Ved diabetes type 2 bør intensivert blodsukkersenkende behandling tilpasses til den enkelte pasient.
Behandlingsmål for de fleste pasienter vil være HbA1c omkring 53 mmol/mol (7 %).
Hos en del pasienter, særlig yngre og nydiagnostiserte, som forholdsvis lett når behandlingsmålet ved å endre livsstil og eventuelt bruke 1-2 legemidler, kan det være aktuelt med lavere behandlingsmål (for eksempel HbA1c omkring 48 mmol/mol (6,5%)).
HbA1c mellom 53 - 64 mmol/mol (7.0 - 8.0 %) kan være aktuelt for pasienter med:
- Lang sykdomsvarighet
- Betydelig komorbiditet (særlig ved redusert nyrefunksjon, eGFR < 45 ml/min/1.73 m²)
- Risiko for hypoglykemi
For personer på sykehjem og andre med betydelig reduserte leveutsikter er målet å unngå symptomatisk hyperglykemi. Det oppnås hos de fleste når blodsukkeret sjelden overstiger 12-14 mmol/l.
Evidensgrunnlag for nytten av intensivert blodsukkersenkende behandling
Det er god evidens fra observasjonelle, epidemiologiske studier for at gjennomsnittlig blodsukkernivå er assosiert til diabetiske komplikasjoner (Klein, 1984 og Chase, 1989). Sammenhengen er sterkest mellom gjennomsnittlig blodsukkernivå og mikrovaskulære komplikasjoner (retinopati, nefropati og nevropati).
Ved diabetes type 2 finnes det en rekke randomiserte, kontrollerte og ofte dobbel-blindede undersøkelser hvor ulike blodsukkersenkende legemidler er sammenliknet, oftest med HbA1c som utfallsmål. Disse studiene er oftest av kort varighet (de fleste fra 3-12 mnd), har ikke statistisk styrke til å vurdere effekter på harde endepunkter (diabeteskomplikasjoner og død) og bruker oftest HbA1c og andre intermediære utfallsmål.
Ved diabetes er det god evidens for at HbA1c er nært assosiert til gjennomsnittlig blodsukkerkonsentrasjon de siste 2-3 måneder. HbA1c er det beste intermediære parameter for å vurdere sammenhengen mellom blodsukkerkontroll og risiko for senkomplikasjoner.
Ved diabetes type 2 er det moderat god evidens for at enhver reduksjon av gjennomsnittlig blodsukker reduserer risiko for diabetisk øyesykdom (alvorlig retinopati og makulopati), nyresykdom og nervesykdom.
Det er mindre evidens for at redusert blodsukkernivå forebygger nevropati. Siden de fleste som har diabetes type 2 er eldre (prevalensen > 60 år er dobbelt som høy som de under 60 år) er nevropati en alvorlig diagnose pga risiko for ustøhet og fall. Det mangler dokumentasjon for at god blodsukkerkontroll kan beskytte mot slike hendelser.
God blodsukkerkontroll er assosiert med redusert progresjon av diabetisk nyresykdom, men dokumentasjonen (Coca SG, 2012) er mindre sterk ved diabetes type 2 enn ved diabetes type 1.En mulig årsak er at studiene (i metaanalysen) også inneholder pasienter med hypertensiv nefropati, som ikke er forventet å ha så stor effekt av blodsukkerregulering. Vi foreslår derfor at pasienter uten særskilt kardiovaskulær risiko behandles med målsetning HbA1c omkring 7%, mens personer med høy kardiovaskulær risiko har behandlingsmål HbA1c mellom 7.0% og 8.0%. Dette siste behandlingsmålet kan individualiseres ut fra om pasienter behandles med legemidler som ikke gir hypoglykemi (lav HbA1c kan være forsvarlig) eller med legemidler som gir hypoglykemi (høyere HbA1c er mer forsvarlig).
Ved diabetes type 2 er det svak evidens for at intensiv blodsukkersenkende behandling reduserer risikoen for hjerte- og karsykdom.
Fordeler og ulemper
Intensiv blodsukkersenkende behandling tidlig i behandlingsforløpet vil redusere risiko for utvikling av mikrovaskulære senkomplikasjoner og kanskje også hjerte- og karsykdom. Eksempelvis er det god dokumentasjon for at progresjon av nyresvikt forsinkes. Forebygging av kronisk nyresvikt (stadium 3 eller alvorligere), og i verste fall behov for dialyse eller behov for nyretransplantasjon vil være en betydelig gevinst for pasienten i form av bedret livskvalitet og økt arbeidsevne. Det vil også kunne være kostnadsbesparende for samfunnet.
