Valg av blodsukkersenkende legemiddel etter metformin ved diabetes type 2
Ved utilstrekkelig blodsukkersenkende effekt av metformin alene eller når metformin ikke kan brukes, foreslås individuelt tilpasset behandling med andre blodsukkersenkende legemidler *.
For de fleste pasienter med diabetes type 2 foreslås det som andrevalg (ikke i prioritert rekkefølge):
- Sulfonylurea
- DPP4-hemmer
- SGLT2-hemmer**
- GLP1-analog**
- Basalinsulin
Det anbefales å velge et legemiddel der sikkerheten er dokumentert gjennom lang erfaring eller i kontrollerte langtidsstudier.
* Se preparatomtale for de enkelte legemidler. Det vises til Statens Legemiddelverks gjeldende refusjonsvilkår.
** For pasienter med etablert hjerte- og karsykdom har SGLT2-hemmerne dapagliflozin, empagliflozin og kanagliflozin og GLP1- analogene eksenatid i langtidsvirkende form, dulaglutid, semaglutid og liraglutid dokumentert positiv effekt på ett eller flere viktige utfall (total mortalitet, hjerte- og kardød, hjertesvikt, hjerteinfarkt eller hjerneslag. Hos pasienter med nyresykdom har empagliflozin, dapagliflozin og kanagliflozin dokumentert beskyttende effekt på nyrefunksjonen (eGFR) ) og andre viktige nyrerelaterte endepunkter (se kapittel 8).
Last ned flytdiagram: Blodsukkersenkende behandling for diabetes type 2 (Utskriftsvennlig PDF)
Det anbefales at alle pasienter med diabetes type 2 får god basisbehandling med opplæring, motivasjon, veiledning i fysisk aktivitet og kostrådgivning. Se kapittelet Levevaner ved diabetes og behandling av overvekt og fedme.
De fleste pasienter med diabetes type 2 er overvektige og bør få informasjon om og hjelp til vektreduksjon. Selv et beskjedent vekttap (omkring 5 %) kan gi bedre glukosekontroll, lipidprofil og redusert blodtrykk. For pasienter med KMI over 35 er vektreduserende kirurgi et behandlingsalternativ som kan redusere blodsukker og kardiovaskulære risikofaktorer og sannsynligvis risiko for alvorlig sykdom og død. Mer om dette i kapittel 4 (i anbefalingen Vektreduksjon ved diabetes type 2 og overvekt/fedme).
Ved valg av blodsukkersenkende legemidler bør man ta hensyn til eventuelle effekter på kroppsvekt (se under for hvilke legemidler som kan føre til vektøkning/vektnedgang). Når behandling med blodsukkersenkende legemidler er indisert, anbefales metformin som førstevalg dersom det tolereres og ikke er kontraindisert. Se anbefaling Metformin som førstevalg ved diabetes type 2.
Ved behov for kombinasjonsterapi
Når metformin ikke er tilstrekkelig for å nå behandlingsmålet for blodsukker er det en rekke ulike legemidler å velge mellom, og det foreligger ikke tilstrekkelig vitenskapelig evidens til å gi kun en enkeltanbefaling. Det er i denne situasjonen mest aktuelt å legge til et legemiddel fra følgende farmakologiske grupper (2. valgs legemiddel): sulfonylurea, DPP4-hemmere, SGLT2-hemmere, GLP1-analoger eller langtidsvirkende insulin*.
