Kapittel 2 Innledning

Hva er farmakogenetikk?

Farmakogenetikk er vitenskapen om hvordan genetisk variasjon påvirker effekt og bivirkningsprofil for legemidler. Ulikhet i enkeltgener kan bidra til å forklare forskjellen i virkning av en bestemt dose legemiddel mellom individer. De genetiske ulikhetene er ofte knyttet til legemiddel-metaboliserende enzymer, spesielt innen gruppen cytokrom P-450 (CYP). Spesifikke genvarianter kan identifiseres ved en enkelt blodprøve og benyttes til å forutsi det enkelte individets evne til å omsette ulike legemidler. I hvor stor grad disse genetiske ulikhetene har betydning, varierer for ulike legemidler.

Den metabolske aktiviteten til de ulike CYP-enzymene kan variere med en faktor på 10-20 fra mellom forskjellige individer, og befolkningen kan deles i grupper etter hvilken genotype de har (hentet fra Rudberg et al. 2005 [2]):

• Homozygot langsomme omsettere (poor metabolizers) har inaktiverende mutasjoner i begge genkopiene og har derfor ingen genkopier som kan produsere aktivt enzym. Denne delen av befolkningen vil få høye serumkonsentrasjoner ved standarddoser av legemidler som metaboliseres via dette enzymet. Risiko for overdosering og bivirkninger er stor. Homozygot langsomme omsettere må derfor behandles med lavere doser enn normalt av de aktuelle legemidlene.
• Heterozygote omsettere (heterozygous extensive metabolizers) har inaktiverende mutasjon i én genkopi og én genkopi som kan produsere aktivt enzym. Heterozygote mutasjoner er av varierende betydning i klinisk praksis. Heterozygote omsettere kan imidlertid risikere høye serumkonsentrasjoner i forhold til dosen.
• Homozygot raske omsettere (extensive metabolizers) har ingen mutasjoner og har derfor to genkopier som kan produsere aktivt enzym. Homozygot rask omsetning er normaltilstanden, og denne delen av befolkningen bryter ned legemidler med normal hastighet. Variasjon i omsetningshastighet innad i grupper med lik CYP-genotype er betydelig. Gjennomsnittlig omsetningshastighet hos homozygot raske omsettere vil være høyere enn hos heterozygote omsettere, men gruppene vil overlappe hverandre.
• For CYP2D6 finnes det en genotype med flere enn to genkopier. Disse er ultraraske omsettere (ultrarapid metabolizers) og vil bryte ned legemidler via CYP2D6 raskere enn normalt. Risiko for terapisvikt er stor ved behandling av ultraraske omsettere med standarddoser av legemidler som metaboliseres via CYP2D6.

Det er vanskelig å forutsi konsekvensen av genvarianter på legemiddelomsetning og kliniske endepunkter ut fra teoretiske betraktninger. Dersom en metabolismevei settes ut av spill, vil andre metabolismeveier kunne overta i større eller mindre grad. Endring av metabolittmønster kan også påvirke effekt. Derfor kan behandlende lege ikke bruke testresultatet til å veilede behandling med et legemiddel før den kliniske betydningen av en genvariant er dokumentert for dette legemidlet.

I denne rapporten definerer vi farmakogenetiske undersøkelser som genetiske tester som foretas for å undersøke forventet respons eller for å forklare respons hos pasienter på relevante legemiddel (jf. definisjonen i forskrift om unntak fra bioteknologiloven for farmakogenetiske undersøkelser § 2).

Farmakogenetikk forstås i rapporten som genetiske faktorer som kan påvirke opptak, nedbrytning, fordeling og utskillelse av legemidler, samt reseptorer, ionekanaler eller enzymer som kan interagere med et legemiddel. Genetiske endringer kan være enkeltnukleotidvariasjoner (SNP’er), kopitallsvariasjoner for eksempel duplikasjoner av gener, delesjoner eller insersjoner i gener. "Companion diagnostics", der det benyttes spesifikke biomarkører for å avgjøre om en pasient vil ha nytte av en bestemt målrettet behandling, er ikke omfattet av denne rapporten.

Vi har ikke skilt på begrepene farmakogenetikk (interaksjon med ett gen) og farmakogenomikk (interaksjon med flere gener), men benytter begrepet farmakogenetikk alle steder.

