Kapittel 4.5 Eksempler på bredden av problemstillinger knyttet til farmakogenetiske analyser

Det er et stort spenn i problemstillinger og alternativer til bruk av farmakogenetiske analyser. I dette kapitlet har vi trukket frem noen eksempler som er tenkt å belyse dette.

Klopidogrel – mangel på forebyggende effekt ved lav aktivitet i CYP2C19

Klopidogrel brukes som forebyggende behandling av trombotiske hendelser til pasienter som har hatt koronarsykdom eller hjerneinfarkt, ofte i kombinasjon med acetylsalicylsyre (dobbelt platehemming). Klopidogrel er et prodrug, det vil si at virkestoffet må omdannes av kroppens metabolske systemer til det biologisk aktive legemidlet. Den antitrombotiske effekten kommer i sin helhet fra omsetningsproduktet som dannes av enzymet CYP2C19, som er en del av en gruppe enzymer i leverens omsetning og nedbrytning av legemidler (cytokrom P450).

Det er genetiske variasjoner i aktiviteten av CYP2C19, hvor noen individer har lav/ingen tilstedeværelse av aktivt CYP2C19. Disse individene vil ikke ha effekt av forebyggende behandling med klopidogrel. Forekomsten av denne genvarianten er ulik i ulike grupper av befolkningen, med lavest forekomst hos individer med kaukasisk opphav: rundt 2 prosent [20].

Tall fra Legemiddelregisteret viser at 52 847 pasienter hentet ut en resept på klopidogrel i 2022. Uten korreksjon med tanke på befolkningssammensetning og kunnskap om etterlevelse av legemiddelbehandling, kan det, dersom pasientene ikke CYP-testes, antas at minst 1 000 pasienter ikke vil ha effekt av klopidogrel-behandlingen av genetiske årsaker.

Manglende omsetning av klopidogrel vil ikke fanges opp på annen måte enn ved farmakogenetisk analyse. Kombinasjonsbehandling med acetylsalicylsyre og dipyridamol kan benyttes som alternativ forebyggende behandling [21]. Klopidogrel er et eksempel på at en farmakogenetisk analyse kan være retningsgivende for valg av legemiddelbehandling.

Metoprolol – redusert legemiddeltoleranse som følge av lav aktivitet i CYP2D6

Kasuistikk:

En mannlig pasient med hjerte-infarkt ble satt på kombinasjonslegemidlet prasugrel og acetylsalisylsyre og legemidlene atorvastatin og metoprolol. Pasienten opplevde bivirkning med sterk svimmelhet og langsom puls med sterkt nedsatt livskvalitet grunnet dette. Fastlege og kardiolog ble konsultert, men uten noen bedring av symptomer. Pasienten hadde for 10-15 år siden fått gjort en CYP-test rekvirert fra tidligere fastlege på grunn av uventet sterk reaksjon på antidepressiv behandling. Resultat fra CYP-test lå i pasientjournal, men ble ikke fanget opp av fastlege. Pasienten fant etter hvert sin egen kopi av CYP-testresultatet, som viste mutasjoner i CYP2D6, og signifikant redusert funksjon av dette enzymet. Metoprolol metaboliseres av CYP2D6, og etter bytte til betablokker som ikke metaboliseres av CYP2D6 gikk plagene med svimmelhet og langsom puls gradvis over.

Etter gjennomgått hjerteinfarkt er anbefalt standardbehandling antitrombotisk behandling, lipidsenkende behandling og blodtrykkssenkende behandling. Som blodtrykksreduserende legemiddel brukes hovedsakelig betablokkeren metoprolol. 294 000 pasienter bruker metoprolol daglig, hvorav 171 000 er over 70 år; (tall fra 2023 [22]).

Bivirkninger av metoprolol av alle årsaker vil kunne fanges opp i form av bivirkninger/manglende toleranse hos pasienten, og korrigeres med dosereduksjon eller bytte til en annen betablokker enn metoprolol som ikke har problematikk knyttet til farmakogenetikk eksempelvis atenolol eller bisoprolol. Det er ingen forutsetning at det gjennomføres en farmakogenetisk analyse før bytte av betablokker.

Selektive serotoninreopptakshemmere – uklar sammenheng mellom dose og effekt kompliserer tolkning av farmakogenetiske analyser  

Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) er en gruppe legemidler som brukes i behandling av depresjon og angst. Legemidlene øker tilgjengeligheten av signalstoffet serotonin i hjernen. I underkant av 200 000 pasienter hentet ut minst en pakning av et SSRI fra apotek i 2023 [23].

En tydelig dose-effektrelasjon er mangelfullt dokumentert for SSRI [24]. Toleransen for legemidlene varierer, men legemidlene ansees generelt som lite toksiske. Ved monitorering av dosering benyttes referanseområder. En rekke vurderinger bør tas høyde for i tolkningen av serumkonsentrasjon, som pasientens etterlevelse av behandlingen og samtidig bruk av andre legemidler som kan påvirke metabolismen til SSRI [25].

Alle SSRI metaboliseres via CYP2C19 eller CYP2D6. Pasienter med redusert eller manglende enzymaktivitet vil få høy serumkonsentrasjon og kan ha økt risiko for doseavhengige bivirkninger. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon med mulig økt risiko for terapisvikt.

Med bakgrunn i den totale kompleksiteten rundt behandling med SSRI er betydningen av farmakogenetiske analyser opp mot alternative oppfølgingsalternativer uklar.

Manglende forståelse for betydning av farmakogenetiske varianter kan føre til avvik i helsetjenesten

Ved alderspsykiatrisk avdeling på Nordlandssykehuset er det innført rutinemessig farmakogenetisk testing av alle pasienter, som ett av flere verktøy for å optimalisere legemiddelbehandlingen til pasienten. Informasjonen inkluderes i epikrisen som følger pasienten ved utskrivning. Ved ett tilfelle har de erfart at manglende eller mangelfull forståelse av betydningen av farmakogenetisk fenotype førte til et alvorlig avvik i pasientens behandling: En pasient med farmakogenetisk CYP2D6-genotype som gir langsom omsetting skulle gjennomgå operasjon ved et annet sykehus. Nordlandssykehuset gjorde oppmerksom på pasientens fenotype, og implikasjonen for smertelindrende behandling med kodein og/eller tramadol postoperativt. Begge disse legemidlene er prodrugs som omdannes til aktiv substans av CYP2D6 i leveren. Nordlandssykehuset påpekte behovet for alternative legemidler for adekvat postoperativ smertelindring. Informasjonen ble videreført med en forståelse av at smertelindring ikke var mulig hos pasienten, med resultatet at pasienten ikke fikk smertelindrende legemidler etter sin operasjon.

Kunnskap og kompetanse er en forutsetning for at informasjon om farmakogenetikk omsettes til gode vurderinger for pasienten. Uten dette kan det være en risiko for reduksjon i behandlingskvalitet.