Hvis nyrefunksjonen er normal og det ikke foreligger spesielle kontraindikasjoner eller intoleranser anbefales det å beholde metformindosen uendret og starte med ett av følgende legemidler i tillegg:
- glimepirid (A10BB12) 1 mg økende inntil 4(-6) mg/d i én morgendose over 2-6 uker
- linagliptin (A10BH05) 5mg eller sitagliptin (A10BH01) 100 mg (dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon)
- dapagliflozin (A10BK01) 5 mg/d eller 10 mg/d, empagliflozin (A10BK03) 10 mg/d eller 25 mg/d, eller kanagliflozin (A10BK02) 100 mg/d
- dulaglutid (A10BJ05) 1,5 mg/uke, liraglutid (A10BJ02) 0,6 mg/d økende til 1,2 mg/d etter minst en uke (evt. videre økning til 1,8 mg/d) eller semaglutid (A10BJ06) 0,25 mg/uke økende til 0,5 mg/uke etter 4 uker (evt. videre økning til 1 mg/uke)
Vedrørende SGLT2-hemmere:
Tilfeller av diabetisk ketoacidose er rapportert ved bruk av SGLT2-hemmer, også ved diabetes type 2. I flere tilfeller var tilstanden atypisk med kun lett økte blodsukkerverdier. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose dersom symptomer oppstår (f.eks. slapphet, tap av appetitt, kvalme, dehydrering, magesmerter), uavhengig av blodglukosenivået. Ved akutt, interkurrent sykdom eller dehydrering anbefales midlertidig seponering av SGLT2-hemmer (Se også «Vær varsom-plakaten» i kapittel 8). Det er meldt tilfeller av akutte infeksjoner som fører til skadet vev i området mellom kjønnsorgan og endetarm (nekrotiserende fascitt i perineum/Fourniers gangren) hos pasienter som bruker SGLT2-hemmere. I CANVAS-studiene (Neal B, et al, 2017) med kanagliflozin var det økt forekomst av amputasjoner og frakturer i canagliflozin-gruppen. Tilsvarende ble ikke sett i CREDENCE-studien (Perkovic V, et al, 2019) med samme legemiddel, men assosiasjon er også sett i observasjonelle studier med flere legemidler i gruppen og en klasse-effekt kan ikke utelukkes.
Hvis det er behov for å senke HbA1c mer enn 22 mmol/mol (2 %-poeng), anbefales det å velge insulin eller en GLP1-analog da de andre alternativene har mindre blodsukkersenkende virkning.
- basalinsulin (A10AC)
- Lær pasienten blodsukkermåling og riktig injeksjonsteknikk.
- Be pasienten måle fastende blodsukker daglig
- Start med 10 E til natten
- Øk insulindosen med 4 E hvis verdiene tre dager etter hverandre er over 10 mmol/l og 2 E ved fastende blodsukker 6-10 mmol/l
- Hvis føling eller flere målinger av fastende blodsukker under 4 mmol/l: Reduser med 2 (-4) E.
På denne måten økes insulindosen 2 ganger i uka inntil man når målet som er fastende blodsukker 4-6 mmol/l (tilsvarer oftest HbA1c omkring 7 % med et slikt behandlingsregime). Med optimal bruk av ovennevnte behandlingsregimer, vil rundt 40-60 % av pasientene kunne nå et behandlingsmål med HbA1c omkring 7 %.
*De fleste pasienter kan behandles med NPH-insulin. Utvalgte pasienter vil ha nytte av langtidsvirkende insulinanalog (glargin, glargin-300, detemir, degludec), særlig ved nattlig hypoglykemi eller åpenbart for kort virketid av NPH-insulin. For dosering og gjeldende refusjonsregler, se oppdatert tekst i Felleskatalogen.
Tredjevalgs-legemiddel
Dersom ovennevnte behandlingsregimer ikke fører til at man når ønsket behandlingsmål foreslås følgende tiltak:
- Vurdere om mer kan gjøres med opplæring, motivasjon og hjelp til endring av levevaner? Se detaljer om dette i kapitlene Kommunikasjon, mestring og motivasjon ved diabetes og Levevaner ved diabetes og behandling av overvekt og fedme.
- Egenmåling av blodglukose døgnprofil (før og to timer etter måltid) i 3-5 dager eller en tilsvarende periode med kontinuerlig vevsglukosemåling for å identifisere døgn-/måltidsmønstre i glukosesvingningene.
- Tillegg av ytterligere blodsukkersenkende legemidler. Det er en rekke legemidler å velge mellom og ikke sterk evidens for å foretrekke ett behandlingsregime fremfor et annet. Individuelt tilpasset behandling under hensyntagen til effekt og bivirkninger anbefales.
Følgende råd kan gis:
- Metformin kontinueres i samtlige kombinasjonsregimer, så sant det tolereres og nyrefunksjonen ikke er for dårlig.
- Insulin brukt på riktig måte har størst potensiale for å redusere blodsukkeret og anbefales til alle hvis HbA1c > 86 mmol/mol (10 %), fastende blodsukker > 15 mmol/l eller ved betydelige symptomer på hyperglykemi.
