Pasienter med alvorlig grad av Alzheimers demens eller alvorlig grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens kan tilbys symptomatisk behandling med legemiddel mot demens av typen memantin
For pasienter med alvorlig grad av Alzheimers demens eller alvorlig grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens som ikke allerede behandles med en kolinesterasehemmer, foreslås det å tilby memantin heller enn en kolinesterasehemmer. Alvorlig sykdomsgrad er definert som at personen trenger personlig assistanse til de fleste hverdagslige gjøremål (jamfør ICD-10).
For pasienter som bruker en kolinesterasehemmer, kan det vurderes å skifte til memantin i stedet for kolinesterasehemmer.
Avgjørelser om legemiddelbruk mot demens - herunder seponering av kolinesterasehemmere eller overgang til memantin - tas i samråd med pasient og pårørende og tar hensyn til opplevde effekter og bivirkninger.
Samtidig behandling med både kolinesterasehemmer og memantin foreslås ikke.
For generelle råd om behandlingstilnærming ved symptomatisk behandling ved demens, viser vi til kapittelet Om demens. Behandling med legemidler skal alltid skje som del av en helhetlig behandlingstilnærming, det vil si i kombinasjon med miljømessige og/eller psykososiale tiltak og aktiviteter.
Ved bruk av kolinesterasehemmere
Vurder en EKG-undersøkelse ved dosejusteringer. Dette på grunn av virkestoffenes potensielle vagotone effekt på hjerterytmen (bradykardi).
Unngå i utgangspunktet samtidige behandlinger med legemidler med antikolinerge effekter, selv om det i visse tilfeller kan være nødvendig etter en helhetlig klinisk vurdering. Ta aktivt pasienten og pårørende (etter samtykke) med på råd i slike tilfeller. Eksempler på legemidler med antikolinerg effekt er antipsykotika, trisykliske antidepressiva, midler mot urininkontinens og førstegenerasjons antihistaminer.
Kunnskapsgrunnlaget viser at de hyppigste bivirkningene av kolinesterasehemmerne er gastrointestinale (slik som kvalme, diaré, oppkast og redusert appetitt) og hodepine. Den høye forekomsten av gastrointestinale bivirkninger gjør det nødvendig å registrere og følge opp pasientens ernæringsstatus og vekt. I tilfeller der det rapporteres om svimmelhet, synkope og/eller kramper som bivirkning, vurder å gjennomføre en EKG-undersøkelse.
Praktiske råd ved bytte av kolinesterasehemmer
- Bytte av type kolinesterasehemmer anbefales ikke i tilfeller der person med alvorlig grad av demens har anvendt en bestemt kolinesterasehemmer over tid, og det vurderes at effekt ikke lenger er til stede. I slike tilfeller bør seponering forsøkes.
Ved bruk av memantin
- Memantin tolereres vanligvis godt av pasientene.
- Memantin kan forsøkes dersom kolinesterasehemmer ikke har effekt eller tolereres, og øvrige indikasjoner er oppfylte.
- For dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon henvises det til preparatomtale på nettsidene til Statens legemiddelverk.
For sekundærprofylakse ved vaskulær demens komborbid med Alzheimers demens
- For detaljert praktisk informasjon om sekundærprofylakse, se Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag.
Tabell: Anbefalt dosering av kolinesterasehemmere og memantin (PDF)
Kunnskapsgrunnlaget er begrenset når det gjelder bruk av kolinesterasehemmer monoterapi ved alvorlig grad av demens, definert i studiene som total MMSE-skår<10. Den forventede gjennomsnittlige effekten på overordnet kognisjonsnivå uttrykt i total MMSE-skår (skala 0-30 poeng) er ca 0,7-1,1 poeng over en 6-månedersperiode sammenlignet med pasienter som blir gitt placebo (De Santo et al., 2013).
For pasienter med total MMSE-skår<10 poeng vurderes det som høyst tvilsomt om en effekt på mindre enn ett MMSE-poeng har klinisk betydning. Spesielt fordi effekter på ADL-funksjon ikke er dokumentert. I tillegg må det tas hensyn til at personer med alvorlig grad av demens er en spesielt sårbar pasientgruppe der mange har nedsatt kognitiv evne til å rapportere bivirkninger.
Bivirkninger og uhelse kan dermed lettere overses av pårørende og helsepersonell. Memantin er vist å ha minst like stor effekt som kolinesterasehemmere for denne pasientgruppen, og er assosiert med færre bivirkninger. Praktisk erfaring tilsier at Memantin utgjør et bedre alternativ enn kolinesterasehemmere for denne populasjonen. Til grunn for anbefalingene om bruk av memantin mot demens ligger evidensgrunnlaget til NICE-demensretningslinjen (Bond et al., 2012; Hyde et al., 2013) og to systematiske oversiktsartikler (Matsunaga et al., 2015; McShane et al., 2006).