Effekten er mindre hos eldre pasienter med lang diabetesvarighet. Intensiv behandling øker risiko for hypoglykemi og særlig hos utsatte pasienter med samtidig hjerte- og karsykdom kan dette medføre alvorlige komplikasjoner og muligens økt risiko for død. Intensiv behandling kan resultere i vektøkning, varierende med ulike medikamenter.
Kvalitet på dokumentasjonen
Kunnskapssoppsummeringen blir etter GRADE-kriteriene vurdert til å ha lav til moderat kvalitet, og dette beror først og fremst på utdaterte og unøyaktige diagnostiske kriterier for diabetes, som medfører nedsatt overførbarhet til dagens norske populasjon, samt at de fleste av effektestimatene er ikke-signifikante. Arbeidsgruppen anser denne dokumentasjonen for å være den beste til å besvare spørsmålet, og mener at det er mindre sannsynlig at anbefalingen vil endres med ny kunnskap i løpet av få år. Vi savner relevante, store nok kliniske studier med tilstrekkelig lang varighet til å undersøke effekten av intensiv blodsukkersenkende behandling på død og kardiovaskulære endepunkter.
Kunnskapsoppsummeringen (Coca SG et al, 2012) som så på de nyrespesifikke utfallene er også vurdert til å være å ha lav til moderat kvalitet, og årsakene er stort sett at effektestimatene er upresise eller Funnel plot viste publiseringsskjevhet, samt pga risiko for systematiske feil da ikke alle studiene som er inkludert, er dobbeltblindet. For mikroalbuminuri var det også en stor grad av heterogenitet (I² = 64%), men dette kan delvis forklares med at studiene ikke skilte på om pasientene hadde diabetisk nefropati eller hypertensiv nyreskade (ved diabetes). Sistnevnte har mindre uttalt albuminuri og reagerer trolig heller ikke særlig på blodsukkerendring.
Verdi og preferanser
Eldre pasienter, pasienter med hjerte- og karsykdom og pasienter med andre kroniske sykdommer forventes å ha mindre utbytte av intensiv behandling og større risiko for hypoglykemi og andre negative følger av behandling. Hos pasienter med betydelig overvekt som trenger insulinbehandling kan det være vanskelig å nå behandlingsmål med dagens medikamenter og uønsket vektoppgang i sammenheng med insulinbehandling kan være en hindring for god blodsukkerkontroll. Hyppigere glukosemålinger for å kontrollere graden av glykemi, vil være en konsekvens av intensivert blodsukkermål, og dette kan for mange pasienter oppleves som en ekstra stressbelastning.
Pasientpreferansene for medikamentbruk viser i en stor oversiktsstudie fra 2014 at bedre blodsukkerkontroll er viktigst. Videre sier pasientene at vektnedgang/kontroll, hjerte/karsykdom, livskvalitet, bedre leveutsikter, unngå komplikasjoner og beholde jobben og førerkort er viktig. Av bivirkninger viser brukerpreferansene i denne oversikten at vektnedgang/kontroll er viktigst. Deretter kommer hypoglykemier og magetrøbbel.
Studiene i denne oversikten er utført i USA, Sverige, Danmark og UK i perioden 2007 til 2012.
Fra brukerundersøkelser Diabetesforbundet har gjort i Norge, viser det at for en god del pasienter er jobb og førerkort avgjørende for medikamentvalg.
Ressurshensyn
Anbefalingen ventes å påvirke dagens praksis i liten grad. Økningen i antall personer med diabetes type 2, tilgjengeligheten på nye og mer kostbare medikamenter og en forventet økning i diabeteskomplikasjoner (flere får sykdommen i yngre alder) forventes å øke ressursbruken i både primær- og spesialisthelsetjenesten.
De fleste personer med diabetes type 2 som ikke bruker insulin, trenger ikke å utføre hyppige egenmålinger av blodsukkeret.
Egenkontroll av blodsukker har vist seg å være et effektivt verktøy i egenhåndtering av pasientenes blodsukkernivåer hos personer med diabetes type 2 som bruker insulinbehandling.
I en systematisk oversiktsartikkel (Malanda UL, 2012) med 2324 pasienter med diabetesvarighet mer enn ett år, fulgt over 6 måneder (og 493 pasienter over 12 måneder), ble det vist at egenkontroll/selv-monitorering versus ingen egenkontroll hadde minimal effekt på blodsukkerkontroll i løpet av seks måneder, og denne effekten forsvant etter 12 måneder.
Studien fant at egenmåling av blodsukker ikke hadde effekt på generell helserelatert livskvalitet, generell trivsel, pasienttilfredshet, eller på reduksjon av antallet av hypoglykemiske episoder.
Metformin anbefales som førstevalg ved oppstart av blodsukkersenkende legemiddelbehandling av diabetes type 2.
