Pasienter med mild grad av Alzheimers demens eller mild grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens, bør tilbys symptomatisk behandling med et legemiddel mot demens - fortrinnsvis en kolinesterasehemmer
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
Pasienter med mild grad av Alzheimers demens eller mild grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens, bør tilbys symptomatisk behandling med et legemiddel mot demens, fortrinnsvis en kolinesterasehemmer (donepezil, rivastigmin eller galantamin). Mild sykdomsgrad av demens er defineret som at personen trenger påminnelser, men klarer seg selv i hverdagen (jf. ICD-10).
Dersom en kolinesterasehemmer ikke tolereres eller er uten effekt, anbefales det å bytte til en annen type kolinesterasehemmer.
Memantin foreslås unntaksvis tilbudt pasienter som ikke tolererer eller ikke har effekt av kolinesterasehemmere.
Samtidig behandling med både kolinesterasehemmer og memantin anbefales ikke.
For generelle råd om behandlingstilnærming ved symptomatisk behandling ved demens, se kapittelet Om demens. Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter.
Ved bruk av kolinesterasehemmere
Ved behandlingsoppstart skal det som regel foretas en EKG-undersøkelse av pasienten. Vurder en EKG-undersøkelse ved dosejusteringer på grunn av virkestoffenes potensielle vagotone effekt på hjerterytmen (bradykardi).
Unngå i utgangspunktet samtidige behandlinger med legemidler med antikolinerge effekter, selv om det i visse tilfelle kan være nødvendig etter en helhetlig klinisk vurdering. Ta aktivt pasienten og pårørende (etter samtykke) med på råd i slike tilfeller . Eksempler på legemidler med antikolinerg effekt er antipsykotika, trisykliske antidepressiva, midler mot urininkontinens og førstegenerasjons antihistaminer.
Kunnskapsgrunnlaget viser at de hyppigste bivirkningene av kolinesterasehemmerne er gastrointestinale (slik som kvalme, diaré, oppkast og redusert appetitt) og hodepine. Den høye forekomsten av gastrointestinale bivirkninger gjør det nødvendig å registrere og følge opp pasientens ernæringsstatus og vekt. I tilfeller der det rapporteres om svimmelhet, synkope og/eller kramper som bivirkning, vurder å gjennomføre en EKG-undersøkelse.
Praktiske råd ved bytte av kolinesterasehemmer
- Seponering kan gjennomføres brått, enten det skjer som følge av manglende effekt eller på grunn av bivirkninger.
- Når bytte av kolinesterasehemmer skyldes bivirkninger, må det sikres at pasienten er helt fri for bivirkningene før oppstart med ny typekolinesterasehemmer. Opptrapping bør skje i henhold til tabellen under.
- Når bytte av kolinesterasehemmer skyldes manglende effekt, foreslås det at en raskere opptrapping av ny type kolinesterasehemmer kan vurderes.
- Bytte av kolinesterasehemmer anbefales ikke i tilfeller der pasient har stått på en bestemt kolinesterasehemmer over tid, og det vurderes at effekt ikke lenger er til stede. I slike tilfeller bør seponering vurderes.
Ved bruk av memantin
- Memantin tolereres vanligvis godt av pasientene.
- Memantin kan forsøkes dersom kolinesterasehemmer ikke har effekt eller tolereres, og øvrige indikasjoner er oppfylte.
- For dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon henvises det til preparatomtale på nettsidene til Statens legemiddelverk.
For sekundærprofylakse ved vaskulær demens komborbid med Alzheimers demens
For detaljert praktisk informasjon om sekundærprofylakse, se Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.
Tabell: Anbefalt dosering av kolinesterasehemmere og memantin (PDF)
Kolinesterasehemmere
Effekten av kolinesterasehemmere er liten/moderat på gruppenivå. En del pasienter vil oppnå klinisk symptomlindring, men det er vanskelig på forhånd å vite hvem som vil oppnå denne effekten. Helsedirektoratets vurdering er at langt de fleste pasienter vil ønske å teste om de har effekt av behandling, og anbefaler at alle pasienter skal tilbys dette. Legemidlenes begrensede effekt i kombinasjon med hyppige forekommende og plagsomme bivirkninger tilsier at det bør lages en behandlingsplan for hver pasient, og at nytte og bivirkninger vurderes regelmessig under behandlingsforløpet. Seponering bør gjennomføres når samlede bivirkninger overgår nytten, eller når minst to typer kolinesterasehemmere er forsøkt uten at man har oppnådd ønsket effekt
Memantin
Det er ikke dokumentert at pasienter med mild grad av Alzheimers demens eller mild grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens har nytte av behandling med memantin, bortsett fra en beskjeden effekt på kognitiv funksjon. Arbeidsgruppen foreslår at memantin ikke tilbys til denne pasientgruppen, men åpner for at memantin unntaksvis kan tilbys pasienter som ikke har effekt av, eller som ikke tolererer, kolinesterasehemmere.
Kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin
Kunnskapsgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild og moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikant effekt på noen sentrale utfallsmål og kan derfor ikke anbefales.