Når det gjelder pasienter som allerede anvender en kolinesterasehemmer, bør avgjørelsen om å fortsette med eller seponere legemiddelet skje i samråd med pasient og pårørende med utgangspunkt i opplevde effekter og bivirkninger. Det er vist at pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens som allerede har anvendt donepezil over lengre tid, og som ble fulgt opp over 12 måneder, viste en liten/moderat effekt på kognisjon og ADL-funksjon sammenlignet med pasienter som seponerte legemiddelet. Dette indikerer at noen pasienter vil kunne ha nytte av å fortsette med kolinesterasehemmerbehandling, også ved alvorlig grad av Alzheimers demens så lenge det er klart at bivirkninger ikke overskrider effekt.
Kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin er vist å ha en liten statistisk signifikant effekt på kognisjon og globalt klinisk inntrykk (Schmidt et al., 2015). Et metodisk problem i aktuelle studier er imidlertid at de ikke er optimalt designet for å vurdere effekten av kombinasjonsbehandling. Pasienter som inkluderes i behandlingsgruppen, står allerede på en kolinesterasehemmer før memantin legges til (såkalte "add-on"-studier), mens pasienter i kontrollgruppen fortsetter med kolinsterasehemmer monoterapi. Det ville ha vært ønskelig med studier som sammenlignet effekten av kombinasjonsbehandling med ulike kontrollgrupper (henholdsvis kolinesterasehemmer monoterapi, memantin monoterapi og placebo). Dagens tilgjengelige forskning gir ikke grunnlag for å trekke sikre konklusjoner om effekten av kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin. Den kliniske nytten vil være minimal, da aktuelle pasienter som deltok i studiene (MMSE 3-14 poeng), i utgangspunktet har en så vidt lav funksjon at de små positive effektene ikke vil være utslagsgivende for funksjon i dagliglivet. I tillegg viste studien som var inkludert i Matsunaga et al. (2015) og hadde ett års oppfølging (Howard et al., 2012), at den minimale effekten av kombinasjonsbehandling etter 6 måneder ikke var til stede etter ett år; verken på kognisjon, ADL, eller pasient og pårørendes helserelaterte livskvalitet.
Referanser
Bond M, Rogers G, Peters J, Anderson R, Hoyle M, Miners A, Moxham T, Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C: The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health technology assessment (Winchester, England) 2012;16(21):1-470
Black SE, Doody R, Li H, McRae T, Jambor KM, Xu Y, Sun Y, Perdomo CA, Richardson S: Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69(5):459-69
Burns A, Bernabei R, Bullock R, Cruz Jentoft AJ, Frölich L, Hock C, Raivio M, Triau E, Vandewoude M, Wimo A, Came E, Van Baelen B, Hammond GL, van Oene JC, Schwalen S: Safety and efficacy of galantamine (Reminyl) in severe Alzheimer's disease (the SERAD study): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. The Lancet. Neurology 2009;8(1):39-47
Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M: A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's disease: JAD 2013;35(2):349-61
Homma A, Imai Y, Tago H, Asada T, Shigeta M, Iwamoto T, Takita M, Arimoto I, Koma H, Ohbayashi T: Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dementia and geriatric cognitive disorders 2008;25(5):399-407
Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P.
Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Mar 8; 366(10):893-903.
Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, Jeffreys M, Davis S, Thokala P, Moxham T : Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age and ageing 2013;42(1):14-20
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PloS one 2015;10(4):e0123289
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) 2015;18(5):pyu115
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N: Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, Galimberti D, Georges J, Heneka MT, Hort J, Laczó J, Molinuevo JL, O'Brien JT, Religa D, Scheltens P, Schott JM, Sorbi S: EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. European journal of neurology 2015;22(6):889-98
Winblad B, Kilander L, Eriksson S, Minthon L, Båtsman S, Wetterholm A-L, Jansson-Blixt C, Haglund A: Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet (London, England) 2006;367(9516):1057-65
Fordeler og ulemper
Effekten av memantin ser ut til å være tilsvarende eller større enn effekten av kolinesterasehemmere alene, og memantin tolereres vanligvis bedre. Det er ikke grunn til å anta at at effekten av kombinasjonsbehandling er vesentlig bedre enn effekten av memantin alene.
Kvalitet på dokumentasjonen
Det er ingen aktuell forskningsdokumentasjon som sammenligner effekt og bivirkning av memantin og kolinesterasehemmer direkte, men den relative effekten av de to medikamentene er studert indirekte.
Kombinasjonsbehandling er sammenlignet med kolinesterasehemmer monoterapi. Ingen aktuell forskningsdokumentasjon omhandler kombinasjonsbehandling versus memantin monoterapi.
Verdier og preferanser
Memantin monoterapi har minst de samme positive effektene som kolinesterasehemmere, men færre bivirkninger. Med et slikt utgangspunkt er det naturlig å anta at de fleste pasientene vil velge legemiddelet med færrest bivirkninger. Unntaket kan være pasienter som allerede bruker en kolinesterasehemmer og opplever god effekt av dette, og som derfor kan være negativt innstilt til overgang til memantin.
