgende behandling av pasienter med positive screeningstester er kostbart og vil beslaglegge tid og ressurser hos bl.a. kardiologer og radiologer. Ettersom ingen signifikant gevinst er dokumentert, kan en slik ressursbruk ikke forsvares.

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensprofil (PDF)

Valgte metaanalyse i evidensprofilen (Lievre MM, 2011) viser ingen forskjell i risiko for død (uansett årsak) RR 1,18 (konfidensintervall 0,72 - 1,93); ikke-dødelig hjerteinfarkt (RR 0,61, konfidensintervall 0,29 - 1,29); hjerneslag (RR 2,21, konfidensintervall 0,96 - 4,64) eller hjertesvikt (RR 1,09, konfidensintervall 0,48 - 2,46) når screening med arbeids EKG og SPECT sammenlignes med ingen screening. Konfidensintervallene er vide, og studiene mangler statistisk styrke.

Studiene i metaanalysen ble gjennomført for over 10 år siden og resultatene kan ikke med sikkerhet overføres direkte til dagens pasientpopulasjon. Imidlertid støttes den negative konklusjonen i metaanalysen av en nyere RCT publisert i 2014 (Muhlestein JB 2014). Denne studien så på nytten av screening for å forebygge kardiovaskulær død og ikke-dødelig hjerteinfarkt og slag hos asymptomatiske pasienter med diabetes type 1 og 2 ved hjelp av CT angiografi. Denne studien viste ingen signifikant forskjell i hverken død, hjerteinfarkt eller slag mellom screeninggruppen eller kontroller (4.4 % [20 hendelser] vs 3.8 % [17 hendelser]; hasard ratio, 1.15 [95 %CI,
0.60-2.19]).

6. Legemidler til forebygging av makrovaskulære senkomplikasjoner ved diabetes

Acetylsalisylsyre (ASA) som primærprofylakse ved diabetes

Acetylsalisylsyre (ASA) som sekundærprofylakse ved diabetes

Blodtrykk – Intervensjonsgrense, behandlingsmål og valg av legemidler ved diabetes

Kolesterolsenkende behandling som primærforebygging ved diabetes type 1 og 2

Kolesterolsenkende behandling som sekundærforebygging ved diabetes type 1 og 2

Omega-3-tilskudd som behandling av lipidforstyrrelser ved diabetes

Undersøkelse for hjerte- og karsykdom hos pasienter med diabetes (uten kjent kardiovaskulær sykdom) - kun ved klinisk mistanke