Omfattende vitenskapelig dokumentasjon og lang klinisk erfaring har vist at metformin senker blodsukkeret effektivt uten risiko for vektøkning eller hypoglykemi. Det er ikke vist at andre blodsukkersenkende legemidler gir bedre prognose enn metformin med hensyn på kliniske endepunkt som total dødelighet, hjerte- og karsykdom, nyresvikt, blindhet eller amputasjoner.
Fordeler og ulemper
Metformin anbefales som første valg når pasienter med diabetes type 2 trenger blodsukkersenkende medisin fordi:
- metformin i monoterapi gir robust reduksjon i HbA1c
- metformin ikke gir vektøkning
- metformin gir liten risiko for hypoglykemi
I tillegg er metformin et rimelig legemiddel og det er lang klinisk erfaring med legemidlet. En eldre studie (UKPDS 34 (1998)) kan tale for at metformin reduserer risikoen for hjerte- og karsykdom hos overvektige, men det er ikke sterkt vitenskapelig grunnlag for å trekke sikre konklusjoner om forskjeller i effekt på kliniske endepunkt som total dødelighet og hjerte-karsykdom mellom metformin monoterapi og ande blodsukkersenkende legemidler brukt i monoterapi. Metformin gir oftere gastrointestinale plager enn de andre blodsukkersenkende legemidler.
Kvalitet på dokumentasjonen
En Cochrane-analyse fra 2014 (Hemmingsen, 2014) inkluderte 25 artikler som beskrev 14 randomiserte studier der metformin i monoterapi var sammenlignet med andre- og tredjegenerasjons sulfonylurea i monoterapi. Med søk og utvalg av studier fulgte man anbefalingene fra The Conchrane Collaboration og en publisert protokoll. Forfatterne peker på følgende svakheter:
- Bare tre av de 14 studiene hadde lav risiko for bias med hensyn på randomisering, allokering og blinding.
- Metaanalysen inkluderte bare studier der mortalitet og vaskulære hendelser ikke var definerte endepunkt (og der disse hendelsene følgelig bare ble rapportert som adverse events).
- De fleste studiene i metaanalysene har for lite data for viktige utfall bortsett fra endringer i vekt.
- Pasienter med andre sykdommer var ekskludert fra de fleste studiene.
I en metaanalyse fra Bennett et al. (2011) inkluderte kun RCT'er for intermediære endepunkt som vekt, HbA1c og hypoglykemi, men inkluderte også observasjonsstudier for kliniske endepunkt og bivirkninger. Det er gjort godt rede for søk og utvalg av studier. Vurdering av resultatene ble det brukt GRADE-metodikk.
Forfatterne peker på følgende svakheter:
- Deltakerne i studiene avviker fra den gjennomsnittlige diabetes-2 pasienten (yngre, bedre helse, kort sykehistorie).
- De fleste studiene var kortvarige.
- Studier der «bakgrunnsmedisinering» var tillatt ble ekskludert, dette førte til at flere store studier ble ekskludert (som UKPDS, VADT)
- Mange av studiene var finansiert av legemiddelindustrien.
Vurdering: Pasientpopulasjonen i begge de to metaanalysene som ligger til grunn for kunnskapsgrunnlaget hadde en gjennomsnittsalder på 56 år og var uten kardiovaskulær sykdom. Den gjennomsnittlige pasient med diabetes type 2 i norsk klinisk praksis er eldre og sykere og man kan forvente en større effekt av samme behandling.
Verdi og preferanser
Metformin har egenskaper som tilsier at de fleste pasienter vil akseptere legemidlet som første valg ved behov for blodsukkersenkende behandling med legemidler. Det er sannsynlig at en del overvektige pasienter vil ønske å starte med legemidler som kan gi noe vektreduksjon (GLP-1 agonister og SGLT2-hemmere). Pasienter som opplever betydelige bivirkninger (først og fremst mageplager), vil selvsagt ønske annen behandling.
En metaanalyse med pasienters verdier og preferanser har vist at pasientene legger stor vekt på vektreduksjon og liten risiko for hypoglykemi (Purnell TS, 2014)
Ressurshensyn
Anbefalingen vil ikke føre til økte kostnader for pasient, samfunn eller helsetjenesten. Legemiddelverket har vurdert metformin som kostnadseffektiv behandling ved diabetes type 2.
Ved utilstrekkelig blodsukkersenkende effekt av metformin alene eller når metformin ikke kan brukes, foreslås individuelt tilpasset behandling med andre blodsukkersenkende legemidler *.