Ressurshensyn
Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrenset at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.
Beskrivelse av inkluderte studier
Evidensgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel (Schmidt et al., 2015) som omfatter fire randomiserte kontrollerte studier (total n=1549) av pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. MMSE ved inklusjon var 3-14 poeng. De inkluderte studiene har en oppfølgingsperiode på 24-30 uker. Inkluderte pasienter sto allerede på en kolinesterasehemmer, og memantin ble gitt som "add on" til behandlingsgruppene. Det er ikke identifisert oversikter eller studier som sammenligner kombinasjonsbehandling versus memantin monoterapi.
Resultatene viser at kombinasjonsbehandling memantin/donepezil sammenlignet med donepezil monoterapi blant pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens har en liten statistisk signifikant effekt på kognisjon og globalt klinisk inntrykk, mens for ADL-funksjon er effekten fraværende. I ett en av studiene (Howard et al., 2012) inkludert i Matsunaga et al. (2015) ble det også gjort oppfølgingsundersøkelse etter 52 uker (det primære endepunkt), og resultatene viste da ingen statistisk signifikant effekt av kombinasjonsbehandling på kognisjon, ADL, samt pasient og pårørendes helserelaterte livskvalitet. Det rapporteres ikke om statistisk signifikante forskjeller i opptreden av alvorlige bivirkninger mellom aktiv kombinasjonsbehandling og kolinesterase monoterapi.
For kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin viser en annen systematisk oversiktsartikkel (Matsunaga et al., 2015) at effekten på de sentrale utfallsmålene, slik som kognisjon, ADL-funksjon og global funksjon, trolig er bedre for pasienter med moderat-alvorlig grad av Alzheimers demens enn for pasienter med mild-moderat grad av Alzheimers demens.
Beskrivelse av inkluderte studier
Den systematiske oversiktsartikkelen til Matsunaga et al. (2015) omfatter ni randomiserte kontrollerte studier av memantin monoterapi med totalt 2433 pasienter (≥50 år) diagnostisert med mulig eller sannsynlig mild-alvorlig grad av Alzheimers demens i henhold til NINCDS-ADRDA og DSM-IV kriterier. MMSE-skårene ved inklusjon var 3-23 poeng. Oppfølgingstid for effektmål var 24-52 uker.
For Alzheimers demensgruppen som helhet viser meta-analysen til Matsunaga et al. ( 2015) at memantin har en statistisk signifikant effekt på kognitiv funksjon, ADL-funksjon, global funksjon og grad av demens. Subanalyse av en heterogen gruppe pasienter med mild og moderat av Alzheimers demens (2 studier, n=885) samt pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens (7 studier, n=1554), viste at memantin har best effekt på kognisjon ved moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens. Memantin tolereres gjennomgående godt, og ifølge Matsunaga et al. (2015) er det ingen statistisk signifikant forskjell i frafall under behandlingsperioden på grunn av bivirkninger i placebogruppen sammenlignet med aktiv behandlingsgruppe. De påviste positive effektene og god toleranse for memantin bekreftes i Cochrane-oversiktsartikkelen (McShane et al., 2006) med unntak av at somnolens i denne oversikten ble rapportert som bivirkning ved mild og moderat grad av Alzheimers demens.
Beskrivelse av inkluderte studier
Evidensgrunnlaget er basert på en meta-analyse av effekten av kolinesterasehemmere ved Alzheimers demens i relasjon til alvorlighetsgrad (De Santo et al., 2013) der inkluderte enkeltstudier med gjennomsnittlig MMSE-skår <10 er vurdert i arbeidsgruppen (Winblad et al., 2006; Black et al, 2007; Homma et al., 2008; Burns et al., 2009). Ingen av pasientene hadde stått på en kolinesterasehemmer siste tre måneder før oppstart. Studiene er vurdert til å være av lav-moderat kvalitet, spesielt nevnes stort frafall i oppfølgingsperioden (>20%). Oppfølgingsperiode er 24-26 uker.
Studiene viser en konsistent, liten/moderat statistisk effekt på kognisjon i alle fire studier, mens for ADL-funksjoner er resultatene ikke-signifikante i tre av fire studier. Bivirkninger rapporteres å opptre like hyppig og gjennomgående være de samme som ved mild og moderat grad av Alzheimers demens.
Sist faglig oppdatert: 04. mai 2022 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2017). Pasienter med alvorlig grad av Alzheimers demens eller alvorlig grad av blandet Alzheimers og vaskulær demens kan tilbys symptomatisk behandling med legemiddel mot demens av typen memantin [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (sist faglig oppdatert 04. mai 2022, lest 27. mars 2023). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/demens/legemidler-mot-symptomer-ved-demens/pasienter-med-alvorlig-grad-av-alzheimers-demens-eller-alvorlig-grad-av-blandet-alzheimers-og-vaskulaer-demens-kan-tilbys-symptomatisk-behandling-med-legemiddel-mot-demens-av-typen-memantin