Pasienter med moderat grad av Alzheimers demens eller moderat grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens bør tilbys symptomatisk behandling med legemiddel mot demens av typen kolinesterasehemmer
Pasienter med moderat grad av Alzheimers demens eller moderat grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens bør tilbys symptomatisk behandling med en kolinesterasehemmer (donepezil, rivastigmin eller galantamin). Moderat sykdomsgrad er definert som at personen trenger personlig assistanse til noen hverdagslige gjøremål, for eksempel påkledning (jr. ICD-10).
Dersom én kolinesterasehemmer ikke tolereres eller er uten effekt, anbefales det å bytte til en annen type kolinesterasehemmer. Den høye forekomsten av gastrointestinale bivirkninger gjør at pasientens ernæringsstatus og vekt bør registreres og følges opp.
I de tilfeller der kolinesterasehemmere ikke gir tilfredsstillende resultat, anbefales å tilby memantin i stedet for kolinesterasehemmer. Samtidig behandling med både kolinesterasehemmer og memantin foreslås ikke.
Ved bruk av kolinesterasehemmere
Ved behandlingsoppstart skal det som regel foretas en EKG-undersøkelse av pasienten. Vurder en EKG-undersøkelse ved dosejusteringer på grunn av virkestoffenes potensielle vagotone effekt på hjerterytmen (bradykardi).
Unngå i utgangspunktet samtidige behandlinger med legemidler med antikolinerge effekter, selv om det i visse tilfeller kan være nødvendig etter en helhetlig klinisk vurdering. Ta aktivt pasienten og pårørende (etter samtykke) med på råd i slike tilfeller. Eksempler på legemidler med antikolinerg effekt er antipsykotika, trisykliske antidepressiva, midler mot urininkontinens og førstegenerasjons antihistaminer.
Kunnskapsgrunnlaget viser at de hyppigste bivirkningene av kolinesterasehemmerne er gastrointestinale (slik som kvalme, diaré, oppkast og redusert appetitt) og hodepine. I tilfeller der det rapporteres om svimmelhet, synkope og/eller kramper som bivirkning, vurder å gjennomføre en EKG-undersøkelse.
Praktiske råd ved bytte av kolinesterasehemmer
- Seponering kan gjennomføres brått, enten det skjer som følge av manglende effekt eller på grunn av bivirkninger.
- Når bytte av kolinesterasehemmer skyldes bivirkninger, må det sikres at pasienten er helt fri for disse før oppstart med ny kolinesterasehemmer. Opptrapping bør skje i henhold til tabellen under.
- Når bytte av kolinesterasehemmer skyldes manglende effekt, foreslås det at en raskere opptrapping kan vurderes.
- Bytte av type kolinesterasehemmer anbefales ikke i tilfeller der det er anvendt en bestemt kolinesterasehemmer over tid, og det vurderes at effekt ikke lenger er til stede. I slike tilfeller bør seponering forsøkes.
Ved bruk av memantin
- Memantin tolereres vanligvis godt av pasientene.
- Memantin kan forsøkes dersom kolinesterasehemmer ikke har effekt eller tolereres, og øvrige indikasjoner er oppfylte.
- For dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon henvises det til preparatomtale på nettsidene til Statens legemiddelverk.
For sekundærprofylakse ved vaskulær demens komborbid med Alzheimers demens
For detaljert praktisk informasjon om sekundærprofylakse, se Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.
Tabell: Anbefalt dosering av kolinesterasehemmere og memantin (PDF)
Ved moderat sykdomsgrad forventer arbeidsgruppen i gjennomsnitt noe bedre effekt av kolinesterasehemmere enn av memantin, men for pasienter som ikke viser effekt av kolinesterasehemmere, eller som ikke tolererer kolinesterasehemmere, anbefales det å tilby pasienten memantin.
Kombinasjonsbehandling med memantin og donepezil, sammenlignet med donepezil monoterapi, viser ingen dokumentert effekt på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom, verken på kognisjon, ADL-funksjon eller global funksjon.
Referanser
Birks J: Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD005593
Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J: Rivastigmine for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2015;9 CD001191
Birks J, Harvey RJ: Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD001190
Bond M, Rogers G, Peters J, Anderson R, Hoyle M, Miners A, Moxham T, Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C: The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health technology assessment (Winchester, England) 2012;16(21):1-470
Cooper C, Mukadam N, Katona C, Lyketsos CG, Blazer D, Ames D, Rabins P, Brodaty H, de Mendonça Lima C, Livingston G: Systematic review of the effectiveness of pharmacologic interventions to improve quality of life and well-being in people with dementia. The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry 2013;21(2):173-83
Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M: A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's disease: JAD 2013;35(2):349-61
Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P.
Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Mar 8; 366(10):893-903.
Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, Jeffreys M, Davis S, Thokala P, Moxham T: Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age and ageing 2013;42(1):14-20
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PloS one 2015a;10(4):e0123289
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N : Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis.. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) 2015b;18(5):pyu115
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N: Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, Galimberti D, Georges J, Heneka MT, Hort J, Laczó J, Molinuevo JL, O'Brien JT, Religa D, Scheltens P, Schott JM, Sorbi S : EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease.. European journal of neurology 2015;22(6):889-98
Fordeler og ulemper
Kolinesterasehemmere
Aktuell forskningsdokumentasjon viser en liten/moderat effekt av kolinesterasehemmere på kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon. Ifølge Birks (2005) hadde pasienter som fikk kolinesterasehemmere over en 6-måneders periode, i gjennomsnitt bedre kognitiv funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 70) og bedre ADL-funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 100) enn pasienter som fikk placebo. Bivirkninger er vanlige, særlig gastrointestinale bivirkninger som kvalme (NNH=5, 95 % KI 4-5), oppkast (NNH=7, 95 % KI 6-8), redusert appetitt (NNT=12, 95 % KI 9-17), diaré (NNH=17, 95% KI 12-25), men de er ofte forbigående.
Memantin
Evidensgrunnlaget er sprikende, men indikerer en liten statistisk signifikant effekt av memantin på kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon hos pasienter med Alzheimers demens og blandet Alzheimers og vaskulær demens, og som omfatter både kognisjon, ADL- funksjon og global funksjon. Effektene er bedre for pasienter med moderat-alvorlig grad av demens enn for pasienter med mild-moderat grad av demens. Dokumentasjonen viser at etter et halvt års behandling oppnådde pasienter med moderat-alvorlig demens som mottok memantin, i gjennomsnitt bedre kognitiv funksjon (ca. 3 poeng på en skala fra 0 til 100), bedre ADL-funksjon (ca. 1,5 poeng på en skala fra 0-78) og bedre global funksjon (ca. 0,3 poeng på en skala fra 1 til 7) sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Pasienter med mild-moderat grad av demens viste etter et halvt års behandling med memantin kun marginalt bedre kognitiv funksjon enn pasienter som fikk placebo (ca. ett poeng på en skala fra 0 til 70), mens behandlingen i liten/ingen grad viste effekt på pasientenes globale tilstand eller ADL-funksjon. Memantin ser ut til å tolereres godt, men kvaliteten på dokumentasjonen er for dårlig til å trekke sikre konklusjoner om en del bivirkninger som pasientene sannsynligvis vil vurdere som viktig.
Kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin
Evidensgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild-moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikant effekt på de sentrale utfallsmålene inklusive kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon.
Kvalitet på dokumentasjonen
For kolinesterasehemmere er kvaliteten på dokumentasjonen moderat til høy for de fleste relevante utfall, mens den for memantin er lav til moderat. Det mangler relevante studier som direkte sammenligninger effekten av kolinesterasehemmere versus memantin.
Verdier og preferanser
Det antas at de fleste pasienter vil ha et ønske om å prøve ut kolinesterasehemmere, eventuelt memantin. De pasientene som opplever fravær av effekt og/eller vedvarende bivirkninger av kolinesterasehemmere, kan oppleve at fordelene ikke veier opp for ulempene. Memantin tolereres gjennomgående bedre, og kan i slike tilfeller utgjøre et godt alternativ.
Beskrivelse av inkluderte studier
Den systematiske oversiktsartikkelen til Matsunaga et al. (2015) omfatter ni randomiserte kontrollerte studier av memantin monoterapi med totalt 2433 pasienter (≥50 år) diagnostisert med mulig eller sannsynlig mild-alvorlig grad av Alzheimers demens i henhold til NINCDS-ADRDA og DSM-IV kriterier. MMSE-skårene ved inklusjon var 3-23 poeng. Oppfølgingstid for effektmål var 24-52 uker.
For Alzheimers demensgruppen som helhet viser meta-analysen til Matsunaga et al. ( 2015) at memantin har en statistisk signifikant effekt på kognitiv funksjon, ADL-funksjon, global funksjon og grad av demens. Subanalyse av en heterogen gruppe pasienter med mild og moderat av Alzheimers demens (2 studier, n=885) samt pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens (7 studier, n=1554), viste at memantin har best effekt på kognisjon ved moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. Memantin tolereres gjennomgående godt, og ifølge Matsunaga et al. (2015) er det ingen statistisk signifikant forskjell i frafall under behandlingsperioden på grunn av bivirkninger i placebogruppen sammenlignet med aktiv behandlingsgruppe. De påviste positive effektene og god toleranse for memantin bekreftes i Cochrane-oversiktsartikkelen (McShane et al., 2006) med unntak av at somnolens i denne oversikten ble rapportert som bivirkning ved mild og moderat grad av Alzheimers demens.
Beskrivelse av inkluderte studier
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Schmidt et al., 2015) som omfatter fire randomiserte kontrollerte studier (total n=1549) av pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. MMSE ved inklusjon var 3-14 poeng. De inkluderte studiene har en oppfølgingsperiode på 24-30 uker. Inkluderte pasienter sto allerede på en kolinesterasehemmer, og memantin ble gitt som "add on" til behandlingsgruppene. Det er ikke identifisert oversikter eller studier som sammenligner kombinasjonsbehandling versus memantin monoterapi.
