11.2. Palliativ kreftrettet behandling

Palliativ kjemoterapi

Pasienter som har metastatisk sykdom på diagnosetidspunktet vil ofte ikke være aktuelle for kjemoterapi – dette på grunn av redusert allmenntilstand og stort vekttap (Bjerregaard et al., 2013).

Hos de som er aktuelle for tumorrettet behandling vil biopsi av primærtumor (ved lokalavansert sykdom) eller eventuelt fra metastaser (ved metastatisk sykdom) være viktig for verifikasjon av diagnosen, men på sikt også for å gi mulighet for supplerende molekylærpatologiske analyser og mer målrettet behandling.

Tidligere har gemcitabine monoterapi vært standard systemisk behandling av pasienter med avansert pancreaskreft (residiv etter primærbehandling, lokalavansert sykdom eller metastatisk sykdom på diagnosetidspunktet). Dette baserte seg på studier (H. Burris & Storniolo, 1997; H. A. Burris et al., 1997) som viste at gemcitabine ga 6 ukers overlevelsesgevinst sammenliknet med 5FU/leukovorin, som tidligere hadde vist å gi en bedret overlevelse på 6 uker sammenlignet med «best supportive care» (Glimelius et al., 1995; Palmer et al., 1994). Det ble lagt spesielt vekt på at 25 % av pasientene i gemcitabine-gruppen hadde såkalt «clinical benefit» (smertereduksjon, vektøkning og bedring i allmenntilstand) sammenliknet med 5 % i 5FU/leukovorin gruppen.

Denne behandlingen gis som gemcitabine en gang ukentlig i 7 uker med påfølgende radiologisk evaluering, evaluering av symptomer og gjerne bestemmelse av tumormarkøren CA 19–9 i uke 8. Ved respons, uttrykt som partiell tumorregress eller stabil sykdom, og god subjektiv toleranse av behandlingen, kontinueres behandlingen. I neste 2‑måneders syklus gis ukentlig behandling i 3 uker, etterfulgt av 1 uke pause før 3 nye behandlingsuker og evaluering i uke 8. Denne behandlingen tolereres subjektivt godt hos de fleste. Den gir lite eller intet håravfall, og begrenset hematologisk toksisitet, men man skal være oppmerksom på trombocytopeni, plagsomme ankelødemer og sjeldnere tilfeller av pneumonitt. Varighet av behandlingen, og om og når behandlingspauser kan eller bør legges inn, avgjøres på bakgrunn av respons og toleranse, men i 1. linje vil man oftest ta sikte på behandling i inntil 6 mnd..

I 2011 publiserte Conroy og medarbeidere en studie hvor 342 pasienter i funksjonsklasse 0–1 med tidligere ubehandlet metastastisk pancreaskreft ble randomisert til gemcitabine alene eller FOLFIRINOX (Conroy et al., 2011). FOLFIRINOX ga en signifikant høyere reponsrate (32 % vs. 9 %), og både median progresjonsfri overlevelse (6.4 mnd. vs. 3.3 mnd.) og median total overlevelse (11.1 mnd. vs. 6.8 mnd.) var høyere. Imidlertid var det også betydelig mer bivirkninger i gruppen som fikk FOLFIRINOX (Gounaris, Zaki, & Corrie, 2010). Denne behandlingen kan være et alternativ hos pasienter med god funksjonsklasse, og tilnærmet normal s-bilirubin.

Gjennomføring av FOLFIRINOX behandlingen etter studieprotokoll forutsetter for de fleste pasienter bruk av vekstfaktor (G-CSF). Erfaring tilsier at en moderat dosereduksjon i FOLFIRINOX regimet gir god toleranse med fortsatt god behandlingsrespons, og ved de fleste institusjoner er det vanlig å gi første kur i 80 % dose for å kartlegge toleransen før man eventuelt øker til 100 % fra kur nummer 2. Internasjonalt blir FOLFIRINOX i økende grad ansett som standard 1. linjebehandling ved metastatisk pancreaskreft.

I en randomisert fase 3 studie ble nab-paclitaxel/gemcitabine kombinasjonen sammenlignet med gemcitabine monoterapi (Von Hoff et al., 2013). Kombinasjonsbehandlingen ga signifikant økt overlevelse, progresjonsfri overlevelse og responsrate sammenlignet med gemcitabine monoterapi. Median økt overlevelse var 1.8 mnd. (8.5 mnd. vs 6.7 mnd.). Kombinasjonsregimet ga også signifikant økte bivirkninger. Det foreligger ingen sammenligning mellom FOLFIRINOX og nab-paclitaxel/ gemcitabine regimene.

Basert på overstående vil man hos pasienter i god funksjonsklasse, der komorbiditet eller alder ikke er til hinder, velge FOLFIRINOX med G-CSF-støttte eller nab-paclitaxel/gemcitabine som 1. linjebehandling i palliativ setting. Ved bruk av FOLFIRINOX kan første kur gis i 80 % dosering og med G-CSF støtte. Hos eldre, eller ved andre kontraindikasjoner mot ovennevnte kombinasjons-regimer, vil gemcitabine monoterapi eller behandling etter Nordic FLOX regimet være aktuelle behandlingsalternativer.