- Metformin i kombinasjon med en kveldsdose med langtidsvirkende insulin er et enkelt behandlingsregime som kan fungere godt for mange.
- Kombinasjon av sulfonylurea og insulin øker risikoen for hypoglykemi og bør oftest unngås.
- Kombinasjon av DPP4-hemmer og GLP1-analog gir liten mening, ettersom den blodsukkersenkende effekten via inkretinsystemet tas ut med GLP1-analog alene.
- Når overvekt/fedme er et vesentlig problem, bør man vurdere legemidler som bidrar til vektreduksjon (SGLT2-hemmere og GLP1-analoger). Vektreduserende kirurgi kan vurderes ved KMI > 35 kg/m². Se forøvrig kapittelet Levevaner ved diabetes og behandling av overvekt og fedme
- Noen GLP1-analoger ser ut til å redusere HbA1c mer enn det som vanligvis oppnås med perorale legemidler. Fast kombinasjon av GLP1-analog og langtidsvirkende insulin kan være et godt alternativ dersom ett av legemidlene ikke er tilstrekkelig.
- Pioglitazon (A10BG03) kan vurderes når det er uttalt insulinresistens (ikke tatt med i flytdiagrammet). OBS! forsiktighetsregler og kontraindikasjoner.
- Pasientpreferanser og pasientetterlevelse bør veie tungt opp mot injeksjonsbehandling og polyfarmasi.
- Etterlevelse av legemiddelforeskrivning av antidiabetika er ofte mangelfull og bør få fokus i pasientsamarbeidet.
Tillegg av hurtigvirkende insulin til måltid
Tillegg av hurtigvirkende insulin (analog). Kan gis som en dose (til hovedmåltid), to doser eller tre doser daglig. Merk at hurtigvirkende insulin gitt til overvektige personer med diabetes type 2 ikke virker like hurtig, sterkt og kortvarig som når vi bruker det til normalvektige personer med diabetes type 1. Ved særlig sterk blodsukkerstigning etter måltid (for eksempel etter frokost eller middag) kan det likevel være et godt valg å gi hurtigvirkende insulin til det aktuelle måltidet. Start gjerne med en liten dose (for eksempel 10 % av døgndose NPH-insulin) og mål blodsukkeret etter 2 timer. Øk med 2 E hver 3. dag inntil postprandialt blodsukker er under 10 (-12) mmol/L. OBS: Noen pasienter vil da trenge å redusere kveldsdosen av NPH-insulin tilsvarende for å unngå insulinføling om natten.
Spesielle situasjoner og mer komplekse regimer
I en del tilfeller er det ønskelig med rask kontroll over blodsukkeret og muligheter til raske endringer av den blodsukkersenkende behandlingen (nyoppdaget diabetes type 2 med høyt blodsukker, sykehusbehandling av interkurrent sykdom o.a.). Da anbefales insulinbehandling med to doser NPH-insulin eller mangeinjeksjonsbehandling som ved diabetes type 1 med 1-2 doser langtidsvirkende insulin og hurtigvirkende insulin(analog) til måltider.
Spesielle forholdsregler ved redusert eGFR
(Se detaljer i kapitlet Nyresykdom ved diabetes).
Ved redusert eGFR er det endret virkning og økt risiko for bivirkninger ved flere antidiabetika (se preparatomtaler/Felleskatalogtekst),
- Metformin kan brukes i reduserte doser og med forsiktighet og økt kontrollhyppighet ved eGFR ned mot 30 ml/min.
- SU har forlenget virketid og risikoen for hypoglykemi øker
- Dosen av noen DPP4-hemmere må reduseres
- SGLT2-hemmere har redusert blodsukkersenkende virkning
- GLP1-analoger anbefales ikke ved alvorlig nyresvikt
- Insulin har forlenget virketid og risikoen for hypoglykemier øker
Spesielle forholdsregler ved diabetes og hjertesvikt
Noen antidiabetika er assosiert med økt risiko for væskeretensjon som kan forverre eller utløse hjertesvikt. Det gjelder særlig pioglitazon, men kanskje også saxagliptin som i SAVOR-TIMI studien var assosiert med økt risiko for hospitalisering for hjertesvikt, og insulin særlig når blodsukkerkontrollen bedres raskt («insulinødemer»). SGLT2-hemmere ser ut til å redusere risiko for hjertesvikt hos pasienter med etablert hjerte- og karsykdom, og dapagliflozin til pasienter med etablert hjertesvikt har vist signifikant reduksjon av et kombinert endepunkt av forverret hjertesvikt og kardiovaskulær død.