Resultatene viser at kombinasjonsbehandling memantin/donepezil sammenlignet med donepezil monoterapi blant pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens har en liten statistisk signifikant effekt på kognisjon og globalt klinisk inntrykk, mens for ADL-funksjon er effekten fraværende. I ett en av studiene (Howard et al., 2012) inkludert i Matsunaga et al. (2015) ble det også gjort oppfølgingsundersøkelse etter 52 uker (det primære endepunkt), og resultatene viste da ingen statistisk signifikant effekt av kombinasjonsbehandling på kognisjon, ADL, samt pasient og pårørendes helserelaterte livskvalitet. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller i opptreden av alvorlige bivirkninger mellom aktiv kombinasjonsbehandling og kolinesterase monoterapi.
For kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin viser en annen systematisk oversiktsartikkel (Matsunaga et al., 2015) at effekten på de sentrale utfallsmålene, slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon, trolig er bedre for pasienter med moderat-alvorlig grad av Alzheimers demens enn for pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens.
Beskrivelse av inkluderte studier
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk Cochrane oversiktsartikkel (McShane et al., 2006) på effekten av memantin ved demens, og som inkluderer subanalyser på effekt og bivirkninger av memantin hos pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers demens. I tillegg er det inkludert to systematiske oversiktsartikler (Di Santo et al., 2013), (Matsunaga et al., 2015a) som undersøker effekten av memantin ved Alzheimers demens i relasjon til alvorlighetsgrad.
Cochrane-oversiktsartikkelen til McShane et al. (2006) omfatter tre randomiserte kontrollerte studier på pasienter med mild til moderat grad av Alheimers demens. Evidenskvaliteten er gjennomgående lav-moderat. Resultatene indikerer at behandling med memantin over et halvt år på denne pasientgruppen kun har en marginal positiv effekt på kognisjon (ca 1 poeng på en skala fra 0-70 poeng), en marginal positiv effekt på global funksjon (0,13 poeng på en skala fra 1-7 poeng), og ingen effekt på ADL-funksjon. Resultatene i Cochrane-oversiktsartikkelen blir i det vesentlige bekreftet i de to systematiske oversiktsartiklene (Di Santo et al., 2013; Matsunaga et al., 2015a) som rapporterer at effekten av memantin på pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens er beskjeden for kognisjon og fraværende for ADL-funksjon.
Memantin tolereres gjennomgående godt. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller mellom aktiv behandlingsgruppe og placebogruppe i rapporterer bivirkninger eller antall pasienter som trekker seg under behandlingsperioden (inntil 24-52 uker) på grunn av bivirkninger (Matsunaga et al., 2015a) med mulig unntak av somnolens (lav evidenskvalitet) (McShane et al., 2006).
Kunnskapsgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild-moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikante effekter på de sentrale utfallsmålene slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon (Matsunaga et al., 2015b).
Beskrivelse av inkluderte studier
Evidensgrunnlaget er basert på fire systematiske oversiktsartikler (Birks, 2006; Birks et al., 2015; Birks & Harvey, 2006; Cooper et al., 2013) og en systematisk underlagsrapport som ligger til grunn for NICE-retningslinjen for behandling av demenssykdommer (Bond et al., 2012; Hyde et al., 2013). Studiene omfatter pasienter med mild og moderat grad av Alzheimers demens, tilsvarende MMSE-skår mellom 10 og 26 ved behandlingsstart.
Kolinesterasehemmere (donepezil, galantamin og rivastigmin) har konsistente, statistisk signifikante effekter på globale kognitive evner, global funksjon og ADL, men effektene er moderate og noen bivirkninger, spesielt gastrointestinale, forekommer hyppig. Det er ikke funnet relevant forskningslitteratur om disse legemidlene kan ha positiv effekt på livskvalitet, tid til sykehjemsinnleggelse eller overlevelse (Bond et al., 2012; Cooper et al., 2013). Det er ikke grunnlag for å anbefale én type kolinesterasehemmere fremfor en annen (Birks, 2006; Bond et al., 2012).
Se resultattabell (PDF)
Sist faglig oppdatert: 04. mai 2022 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2017). Pasienter med moderat grad av Alzheimers demens eller moderat grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens bør tilbys symptomatisk behandling med legemiddel mot demens av typen kolinesterasehemmer [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 04. mai 2022, lest 30. mars 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/demens/legemidler-mot-symptomer-ved-demens/pasienter-med-moderat-grad-av-alzheimers-demens-eller-moderat-grad-av-blandet-alzheimers-og-vaskulaer-demens-bor-tilbys-symptomatisk-behandling-med-legemiddel-mot-demens-av-typen-kolinesterasehemmer