Om oppdraget

Helse- og omsorgsdepartementet har i tildelingsbrev til Helsedirektoratet for 2023 gitt i oppdrag at direktoratet skal

[…] i samarbeid med Statens legemiddelverk vurdere behovet for anbefalinger knyttet til farmakogenetiske analyser for å møte behov i kommunal helse- og omsorgstjeneste.

Oppdraget er sett i lys av strategien for persontilpasset medisin for 2023-2030, og strategiens tre målområder:

• Likeverdig tilgang til persontilpasset medisin hvor pasientbehandling, systematisk kunnskapsbygging og forskning er integrert
• En helsetjeneste som har relevant kompetanse til å møte individets behov knyttet til persontilpasset forebygging, diagnostikk, behandling og oppfølging
• Effektiv og sikker bruk, analyse, deling og lagring av storskala helsedata som inngår i persontilpasset medisin for helsehjelp, tjenesteutvikling og forskning innenfor rammene av den enkeltes integritet og personvern

I strategien pekes det på at økt kunnskap om biologiske risikofaktorer gir muligheter for innovativ og forbedret oppfølging av pasienter i den kommunale helse- og omsorgstjenesten, men at det innenfor farmakogenetikk er en utfordring at kunnskapen om, og tilgangen til oppdatert og relevant informasjon, i mindre grad er innført i klinisk praksis.

I dette oppdraget har vi hatt som mål å undersøke behovene i primærhelsetjenesten. Det har imidlertid vist seg vanskelig å avgrense arbeidet til kun primærhelsetjenesten. For eksempel var det nødvendig å innhente informasjon fra analyselaboratoriene i spesialisthelsetjenesten, da disse er har oversikt over veiledningsbehovet ovenfor alle rekvirenter uavhengig av tjenestenivå. Vi ser også at mange typiske behandlingsforløp starter i spesialisthelsetjenesten, men følges opp i primærhelsetjenesten.

I oppdraget har vi hovedsakelig vurdert behov knyttet til farmakogenetiske analyser på et overordnet nivå, og i liten grad vurdert behov for anbefalinger knyttet til de enkelte gen-legemiddelparene.

Denne rapporten ses på som et forprosjekt for vurdering av hvilke områder innen farmakogenetikken det er behov for anbefalinger og som bør prioriteres inn i videre arbeid. Det er derfor ikke utført en økonomisk-administrativ analyse av tiltak, da dette bør belyses i eventuelle oppfølgingsarbeider.

Prosess 

Oppdraget har vært utført av en arbeidsgruppe bestående av medlemmer fra Helsedirektoratet og Direktoratet for medisinske produkter. For å få innsikt i hvordan testene brukes i dagens helsetjeneste og hvilke behov helsetjenesten har knyttet til god bruk av farmakogenetiske analyser har arbeidsgruppen hatt møter med relevante aktører i helsetjenesten. Dette inkluderer blant annet møter med rekvirenter innen primærhelsetjenesten, analyselaboratorier, farmasøyter og pasientorganisasjoner:

• Fagråd for persontilpasset medisin
• Norsk forening for allmennmedisin​
• Utvalgte allmennleger med erfaring med bruk av farmakogenetiske analyser
• Nordlandssykehuset (alderspsykiatrisk avdeling)​
• Kommunefarmasøytforeningen​
• Analyselaboratorier som utfører farmakogenetiske analyser i offentlige og private helseforetak
• Nasjonalt kompetansenettverk for persontilpasset medisin (NorPreM​)
• Helsedirektoratets bioreferansegruppe
• Brukerorganisasjoner​ (Hvite ørn, LHL, Mental Helse, We shall overcome)
• Alexander Wahl (spesialist i allmennmedisin og redaktør for primærhelsetjenesten i Helsebiblioteket)​
• De regionale helseforetakene v/interregionalt fagdirektørmøte
• Legemiddelindustrien (LMI)
• Norsk helsenett (kjernejournal)

I oppdraget har vi undersøkt bruken slik den er i dag, og sett på utviklingstrekk som kan si noe om bruken fremover. Dette har vært gjort ved å innhente tilgjengelig statistikk, både fra aktører og fra offentlige systemer. I tillegg har det vært nyttig å se til trender internasjonalt.