Spesielle forholdsregler ved diabetes og overvekt/fedme
Hos pasienter med KMI over 35 kg/m² bør vektreduserende kirurgi vurderes. Ved valg av blodsukkersenkende legemidler er det viktig å drøfte med pasienten mulige effekter på vektutviklingen og ta hensyn til dette så vel i valg av legemiddel, som under oppfølgingen av pasienten. GLP1-analoger og SGLT2-hemmere er assosiert med i gjennomsnitt 2-4 kg vektreduksjon over 6 mnd, og kan være et godt alternativ. All behandling som reduserer blodsukkeret og glukosurien kan ledsages av vektøkning, dersom ikke kaloriinntaket reduseres/kaloriforbruket økes tilsvarende. Særlig viktig er god informasjon om dette når man starter insulinbehandling ved dårlig regulert diabetes (HbA1c over 75 mmol/mol (9 %)).
Hos pasienter med overvekt/fedme som bruker insulin, og som vil gjennomføre ketogent lavkarbokosthold for vektreduksjon, må man være spesielt oppmerksom på økt risiko for ketoacidose på grunn av lav endogen insulinreserve.
Fordeler og ulemper ved 2. og 3. valgs legemiddel
Nedenfor følger beskrivelse av noen fordeler og ulemper ved behandling med de ulike legemidlene som kan være aktuelle som tilleggsbehandling til metformin, eller som erstatning dersom metformin ikke kan brukes.
Sulfonylurea (A10BB)
Antatte fordeler:
- Lang erfaring
- Generelt godt tolerert
- Kan redusere risiko for diabetiske senkomplikasjoner (UKPDS)
Antatte ulemper:
- Ikke vist entydig positive effekter på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet
- Kan indusere hypoglykemi
- Er assosiert med moderat vektøkning
DPP4-hemmere (A10BH)
Antatte fordeler:
- Gir sjelden hypoglykemi
- Gir ikke vektøkning
- Generelt godt tolerert
- Langtids sikkerhetsstudier med linagliptin, saxagliptin og sitagliptin viser nøytralitet i forhold til kardiovaskulære utfall sammenliknet med placebo og for linagliptin også sammenliknet med glimeperid (SU-preparat). OBS sikkerhetsinformasjon knyttet til mulig risiko for hjertesvikt for saxagliptin.
Antatte ulemper:
- Kan gi urticaria, angioødem (OBS! kombinasjon med A2-blokker og/eller ACE-hemmer) (sjeldent)
- Kan muligens (men sjelden!) forårsake akutt pankreatitt
Saksagliptin (A10BH03) assosiert med økt antall innleggelse for hjertesvikt
SGLT2-hemmere (A10BK)
Antatte fordeler:
- Kan gi tilleggsfordeler til blodsukkerreduksjon med redusert risiko for tidlig død og hjerte- og karsykdom hos pasienter med etablert hjerte- og karsykdom, samt gunstige langtidseffekter på nyrefunksjonen hos pasienter med etablert nyresykdom
- Kan ha gunstig effekt hos pasienter med hjertesvikt
- Gir sjelden hypoglykemi
- Kan redusere vekten (~2 kg over 3-6 mnd)
- Kan redusere blodtrykk (~2-4/~1-2 mmHg over 3-6 mnd)
- Har effekt også når insulinsekresjonen er betydelig redusert sent i sykdomsforløpet
Antatte ulemper:
- Kan forårsake genitale infeksjoner (2-5 ganger økt forekomst hos hhv. kvinner og menn, sammenlignet med placebo). Det er rapportert en sjelden form for alvorlig genital infeksjon (Fourniers gangren) assosiert med legemiddelklassen
- Er assosiert med økt risiko for urinveisinfeksjoner (varierende resultater i ulike studier)
- Har redusert/manglende effekt på HbA1c ved nedsatt nyrefunksjon
- Tilfeller av diabetisk ketoacidose er rapportert ved bruk av SGLT2-hemmer, også ved diabetes type 2. I flere tilfeller var tilstanden atypisk med kun lett økte blodsukkerverdier. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose dersom symptomer oppstår (kan være f.eks. slapphet, tap av appetitt, kvalme, dehydrering, magesmerter), uavhengig av blodglukosenivået. Ved akutt, interkurrent sykdom eller dehydrering anbefales midlertidig seponering av SGLT2-hemmer (Se også «Vær varsom-plakaten» i kapittel 8).