Dokumentasjonen for 2. linjebehandling er begrenset. Sannsynligvis er det pasienter som har hatt god respons og langvarig stabilisering på 1. linjebehandling og som fremdeles er i god funksjonsklasse ved progresjon som har størst nytte av tilbud om 2. linje kjemoterapi. I praksis vil man nok imidlertid forsøke 2. linjebehandling hos pasienter i god funksjonsklasse også ved rask progresjon på 1. linjebehandling i håp om respons på endret regime, men pasienten bør da være i ECOG 0-1.

Hos pasienter som har fått FOLFIRINOX som 1. linjebehandling kan både gemcitabine monoterapi og kombinasjonen nab-paclitaxel/gemcitabine være aktuelt å vurdere som 2. linjebehandling, og hos pasienter som har fått et gemcitabineholdig regime som 1. linjebehandling kan oxaliplatinholdig kjemoterapi (FOLFIRINOX/Nordic FLOX-kurer) eventuelt med dosereduksjon, være et alternativ som 2. linjebehandling.

Tumorrettet behandling krever god oppfølgning, og må evalueres kontinuerlig underveis i forhold til symptomer og effekt på selve tumor. Man må unngå å strekke behandlingen utover det tidspunkt der behandlingen ikke lenger har effekt, og hvor plagsomme bivirkninger og symptomer dominerer.

Vurdering av behandlingsvarighet og doseintensitet på bakgrunn av målbar behandlingseffekt (radiologisk og eventuelt biokjemisk) og pasientens subjektive plager er svært viktig. I praksis evalueres toleranse og klinisk effekt fra kur til kur, mens radiologisk respons evalueres cirka hver 2. mnd. i hele behandlingsperioden.

Anbefalinger:

Palliativ strålebehandling

Hos pasienter med lokalavansert ikke-resektabel pancreaskreft gir strålebehandling kombinert med gemcitabine sammenlignet med gemcitabine alene en marginal økt overlevelse 11.1 mnd. vs. 9.2 mnd., og den progresjonsfrie overlevelsen (PFS) på 6.7 mnd. vs. 6.0 mnd. er lik (Mukherjee et al., 2013). Ettersom gevinsten av supplerende radioterapi var marginal og toksisititen økte betydelig, vil man ikke rutinemessig anbefale strålebehandling fremfor kjemoterapi selv ved lokalisert sykdom. Palliativ strålebehandling med ulike fraksjoneringer vil imidlertid kunne være aktuelt hos enkelte pasienter med symptomgivende primærtumor, lokalt residiv eller metastaser når kjemoterapi ikke er et alternativ grunnet manglende effekt eller toleranse (Ducreux et al., 2015). Lokalisasjon, symptomer, forventet levetid og mulighet for annen avlastende behandling vurderes nøye i slike situasjoner.

Strålebehandling kan være aktuelt for å lindre smertefulle skjelettmetastaser (McQuay, Collins, Carroll, & Moore, 2000). Hypofraksjonert behandling med 8 Gy x 1 kan gis mot skjellettmetastaser der smerter er indikasjonen (Sze, Shelley, Held, & Mason, 2004). Ved frakturfare eller dersom det er risiko for affeksjon av ryggmargen, bør det gis fraksjonert behandling, forslagsvis 3 Gy x 10. Mot bløtvevsmetastaser kan det gis 4-5 Gy fraksjoner til en totaldose på ca 20 Gy eller 3 Gy x 10, avhengig av lokalisasjon, størrelse på målvolumet og forventet levetid. Spesielt ved abdominalfelt er det viktig å ta hensyn til størrelse og lokalisasjon på målvolumet når man doserer og fraksjonerer, på grunn av risiko for plagsomme bivirkninger som kvalme og diaré og eventuelt tarmperforasjon.

Anbefalinger:

Målrettet behandling/Presisjonsmedisin

I tiden som kommer vil det bli stadig mer aktuelt med supplerende molekylærpatologiske analyser av tumorvevet, inkludert genanalyser, med tanke på mulighet for å tilby mer målrettet behandling til pasienter med utbredt kreftsykdom. Dette understreker viktigheten av å ta gode biopsier før oppstart behandling dersom pasienten ikke kan opereres.

Undersøkelser  av svulstvevet for å avdekke f.eks. mikrosatellittinstabilitet (MSI) eller defektemismatch repair (MMR) gener utføres allerede i enkelte tilfeller, også hos pasienter med pancreaskreft, selv om det per i dag ikke foreligger godkjente medikamenter for bruk ved pancreaskreft basert på funn av spesifikke genforandringer (inkl. MSI/dMMR, BRCA-mutasjoner og NTRK fusjoner). Det planlegges imidlertid en nasjonal studie, IMPRESS-studien, der det skal brukes molekylærdiagnostikk (gensekvensering) for å finne nye behandlingsmuligheter for pasienter med langtkommen kreftsykdom uavhengig av diagnose, og når denne studien starter bør pasienter med pankreaskreft og god almenntilstand henvises ved progress på 1. linjebehandling.