For de fleste pasienter med diabetes type 2 foreslås det som andrevalg (ikke i prioritert rekkefølge):
- Sulfonylurea
- DPP-4-hemmer
- SGLT2-hemmer**
- GLP-1 analog**
- Basalinsulin
Det anbefales å velge et legemiddel der sikkerheten er dokumentert gjennom lang erfaring eller i kontrollerte langtidsstudier.
* Se preparatomtale for de enkelte legemidler. Det vises til Statens Legemiddelverks gjeldende refusjonsvilkår.
** For pasienter med etablert hjerte- og karsykdom har empagliflozin og liraglutid dokumentert positiv effekt på et kombinert utfall av hjerte- og kardød, hjerteinfarkt og slag.
Valg av tilleggsbehandling når metformin ikke er tilstrekkelig, må baseres på en totalvurdering. Dokumentert sikkerhet i pasientbehandling over lang tid må, etter arbeidsgruppens mening, tillegges betydelig vekt.
Informasjon om dette fremkommer ved vanlig klinisk bruk over lang tid og fra randomiserte kontrollerte langtidsstudier med harde endepunkter (død, hjerte- og karhendelser osv.). Det er derfor gruppens mening at glimepirid, basalinsulin, sitagliptin, empagliflozin og liraglutid er naturlige andrevalgs-legemidler. Alternativer er pioglitazon (ikke ubetydelige bivirkninger, se disse) eller akarbose (ofte betydelig subjektivt besvær av gastrointestinale bivirkninger og liten blodsukkersenkende effekt). Bruken av repaglinid begrenses av behovet for hyppig dosering (3 ganger daglig) og manglende langtidsstudier som dokumenterer sikkerhet. Bruken av vildagliptin, linagliptin, dapagliflozin, lixisenatid, exenatid og dulaglutid foreslås foreløpig begrenset på grunn av manglende langtidsstudier som dokumenterer sikkerhet og bivirkningsprofil.
Canagliflozin og semaglutid var ikke markedsført i Norge da revisjonen av retningslinjen ble avsluttet (10.08.18), men ventes å bli det i løpet av høsten 2018. Disse legemidlene er derfor ikke vurdert eller omtalt som mulige andrevalgslegemidler etter metformin i 2018-revisjonen.
Vedrørende SGLT2-hemmere:
Canagliflozin viste liknende effekter i CANAVAS-studieprogrammet som empagliflozin viste i EMPA-REG Outcome studien, men dokumentasjonen for å foretrekke empagliflozin ter likevel vurdert å være sterkere (Neal B et al, 2017 og Zinman B et al 2015). Begrunnelsen for dette er hovedsakelig 1) Ikke signifikant reduksjon av total død eller kardiovaskulær dør og 2) Bekymringsfull og uforklart økning i amputasjoner (og frakturer) i gruppen som ble behandlet med canagliflozin.
Kardiovaskulære effekter av dapagliflozin er ikke undersøkt i publiserte undersøkelser med adekvat design, men en slik undersøkelse er pågående og ventes høsten 2018 (DECLARE (Wiviott SD et al, 2018)).
Vedrørende GLP-1 analoger:
Den foreliggende dokumentasjonen for kardiovaskulær sikkerhet tilsier at liraglutid er foretrukket legemiddel i denne medikamentklassen (
Både lixisenatid og langtidsvirkende eksenatid har vist tilfredsstillende sikkerhet mot placebo i henholdsvis ELIXA-studien (noninferiority) og EXSCEL-studien (noninferiority), men ingen reduksjon i primærendepunktet (superiority - grensesignifikant med p=0.06 i EXSCEL-studien) (Pfeffer MA et al, 2015 og Holman RR et al, 2017).
Semaglutid viste i SUSTAIN-6-studien tilsvarende effekter som det liraglutid viste i LEADER-studien med en signifikant reduksjon i primærendepunktet (superiority) (Marso SP et al, 2016). Men det var ikke signifikant effekt på total død eller kardiovaskulær død og studien var ikke dimensjonert som en kardiovaskulær sikkerhetsstudie. En slik studie er pågående.
Selv om GLP-1 analoger har vært markedsført i Norge like lenge som DPP-4-hemmere, er norske legers erfaring med sistnevnte legemiddelklasse langt bredere.
Vedrørende DPP-4-hemmere:
Den foreliggende dokumentasjonen for kardiovaskulær sikkerhet tilsier at sitagliptin er foretrukket legemiddel i denne medikamentklassen. Selv om studien der dette ble undersøkt (TECOS) kun inkluderte pasienter med kjent hjerte- og karsykdom, tilsier funnene at legemiddelet har tilfredsstillende sikkerhet også hos pasienter uten etablert hjerte- og karsykdom. Ny informasjon ventes for linagliptin ved publikasjon av resultatene fra CARMELINA-studien høsten 2018 (Rosenstock J et al, 2018).