- Gir en liten økning i LDL-kolesterol og HDL-kolesterol
- Gir en (forbigående) reduksjon i eGFR
Insulin og analoger (A10A)
Antatte fordeler:
- Reduksjon av senkomplikasjoner
- Størst blodsukkersenkende effekt
Antatte ulemper:
- Ikke vist entydig positive effekter på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet
- Øker risikoen for hypoglykemi
- Kan gi vektøkning
- Kan være belastende for pasienten
- Krever dosejustering og hos noen hyppige egenmåling av blodsukker
GLP1 analoger (A10BJ)
Antatte fordeler:
- Kan gi tilleggsfordeler til blodsukkerreduksjon med redusert risiko for tidlig død og hjerte- og karsykdom hos pasienter med hjerte- og karsykdom
- Gir sjelden hypoglykemi
- Kan medvirke til vektreduksjon (gjennomsnittlig 2-4 kg over 3-6 mnd)
- Kan forhindre stor stigning i blodglukose etter måltid
- Kan gi liten reduksjon i blodtrykk
Antatte ulemper:
- Gastrointestinale bivirkninger (20-40 % initialt)
- Kan muligens (men sjelden!) forårsake akutt pankreatitt
- Kan forårsake C-celle hyperplasi og svulster i forsøksdyr
- Gir en liten økning i hjertefrekvensen
- Må injiseres, krever opplæring
Alfa-glukosidase hemmere (A10BF)
Antatte fordeler:
- Gir sjelden hypoglykemi
- Kan forhindre stor stigning i blodglukose etter måltid
Antatte ulemper:
- Ikke vist entydig positive effekter på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet
- Ofte gastrointestinale bivirkninger
- Må tas ofte (opptrapping til dosering 2-3 ganger daglig)
- Begrenset blodsukkersenkende effekt
Thiazolidinedioner (A10BG)
Antatte fordeler:
- Lang erfaring, vist gunstig effekt på hjerte- og karsykdom i en langtidsstudie (sekundært endepunkt).
- Gir sjelden hypoglykemi
- Kan gi økt HDL-kolesterol
- Kan redusere triglyserider
Antatte ulemper:
- Ikke vist entydig positive effekter på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet
- Kan føre til vektøkning
- Kan føre til væskeretensjon, ødem og hjertesvikt
- Assosiert med økning av risiko for frakturer, særlig postmenopausale kvinner
Repaglinid (A10BX02)
Antatte fordeler:
- Kan forhindre stor stigning i blodglukose etter måltid
- Fleksibel dosering
Antatte ulemper:
- Ikke vist entydig positive effekter på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet
- Kan forårsake hypoglykemi
- Kan forårsake vektøkning
- Må doseres ofte (til hvert måltid)
- Ikke generell refusjon
Valg av tilleggsbehandling når metformin ikke er tilstrekkelig, må baseres på en totalvurdering. Dokumentert sikkerhet og evt. effekt i randomiserte, kontrollerte langtidsstudier og i pasientbehandling over lang tid er tillagt betydelig vekt.
Nedenfor omtales kort de viktigste hensyn som er vektlagt i valget mellom de ulike legemidlene:
Sulfonylurea
Glimepirid viste i CAROLINA studien tilsvarende effekt og sikkerhet som linagliptin i forhold til viktige kardiovaskulære utfall (Rosenstock J, et al, 2019).
DPP4-hemmere
Linagliptin (Rosenstock J, et al (CARMELINA), 2019) og sitagliptin (Green JB, et al, 2015) har dokumentert tilsvarende sikkerhet som placebo i forhold til viktige kardiovaskulære utfall. Saxagliptin viste det samme i forhold til de primære utfall i studien, men det var en økning i hospitalisering for hjertesvikt (sekundært utfall) i saxagliptingruppen som er uforklart (Scirica BM, et al, 2012).