Referanser
Birks J: Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD005593
Birks J, Harvey RJ: Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD001190
Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J: Rivastigmine for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2015;9 CD001191
Bond M, Rogers G, Peters J, Anderson R, Hoyle M, Miners A, Moxham T, Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C: The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health
Cooper C, Mukadam N, Katona C, Lyketsos CG, Blazer D, Ames D, Rabins P, Brodaty H, de Mendonça Lima C, Livingston G: Systematic review of the effectiveness of pharmacologic interventions to improve quality of life and well-being in people with dementia. The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry 2013;21(2):173-83 technology assessment (Winchester, England) 2012;16(21):1-470
Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M : A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease.. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2013;35(2):349-61
Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, Jeffreys M, Davis S, Thokala P, Moxham T: Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age and ageing 2013;42(1):14-20
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N : Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis.. PloS one 2015a;10(4):e0123289
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol/ official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) 2015b;18(5):pyu115
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N : Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Fordeler og ulemper
Kolinesterasehemmere
Etter et halvt år hadde pasienter som fikk kolinesterasehemmere, i gjennomsnitt bedre kognitiv funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 70) og ADL-funksjon (ca 2,5 poeng på en skala fra 0 til 100) enn pasienter som fikk placebo. Bivirkninger er vanlige, særlig gastrointestinale bivirkninger som kvalme (NNH=5, 95 % KI 4-5), oppkast (NNH=7, 95 % KI 6-8), redusert appetitt (NNT=12, 95 % KI 9-17), diaré (NNH=17, 95% KI 12-25), men de er ofte forbigående.
Memantin
Et halvt år etter oppstart av behandling hadde pasienter som fikk memantin, marginalt bedre kognitiv funksjon enn pasienter som fikk placebo (ett poeng på en skala fra 0 til 70). Behandlingen påvirket i liten eller ingen grad klinikerens inntrykk av pasientens tilstand (målt med CIBIC-plus), ADL-funksjon eller pasientens adferd. Memantin ser ut til å tolereres godt, men kvaliteten på dokumentasjonen er for dårlig til å trekke sikre konklusjoner om en del bivirkninger som pasientene sannsynligvis vil vurdere som viktig.
Kvalitet på dokumentasjonen
Når det gjelder kolinesterasehemmere er kvaliteten på dokumentasjonen moderat til høy, men det er foreløpig ikke dokumentert hvordan behandling påvirker livskvalitet, tid til sykehjemsinnleggelse og overlevelse. Kvaliteten på dokumentasjonen er lavere for memantin enn for kolinesterasehemmere. Det er ikke identifisert aktuell forskningslitteratur som sammenligner effekten av de to legemidlene (memantin versus kolinesterasehemmere) direkte.
Verdi og preferanser
Forskningsdokumentasjonen viser at en del pasienter vil kunne ha god effekt av behandling med en kolinesterasehemmer, og det antas at de aller fleste pasienter vil ønske å teste ut effekten av en kolinesterasehemmer. Det er ikke å vente at alle vil ønske å fortsette behandling over tid.
Ressurshensyn
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrenset at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk Cochrane oversiktsartikkel (McShane et al., 2006) på effekten av memantin ved demens, og som inkluderer subanalyser på effekt og bivirkninger av memantin hos pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers demens. I tillegg er det inkludert to systematiske oversiktsartikler (Di Santo et al., 2013), (Matsunaga et al., 2015a) som undersøker effekten av memantin ved Alzheimers demens i relasjon til alvorlighetsgrad.
Cochrane-oversiktsartikkelen til McShane et al. (2006) omfatter tre randomiserte kontrollerte studier på pasienter med mild til moderat grad av Alheimers demens. Evidenskvaliteten er gjennomgående lav-moderat. Resultatene indikerer at behandling med memantin over et halvt år på denne pasientgruppen kun har en marginal positiv effekt på kognisjon (ca 1 poeng på en skala fra 0-70 poeng), en marginal positiv effekt på global funksjon (0,13 poeng på en skala fra 1-7 poeng), og ingen effekt på ADL-funksjon. Resultatene i Cochrane-oversiktsartikkelen blir i det vesentlige bekreftet i de to systematiske oversiktsartiklene (Di Santo et al., 2013; Matsunaga et al., 2015a) som rapporterer at effekten av memantin på pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens er beskjeden for kognisjon og fraværende for ADL-funksjon.
Memantin tolereres gjennomgående godt. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller mellom aktiv behandlingsgruppe og placebogruppe i rapporterer bivirkninger eller antall pasienter som trekker seg under behandlingsperioden (inntil 24-52 uker) på grunn av bivirkninger (Matsunaga et al., 2015a) med mulig unntak av somnolens (lav evidenskvalitet) (McShane et al., 2006).
Kunnskapsgrunnlaget for kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin ved mild-moderat Alzheimers demens viser ingen statistisk signifikante effekter på de sentrale utfallsmålene slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon (Matsunaga et al., 2015b).
Evidensgrunnlaget er basert på fire systematiske oversiktsartikler (Birks, 2006; Birks et al., 2015; Birks & Harvey, 2006; Cooper et al., 2013) og en systematisk underlagsrapport som ligger til grunn for NICE-retningslinjen for behandling av demenssykdommer (Bond et al., 2012; Hyde et al., 2013). Studiene omfatter pasienter med mild og moderat grad av Alzheimers demens, tilsvarende MMSE-skår mellom 10 og 26 ved behandlingsstart.
Kolinesterasehemmere (donepezil, galantamin og rivastigmin) har konsistente, statistisk signifikante effekter på globale kognitive evner, global funksjon og ADL, men effektene er moderate og noen bivirkninger, spesielt gastrointestinale, forekommer hyppig. Det er ikke funnet relevant forskningslitteratur om disse legemidlene kan ha positiv effekt på livskvalitet, tid til sykehjemsinnleggelse eller overlevelse (Bond et al., 2012; Cooper et al., 2013). Det er ikke grunnlag for å anbefale én type kolinesterasehemmere fremfor en annen (Birks, 2006; Bond et al., 2012).
Se resultattabell (PDF)