Kapittel 4.1 Farmakogenetikk som en del av en helhetlig legemiddelbehandling

Et legemiddel kan forandre effekten til et annet legemiddel ved å påvirke dets farmakokinetikk eller ved å påvirke dets farmakodynamikk. Farmakokinetiske interaksjoner oppstår ved at et legemiddel forandrer absorpsjonen, distribusjonen, metabolismen eller ekskresjonen til et annet legemiddel slik at konsentrasjonen i kroppen endres. Farmakodynamiske interaksjoner oppstår ved at et legemiddel direkte eller indirekte påvirker effekten av et annet legemiddel uten at legemidlets konsentrasjon forandres.

Farmakodynamikk beskriver og forklarer effekter av legemidler. Dette omfatter biokjemiske effekter i celler og fysiologiske effekter i vev og organer, men også effekter hos enkeltindivider og grupper av individer. Farmakodynamikk gir dermed grunnlag for å forstå effekt og bivirkninger av legemidler og visse typer interaksjoner.

Farmakokinetikk beskriver sammenhengen mellom dose og konsentrasjon i kroppen (plasma og vev) som et resultat av opptak (absorpsjon), fordeling (distribusjon), nedbrytning (metabolisme) og utskillelse (ekskresjon). De to sistnevnte kalles gjerne med en fellesbetegnelse eliminasjon.

Den farmakologiske effekten av et legemiddel er en funksjon av konsentrasjonen på virkningsstedet, og eventuelle biologiske tilpasninger til legemiddelbehandlingen (for eksempel resistens eller toleranseutvikling).

Genetisk betinget farmakokinetisk og farmakodynamisk variasjon mellom individer er dokumentert for en rekke enzymer, transportproteiner og reseptorer. Farmakogenetisk analyse kan være aktuelt hvis det er avvikende behandlingsrespons, som uttalte bivirkninger eller toksisitet ved normal dosering, terapisvikt tross høye doser og uvanlig sammenheng mellom dosering og målte konsentrasjoner. 

Legemiddelhåndboka omtaler legemiddelinteraksjoner og analyser i kapitlene G6 [7] og G16 [8].

Legemiddelhåndboken anbefaler at legemiddelanalyser benyttes der det er behov for å vurdere pasientens etterlevelse av legemiddelbehandlingen, der det er behov for å justere legemiddelbehandlingen etter konsentrasjonen i kroppen (terapeutisk dosemonitorering – TDM), ved spørsmål om forgiftning og ved rusmiddelkontroll. Farmakogenetiske analyser bør vurderes dersom det er mistanke om at farmakogenetiske avvik i pasientens farmakodynamikk og/eller farmakokinetikk påvirker effekten av legemiddelbehandlingen.

Behovet for oppfølging og justering av legemiddelbehandlingen avhenger av pasientens legemiddelrelaterte problemer (LRP). LRP defineres som «en hendelse eller et forhold som skjer i forbindelse med legemiddelbehandling, og som reelt eller potensielt interfererer med ønsket helseeffekt» [9]. Risiko for LRP øker med økende bruk av legemidler i pasientens behandling, såkalt polyfarmasi [10]. Tiltaket som benyttes for å oppdage, rette og forebygge LRP er legemiddelgjennomgang. Legemiddelgjennomgang (LMG) er en systematisk vurdering av alle pasientens legemidler for å sikre best mulig effekt av legemidlene og redusere risiko ved legemiddelbruk. Legemiddelanalyser, inkludert farmakogenetiske analyser, er verktøy som anbefales benyttet avhengig av vurderingene gjennomført i en LMG. Polyfarmasi forekommer oftere hos eldre og multisyke pasienter. Eldre er en pasientgruppe som i tillegg har aldersrelaterte endringer i farmakodynamikk og farmakokinetikk som krever tilpasninger i legemiddelbehandlingen uavhengig av interaksjonsproblematikk.

Farmakogenetiske analyser kan også utføres før oppstart av legemiddelbehandling og utgjøre grunnlag både for valg av legemiddel og dose. I noen tilfeller er det fare for alvorlige bivirkninger hos pasienter med bestemte genvarianter, og det foreligger derfor klare anbefalinger om genotyping før terapistart med enkelte legemidler. Dette dreier seg ofte om behandling som foregår i spesialisthelsetjenesten, for eksempel ved oppstart av behandling med fluoropyrimidiner mot ulike kreftformer [11].

Vurderingene rundt legemiddelbehandlingen der legemiddelanalyser, og eventuelt farmakogenetiske analyser, er aktuelt, er ofte kompliserte, og krever farmakologisk kunnskap. Produktinformasjonen om enkeltlegemidler er ikke alltid tilpasset dette, og oppfølging av legemiddelbehandlingen for å sikre at den samlet sett gir pasienten best mulig behandling er nødvendig. Det kan i mange tilfeller føre til flere runder med testinger av ulike legemidler, før lege ordinerer et legemiddel som gir tilfredsstillende effekt og som tolereres av pasienten.

Manglende oppfølging av LRP kan i verste fall føre til legemiddelrelatert pasientskade, med konsekvenser som sykemeldinger, sykehusinnleggelser og store kostnader for samfunnet grunnet plager og belastning for den enkelte pasient. Omfanget av legemiddelrelaterte skader i den norske helse- og omsorgstjenesten er ikke kjent, men forskning viser at fem til ti prosent av alle sykehusinnleggelser er forårsaket av uhensiktsmessig legemiddelbruk [12]. Direktoratet for E-helse har estimert at sykehusinnleggelser som kan relateres til legemiddelbruk årlig koster rundt 9 milliarder kroner. I tillegg kommer blant annet kostnader tilknyttet redusert livskvalitet og utbetalinger fra Norsk Pasientskadeerstatning. Sistnevnte utgjorde i perioden 2015-2019 165,5 millioner kroner. Samfunnets totale kostnader grunnet feil legemiddelbruk er ukjent.

Helsedirektoratet erfarer gjennom tilbakemeldingene til oppdraget at de farmakogenetiske analysene ofte utføres for å undersøke avvikende terapirespons for et legemiddel, det vil si ved manglende effekt tross høy dosering eller forekomst av bivirkninger ved normal dosering (som del av TDM). Prøvene tas gjerne sammen med serumkonsentrasjonsmålinger og vurderes i lys av disse, pasientens samlede sykdomsbilde og legemiddelbehandling (og eventuell interaksjonsproblematikk knyttet til denne). Bruken ser ut til å være høyest hos pasienter med psykiatriske lidelser og hos eldre.

En nylig studie i The Lancet viste at farmakogenetisk testing signifikant reduserte insidensen av bivirkninger innenfor flere ulike behandlingsområder [13]. Det er likevel flere grunner til at innføringen av farmakogenetisk testing ikke er rutinemessig innført i helsetjenesten.