GLP1-analoger
Exenatid ukentlig (Holman RR, et al, 2017), liraglutid (Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al, 2016) semaglutid (Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al, 2016) og dulaglutid (Gerstein HC, et al, 2019) har dokumentert bedre effekt enn placebo i forhold til effekten på viktige kardiovaskulære utfall og tilfredsstillende sikkerhetsprofil, med noen ulikheter mellom preparatene. Lixisenatid har dokumentert tilsvarende sikkerhet som placebo, men ikke bedre effekt, i forhold til viktige kardiovaskulære utfall (Pfeffer MA, et al, 2015).
SGLT2-hemmere
Kanagliflozin (Neal B, et al, 2017), dapagliflozin (Wiviott SD, et al, 2019) og empagliflozin (Zinman B, et al, 2015) har dokumentert bedre effekt enn placebo i forhold til effekten på viktige kardiovaskulære utfall og tilfredsstillende sikkerhetsprofil, med noen ulikheter mellom preparatene.
Nytt i 2019 er at kanagliflozin har vist gunstige effekter på et sammensatt endepunkt av progresjon av nyresykdom eller kardiovaskulær død hos pasienter med diabetes type 2 og proteinuri (Perkovic V, et al, 2019) og at dapagliflozin har vist gunstige effekter på et sammensatt endpunkt av progresjon av hjertesvikt og kardiovaskulær død hos pasienter med hjertesvikt (uavhengig av diabetes eller ikke) (McMurray JJV, et al, 2019).
Akarbose, repaglinid og pioglitazon anbefales kun til utvalgte pasienter på grunn av avveiningen mellom effekt og bivirkningsprofil og mangelfull dokumentasjon av effekt på viktige kardiovaskulære utfall.
Beskrivelse av inkluderte studier
HbA1c reduseres mer ved intensiv blodsukkersenkende behandling og forskjellen mellom behandlingsgruppene i undersøkelsene med harde endepunkter er varierte. Ved diabetes type 2 finnes det en rekke randomiserte, kontrollerte og dobbel-blindede undersøkelser hvor ulike blodsukkersenkende medikamenter er sammenliknet med placebo eller med hverandre med HbA1c som hovedutfallsmål. Disse studiene er oftest av kort varighet (de fleste fra 3-12 mnd), har ikke statistisk styrke til å vurdere effekter på harde endepunkter (diabeteskomplikasjoner og død), rapporterer sjelden effekt på livskvalitet, men rapporterer HbA1c, fastende blodsukker risiko for hypoglykemi og andre intermediære utfallsmål. Generelt gjelder at eldre studier gjerne inkluderte pasienter med høyere HbA1c enn nyere studier og derfor fant en noe sterkere reduksjon i HbA1c. Det er gjennomgående relativt liten forskjell i gjennomsnittlig reduksjon av HbA1c (oftest mellom 0,6 og 1,5 %-poeng) mellom de ulike medikamentene sammenliknet med placebo. Direkte sammenliknende studier mellom ulike medikamenter er det langt færre av. ADOPT-studien (Viberti G, 2002) inkluderte 4360 pasienter med nyoppdaget type 2 diabetes som ble behandlet I median 4 år, Den sammenliknet behandling med metformin, glibenkalmid og rosiglitazone og hovedenepunktet var tid til sviktende effekt av monoterapi (fastende blodsukker over 10 mmol/l). Kaplan-Meier estimater viste en kumulativ svikt av monoterapi etter 5 år på 15% ved rosiglitazone, 21% med metformin og 34 % med glibenklamid. (Kahn SE, 2006)
292. Giancarlo Viberti, MD1, Steven E. Kahn, MB, CHB2, Douglas A. Greene, MD3, William H. Herman, MD3, Bernard Zinman, MD4, Rury R. Holman, MD5,. A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002 Oct. 25. 10. 1737-1743.
293. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic duarbillity of rosiglitazone, metformin or glyburide therapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
294. Colhoun HM, Livingstone SJ, Looker HC, Morris AD, Wild SH, Lindsay RS, Reed C, Donnan PT, Guthrie B, Leese GP, McKnight J, Pearson DW, Pearson E, Petrie JR, Philip S, Sattar N, Sullivan FM, McKeigue P; Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Hospitalised hip fracture risk with rosiglitazone and pioglitazone use compared with other glucose-lowering drugs. Diabetologia. 2012. 55:2929–2937.
295. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013. 369:1317–1326.
296. Mansoor Husain, Andreas L Birkenfeld, Morten Donsmark, Kathleen Dungan, Freddy G Eliaschewitz, Denise R Franco, Ole K Jeppesen, Ildiko Lingvay, Ofri Mosenzon, Sue D Pedersen, Cees J Tack, Mette Thomsen, Tina Vilsbøll, Mark L Warren, Stephen C Bain, . Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.. The New England journal of medicine. 2019. 381. 9. 841-851. 10.1056/NEJMoa1901118.
297. Vlado Perkovic, Meg J Jardine, Bruce Neal, Severine Bompoint, Hiddo J L Heerspink, David M Charytan, Robert Edwards, Rajiv Agarwal, George Bakris, Scott Bull, Christopher P Cannon, George Capuano, Pei-Ling Chu, Dick de Zeeuw, Tom Greene, Adeera Levin, Carol Pollock, David C Wheeler, Yshai Yavin, Hong Zhang, Bernard Zinman, Gary Meininger, Barry M Brenner, Kenneth W Mahaffey, . Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.. The New England journal of medicine. 2019. 380. 24. 2295-2306. 10.1056/NEJMoa1811744.
298. Stephen D Wiviott, Itamar Raz, Marc P Bonaca, Ofri Mosenzon, Eri T Kato, Avivit Cahn, Michael G Silverman, Thomas A Zelniker, Julia F Kuder, Sabina A Murphy, Deepak L Bhatt, Lawrence A Leiter, Darren K McGuire, John P H Wilding, Christian T Ruff, Ingrid A M Gause-Nilsson, Martin Fredriksson, Peter A Johansson, Anna-Maria Langkilde, Marc S Sabatine, . Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.. The New England journal of medicine. 2019. 380. 4. 347-357. 10.1056/NEJMoa1812389.
299. Hertzel C Gerstein, Helen M Colhoun, Gilles R Dagenais, Rafael Diaz, Mark Lakshmanan, Prem Pais, Jeffrey Probstfield, Jeffrey S Riesmeyer, Matthew C Riddle, Lars Rydén, Denis Xavier, Charles Messan Atisso, Leanne Dyal, Stephanie Hall, Purnima Rao-Melacini, Gloria Wong, Alvaro Avezum, Jan Basile, Namsik Chung, Ignacio Conget, William C Cushman, Edward Franek, Nicolae Hancu, Markolf Hanefeld, Shaun Holt, Petr Jansky, Matyas Keltai, Fernando Lanas, Lawrence A Leiter, Patricio Lopez-Jaramillo, Ernesto German Cardona Munoz, Valdis Pirags, Nana Pogosova, Peter J Raubenheimer, Jonathan E Shaw, Wayne H-H Sheu, Theodora Temelkova-Kurktschiev, . Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial.. Lancet (London, England). 2019. 394. 10193. 121-130. 10.1016/S0140-6736(19)31149-3.
300. Julio Rosenstock, Vlado Perkovic, Odd Erik Johansen, Mark E Cooper, Steven E Kahn, Nikolaus Marx, John H Alexander, Michael Pencina, Robert D Toto, Christoph Wanner, Bernard Zinman, Hans Juergen Woerle, David Baanstra, Egon Pfarr, Sven Schnaidt, Thomas Meinicke, Jyothis T George, Maximilian von Eynatten, Darren K McGuire, . Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial.. JAMA. 2019. 321. 1. 69-79. 10.1001/jama.2018.18269.
301. Julio Rosenstock, Steven E Kahn, Odd Erik Johansen, Bernard Zinman, Mark A Espeland, Hans J Woerle, Egon Pfarr, Annett Keller, Michaela Mattheus, David Baanstra, Thomas Meinicke, Jyothis T George, Maximilian von Eynatten, Darren K McGuire, Nikolaus Marx, . Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial.. JAMA. 2019. 10.1001/jama.2019.13772.
302. Jennifer B Green, M Angelyn Bethel, Paul W Armstrong, John B Buse, Samuel S Engel, Jyotsna Garg, Robert Josse, Keith D Kaufman, Joerg Koglin, Scott Korn, John M Lachin, Darren K McGuire, Michael J Pencina, Eberhard Standl, Peter P Stein, Shailaja Suryawanshi, Frans Van de Werf, Eric D Peterson, Rury R Holman, . Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.. The New England journal of medicine. 2015. 373. 3. 232-42. 10.1056/NEJMoa1501352.
303. Rury R Holman, M Angelyn Bethel, Robert J Mentz, Vivian P Thompson, Yuliya Lokhnygina, John B Buse, Juliana C Chan, Jasmine Choi, Stephanie M Gustavson, Nayyar Iqbal, Aldo P Maggioni, Steven P Marso, Peter Öhman, Neha J Pagidipati, Neil Poulter, Ambady Ramachandran, Bernard Zinman, Adrian F Hernandez, . Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.. The New England journal of medicine. 2017. 377. 13. 1228-1239. 10.1056/NEJMoa1612917.
304. Steven P Marso, Gilbert H Daniels, Kirstine Brown-Frandsen, Peter Kristensen, Johannes F E Mann, Michael A Nauck, Steven E Nissen, Stuart Pocock, Neil R Poulter, Lasse S Ravn, William M Steinberg, Mette Stockner, Bernard Zinman, Richard M Bergenstal, John B Buse, , . Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.. The New England journal of medicine. 2016. 375. 4. 311-22. 10.1056/NEJMoa1603827.
305. Steven P Marso, Stephen C Bain, Agostino Consoli, Freddy G Eliaschewitz, Esteban Jódar, Lawrence A Leiter, Ildiko Lingvay, Julio Rosenstock, Jochen Seufert, Mark L Warren, Vincent Woo, Oluf Hansen, Anders G Holst, Jonas Pettersson, Tina Vilsbøll, . Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.. The New England journal of medicine. 2016. 375. 19. 1834-1844.
306. Marc A Pfeffer, Brian Claggett, Rafael Diaz, Kenneth Dickstein, Hertzel C Gerstein, Lars V Køber, Francesca C Lawson, Lin Ping, Xiaodan Wei, Eldrin F Lewis, Aldo P Maggioni, John J V McMurray, Jeffrey L Probstfield, Matthew C Riddle, Scott D Solomon, Jean-Claude Tardif, . Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome.. The New England journal of medicine. 2015. 373. 23. 2247-57. 10.1056/NEJMoa1509225.
307. Bruce Neal, Vlado Perkovic, Kenneth W Mahaffey, Dick de Zeeuw, Greg Fulcher, Ngozi Erondu, Wayne Shaw, Gordon Law, Mehul Desai, David R Matthews, . Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.. The New England journal of medicine. 2017. 377. 7. 644-657. 10.1056/NEJMoa1611925.
308. John J V McMurray, Scott D Solomon, Silvio E Inzucchi, Lars Køber, Mikhail N Kosiborod, Felipe A Martinez, Piotr Ponikowski, Marc S Sabatine, Inder S Anand, Jan Bělohlávek, Michael Böhm, Chern-En Chiang, Vijay K Chopra, Rudolf A de Boer, Akshay S Desai, Mirta Diez, Jaroslaw Drozdz, Andrej Dukát, Junbo Ge, Jonathan G Howlett, Tzvetana Katova, Masafumi Kitakaze, Charlotta E A Ljungman, Béla Merkely, Jose C Nicolau, Eileen O'Meara, Mark C Petrie, Pham N Vinh, Morten Schou, Sergey Tereshchenko, Subodh Verma, Claes Held, David L DeMets, Kieran F Docherty, Pardeep S Jhund, Olof Bengtsson, Mikaela Sjöstrand, Anna-Maria Langkilde, . Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction.. The New England journal of medicine. 2019. 381. 21. 1995-2008. 10.1056/NEJMoa1911303.
Sist faglig oppdatert: 12. september 2018 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2016). Valg av blodsukkersenkende legemiddel etter metformin ved diabetes type 2 [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 12. september 2018, lest 26. mars 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes/behandling-med-blodsukkersenkende-legemidler-ved-diabetes/blodsukkersenkende-behandling-og-behandlingsmal-ved-diabetes-type-2/valg-av-blodsukkersenkende-legemiddel-etter-metformin-ved-diabetes-type-2